时间：2023-12-08 10:14:48
维生素K1是治疗出血性疾病的常用药物，尤其适用于肝功能异常，凝血因子缺少者的出血。头孢哌酮为广谱抗生素，在肝功能异常合并严重感染的患者中，使用也很广泛。本文对一个失代偿期肝硬化，自发性腹膜炎病例治疗过程中头孢哌酮和维生素K1使用前后凝血酶原时间的比较，验证维生素K1在这类病例治疗中使用的必要性。
病历资料
患者，男，60岁。主诉：腹胀、尿少月余，腹痛、低热7天。2012年10月5日入院。患者肝硬化5年，入院1个多月前出现腹胀，尿量减少。入院7天前腹胀加重，下腹部隐痛，大便稀溏，伴低热来诊。B超检查：肝硬化，腹腔积液大量。按肝硬化、失代偿期收入院。入院查体：肝病面容，皮肤黄染、肝掌、蜘蛛痣，巩膜黄染，腹部膨隆，脐周触痛，腹部移动性浊音阳性。化验：血常规：WBC 8.54×109/L，PLT 52×109/L。腹水常规：淡黄色，外观浑浊，李凡它（+），白细胞0.52×109/L。腹水培养：阴性。血凝四项：APTT 47.13秒（参考值24～38），PT 20.11秒（参考值10～16），TT 14.91秒（参考值10.7～17.8），FIB 1.08g/L（参考值2～4）。
确诊：肝硬化，失代偿期，自发性腹膜炎。给予头饱哌酮3.0g，2次/日静滴抗炎，以及保肝、利尿、对症治疗。入院第5天，突然出现呕血，柏油样便等上消化道出血症状。化验：PLT 43×109/L，血凝四项：APTT 64.23秒，PT 32.12秒，TT 23.48秒，FIB 1.01g/L。给予善宁止血，同时给予维生素K1每天20mg静滴止血。因感染较重，未停用头孢哌酮。3天后上消化道出血控制，复查血凝四项：APTT 42.18秒，PT 19.8秒，TT 15.78秒，FIB 1.03g/L。住院20天，无发热，无腹胀、腹痛，尿量正常，大便正常，明显好转出院。
讨论
肝硬化、失代偿期是肝病的严重阶段，自发性腹膜炎、上消化道出血是该阶段的常见并发症。当发生严重自发性腹膜炎时临床常选用广谱的3代头孢（如头孢哌酮）抗炎治疗，但使用广谱头孢可引起维生素K缺乏和低凝血酶原血症，加上肝硬化患者大多维生素K吸收障碍以及肝脏合成凝血因子功能障碍。因此肝硬化、失代偿期患者使用广谱头孢时极易引发上消化道出血。
本例在使用头孢哌酮5天时凝血酶原时间比入院时明显延长，并出现上消化道出血。在增加使用维生素K1 3天后凝血酶原时间明显缩短，上消化道出血控制。维生素K1对此类病例止血效果明显。因此，头孢类药物使用说明书强调：同时应用维生素K1可以减少出血现象的发生。
严重肝病合并严重感染时需要使用广谱头孢，为防止其引起出血的不良反应时需要配合维生素K1。同时，也应该注意到：维生素K1使用说明书却禁止用于严重肝病，这样的矛盾使临床医生有点无所适从。这也是临产医生应该进一步探讨的问题。
1 临床资料
本组35例，为2007年7月至2009年12月来我院住院的腹泻患儿，其中男21例，女14例。年龄4～24月，病程2～7 d。大便呈水样便或蛋花汤样便，大便次数3～9次/d，≤5次/d 18例，>5次/d 17例，全部病例均有不同程度脱水，轻度脱水7例，中度脱水25例，重度脱水3例。部分病例有发热、咳嗽、呕吐、腹胀。
2 治疗方法
常规纠正水、电解质及酸碱平衡紊乱，退热，止咳化痰等综合治疗基础上，加上维生素K15～10 mg/d，双侧足三里穴交替作穴位注射，1次/d，直至大便成形。
3 疗效判断
根据1998年5月北京全国腹泻病防治研讨会标准[1]：显效：72 h内粪便性状及次数恢复正常，全身症状消失。有效：治疗72 h内粪便性状和次数明显好转，全身症状明显改善。无效：治疗72 h粪便性状、次数及全身症状均无好转甚至恶化。
4 治疗结果
经治疗后34例治愈，1例患者治疗1 d后自行出院无法追踪，其中显效21例，有效10例，无效3例，总有效率达91.2%。
5 体会
小儿腹泻是一组多病原、多因素引起的以大便次数增多和大便性状改变为特点的儿科常见病，6个月~2岁婴幼儿最多见，病因如细菌、病毒、原虫、食物因素、气候变化等因素作用于胃肠道，使其功能紊乱而发生。其中最常见的是细菌或病毒及其毒素作用于消化道，使肠液分泌增多，蠕动加快，再吸收障碍而发生大便量水样便，水、电解质平衡紊乱及腹痛、呕吐等。中医认为；小儿脾胃薄弱，无论感受外邪，内伤饮食，或脾肾虚寒，均可导致脾胃运化功能失调而发生泄泻，其主要病变在脾胃，因胃主腐熟水谷，脾主运化精微，如脾胃受病，则饮食入胃，水谷不化，精微不布，合污而下，致成泄泻。
足三里为足阳明胃经的主要穴位之一，它能调理脾胃、补中益气，对于胃肠道有双向调节作用，就泄泻而言，能促进胃的蠕动，提高多种消化酶的活力，帮助消化，对肠道有解痉而达到止泻作用。维生素K1有改变肠道菌群，促进细胞正常再生，保护肠绒毛上皮细胞免遭病毒入侵，对抗乙酰胆碱，组织胺和肾上腺素对胃肠平滑肌的兴奋作用[2]。解除肠道平滑肌痉挛，减少肠蠕动抑制肠液分泌，增加水分重吸收和营养物质吸收，有止泻、解痉及止痛作用。并能扩张肠道黏膜内小血管，改善肠微循环，血流通畅，使药物如抗生素及吞噬细胞易于渗入而发挥杀菌效能，有利于炎症吸收。另维生素K1有抑制细菌生长，与抗生素有协同作用，有消炎作用[3]；尚有氢化可的松样作用，减轻肠黏膜的充血、水肿，有利于炎症的消退。应用维生素K1足三里穴位注射，通过维生素K1的药物作用以及足三里穴的调节作用，对小儿腹泻能大大缩短疗程，疗效显著，不失为治疗小儿腹泻的有效途径。
参 考 文 献
［1］ 方鹤松，魏承毓，段怒诚, 等.腹泻病疗效判定标准的补充建议.中国实用儿科杂志，1998,13(6)：384.
［2］ 陈菊珍，何蓓.维生素K1加叶酸佐治秋季腹泻.中国乡村医院杂志，1998,(7)：33.
【摘要】[1]喘息样支气管炎是发生于支气管的急性感染的,是婴幼儿期常见的一种特殊的支气管炎,好发于寒冷的季节,常继发于上呼吸道感染之后,以喘息、咳嗽为主要症状,喘息无明显发作性,采取常规的抗感染及糖皮质激素等平喘,疗效不太理想。自2007年1月～2008年12月采用维生素K1静滴治疗喘息样支气管炎58
例,疗效满意。
【关键词】维生素K1;氨茶碱;喘息性疾病
doi:10.3969/j.issn.1006-1959.2010.08.217文章编号:1006-1959(2010)-08-2189-02
1.临床资料
本组166例均确诊为喘息性支气管炎(喘支)和毛细支气管炎(毛支)、支气管哮喘(喘)的住院患儿。入院时随机分组,治疗组58例,其中喘支27例,毛支22例,哮喘9例;对照组58例,其中喘支28例,毛支20例,哮喘10例,两组病例分布(见表1),经统计学处理无显著差异。
两组病例病情一致,均以咳嗽喘息就诊,具有呼吸急促,鼻翼煽动,啼鸣,三凹征或和轻度发绀,双肺喘鸣音,其中9例重症伴心衰患儿有神萎,烦燥不安,苍白多汗或/和明显紫绀,双肺大量喘鸣音和中小水泡音。
表1治疗组对照组病例分布
常规治疗两组相同,包括静滴抗生素,利巴韦林,吸氧纠酸,口服止咳药等,9例重症伴心衰者给静滴地塞米松,强心利尿剂等综合处理。治疗组每次给维生素K1l-2mg/kg静注,继之静滴氨茶碱2～4/kg,病情严重,喘息症状改善不明显者4～6小时重复维生素K1一次,用量同前,对照组静滴氨茶碱每天一次,用量同前。两组用药均不超过6天,本组治疗效果(见表2)。
表2治疗组与对照组临床观察指标对比
2.治疗结果
治疗组与对照组共166例,全部治愈。两组比较,咳喘消失平均天数,肺部喘鸣音及罗音消失平均天数,体温恢复平均天数及住院平均天数,治疗组均明显优于对照组,经统计学。
3.讨论
维生素K1治疗喘息性疾病的作用机理为:[2]维生素K1能直接解除支气管平滑肌痉挛,改善肺通气换气功能,使喘憋缓解,并能对抗乙酰胆碱,组织胺,肾上腺素对支气管平滑肌的兴奋作用,促进体内CAMP的合成,另外有类激素样反应可延缓皮质激素在肝内的分解,间接增强内源性皮质激素的作用,近年研究发现维生素K,具有抑制细菌作用,对金黄色葡萄球菌,绿脓杆菌,肺炎球菌,大肠杆菌均有抑菌作用,与某些抗生素联用有协同作用,可增加抗生素疗效缩短病程,除此之外,维生素K,还具有镇静作用,可减轻或避免由烦躁哭闹导致的喘憋加重,氨茶碱平喘机理主要是通过抑制磷酸二酯酶,使CAMP的破坏减少,从而提高细胞内CAMP含量,使支气管平滑肌松弛,以减轻支气管粘膜水肿,显然维生素K1,和氨茶碱的平喘机理不同,分别作用于两个不同环节,但都能提高细胞内CAMP的含量,因此联合用药确有协同作用。从(表2可以看出)治疗组患儿在止咳、平喘、喘鸣音消失平均天数,退热天数住院平均天数等方面明显少于对照组,差异显著。表明联合用药疗效显著。因此,我们认为:对喘息性疾病患儿应常规采用联合用药以提高疗效缩短疗程,且维生素K1药源充足,价格低廉无副作用,值得临床推广。
参考文献
[1]黄国坚.实用心脑肺血管病杂志,2006(9):723-723.
[关键词] 反相色谱法;注射用脂溶性维生素;中间品;含量测定
[中图分类号] R927.2[文献标识码] B[文章编号] 1673-7210(2010)04(a)-082-02
Content determination of the mid-profection of fat soluble vitamins (Ⅱ) for Injection by RP-HPLC
ZHANG Xiaoyu, HOU Lei, CHEN Xueyan
(Baoding Sanjiu Jishi Biological Pharmaceutical Co. Ltd., Baoding 072656, China)
[Abstract] Objective: To establish a method for the content determination of the mid-profection of fat soluble vitamins (Ⅱ) for Injection by RP-HPLC. Methods: Semmetry RP-C18 column (4.6 mm×150 mm,5 μm) was used. The mobile phases consisted of methanol and water (gradient elution), the flow rate was 1.5 ml/min and the detection wavelength was at 265 nm. Results: The method was proved to be linear when concentrations of vitamin A, K1, D2 and E were in the range of 0.144-0.216 μg, 0.240-0.360 μg, 8.000-12.000 ng, 14.560-21.840 μg, respectively. The average recoveries and relative standard deviations of vitamin A, K1, D2 and E were 99.74% (RSD=0.08%), 98.49% (RSD=0.23%), 99.83% (RSD=0.22%)and 99.30% (RSD=0.23%), respectively. Conclusion: The method is simple, rapid, accurate and can be used for the quality control of the fat soluble vitamins for injection (Ⅱ).
[Key words] RP-HPLC; The fat soluble vitamins (Ⅱ) for injection; Mid-profection; Content determination
注射用脂溶性维生素(Ⅱ)是由维生素E,维生素D2,维生素A及维生素K1组成的复方制剂。其成品检测方法采用正相色谱法测定维生素D2含量,采用反相色谱法测定另外3种维生素含量。由于中间品为水溶液与正己烷不互溶,无法按照成品检测方法采用正相色谱法测定维生素D2含量。为了确立最佳中间品检测方法,笔者尝试采用反相色谱法同时测定注射用脂溶性维生素(Ⅱ)中间品中4种维生素含量,效果满意,现报道如下:
1 仪器与试药
1.1 仪器
LC-2010A型高效液相色谱仪(日本岛津);AG245型(瑞士产)十万分之一电子天平。
1.2 试药
维生素A棕榈酸酯对照品(批号:HBHX200903,河北省药检所标定);维生素K1对照品(批号:100156-200003,中国生物制品检定所),维生素D2对照品(批号:100155-200505,中国生物制品检定所),维生素E对照品(批号:100062-200608,中国生物制品检定所);甲醇(色谱纯),水(纯化水);注射用脂溶性维生素中间品(批号:090801,090802,090803,保定三九公司)
2 方法与结果
2.1 色谱条件
色谱柱:Semmetry RP-C18色谱柱(4.6 mm×150 mm,5 μm);流动相:甲醇-水(梯度洗脱,见表1);检测波长:265 nm;流速:1.5 ml/min。
表 1 流动相比例
Tab.1 The ratio of mobile phases
2.2 对照品溶液制备
精密称取维生素A棕榈酸酯对照品98.46 mg于25 ml量瓶中,维生素K1对照品15.24 mg置于100 ml量瓶中,维生素D2对照品14.23 mg置于100 ml量瓶中,各加无水乙醇溶解并稀释至刻度,摇匀;另取维生素E对照品16.09 mg置于10 ml量瓶中,加少量无水乙醇使溶解,并分取上述3种维生素对照品溶液各1.00 ml置于溶解维生素E对照品的10 ml量瓶中,加无水乙醇稀释至刻度,摇匀,制成4种维生素混合对照品溶液。
2.3 供试品溶液制备
供试品溶液取中间品原液(由生产车间按处方比例配制)。
2.4 检测波长确定
取“2.2”项下的4种混合对照品溶液适量,在200～400 nm波长范围内扫描,结果4种维生素均在265 nm波长处有最大吸收,故以此波长为检测波长。
2.5 系统适用性试验
分别精密量取上述混合对照品溶液及供试品溶液各20 μl,按照上述色谱条件,进行试验,4种维生素分离度R>1.5。色谱图见图1。
图 1 HPLC色谱图
(A.混合对照品;B.供试品)
Fig.1 HPLC chromatography
(A.Reference substance; B.Sample)
2.6 线性关系考察
分别精密量取“2.2”项下混合对照品溶液16.0、18.0、20.0、22.0、24.0 μl进样,记录色谱图,测定其峰面积,并以峰面积值A对进样量C进行回归,得到标准曲线方程如下所示:
维生素A棕榈酸酯:A=1.1658×10-4C-2.665 2×10-2(r=0.999 4)
维生素K1:A=2.489 3×10-5C+1.539 5×10-2(r=0.998 9)
维生素D2:A=1.368 5×10-4C-2.653 3×10-2(r=0.999 9)
维生素E:A=4.950 0×10-7C-1.004 6×10-3(r=0.999 3)
结果表明,维生素A棕榈酸酯、维生素K1、维生素D2及维生素E浓度分别在0.144～0.216 μg、0.240～0.360 μg、8.000～12.000 ng、14.560～21.840 μg内呈良好的线性关系。
2.7 精密度试验
精密吸取维生素A棕榈酸酯、维生素K1、维生素D2、维生素E混合对照品溶液20 μl,重复进样5次。结果峰面积积分值的RSD分别:维生素A棕榈酸酯为0.45%(n=5),维生素K1为0.63%(n=5),维生素D2为1.02%(n=5),维生素E为0.59%(n=5)。表明本法中间精密度良好。
2.8 稳定性试验
精密吸取同一供试品(中间品批号:090801)溶液20 μl,注入液相色谱仪,每2小时进样一次,测定5次。维生素A、K1、D2、E的RSD分别为0.92%、0.67%、0.88%、0.75%,结果表明供试品溶液在8 h内基本稳定。
2.9 回收率试验
按低、中、高3个量级分别精密称取维生素A棕榈酸酯、维生素K1、维生素D2、维生素E对照品一定量,按处方比例加入辅料等其他组分制成模拟样品,依上述色谱条件进行测定,每个浓度平行测定5次。结果见表2。
2.10 样品含量测定
取3批中间品(批号:090801,090802,090803),按照“2.3”项下方法制备样品溶液,并进行含量测定。见表3。
3 讨论
经过多次试验,采用本文介绍的甲醇-水梯度洗脱方法时,4种维生素的峰型,拖尾因子(T=1.02),理论塔板数(均>2 000),分离度(R>1.5)等参数均良好,适合注射用脂溶性维生素(Ⅱ)中间品的检测。该方法简便、快捷、灵敏,能有效控制产品质量。
[参考文献]
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[2]曾俊芬,宋金春,李韵秋,等.HPLC法测定复合维生素注射液(13种)中4种脂溶性维生素的含量[J].中国药师,2008,11(4):45-47.
[3]刘红菊,闫冲,蒋晔.RP-HPLC同时测定复合维生素注射液中3种维生素的含量[J].华西药学杂志,2007,22(3):85.
[4]于世林.高效液相色谱方法及应用[M].北京:化学工业出版社,2005.
[5]梁晓艳.高效液相色谱法同时测定钙镁D片中维生素D2和维生素D3的含量[J].广西中医学院学报,2007,10(2):118.
[6]张慧,裴志东,初正云,等.HPLC测定注射用脂溶性维生素中4种成分的含量[J].分析化学,2009,37(6):480-482.
[7]徐军,张慧芬,邵裕坤,等.高效液相色谱法测定人血中脂溶性维生素的含量[J].中国药学杂志,2006,15(2):134.
[8]李方,姜东峰,范国梁.利用蒸发光散射检测器RP-HPLC同步分析水溶性维生素和脂溶性维生素[J].药物分析杂志》,2005,25(5):43-45.
[9]邵裕坤,徐军,王珏.反相高效液相色谱法同时测定血清中维生素A,D3,E[J].中国现代应用药学,2005,22(6):6.
[10]刘红菊.非水反相高效液相色谱法在非极性药物分析中的应用研究[D].石家庄:河北医科大学,2005.
[11]李雷,陈文利.高效液相色谱法测定脂溶性维生素的含量[J].化工时刊,2003,17(8):40-42.
[12]罗阳.高效液相色谱法测定兽用氧氟沙星注射液中氧氟沙星的含量[J].分析仪器,2008,(6):289-290.
关键词：Vit K1；痉挛性咳嗽；效果
小儿支气管炎、支气管肺炎或上呼吸道感染常可引起患儿痉挛性咳嗽。若病情未能及时控制，易使小儿引起心力衰竭、呼吸衰竭等严重后果。广东省广州市越秀区儿童医院对2009年1月～2011年5月收治的128例痉挛性咳嗽患儿在使用抗生素抗病毒及解痉药物治疗无效时，使用Vit K1治疗，取得良好的治疗效果，现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料：选取我院2009年1月～2011年5月收治的128例痉挛性咳嗽患儿，其中男73例，女55例，年龄3个月～8岁。128例患儿中，肺炎63例，支气管炎33例，毛细支气管炎27例，上呼吸道感染5例。患儿临床表现均有痉挛性咳嗽，伴气喘、呼吸急速、肺部出现干湿啰音，每次咳嗽持续3 min以上，每天发作10余次。X线检查可见患儿肺部有斑片状阴影。
1.2 治疗方法：采用Vit K1肌内注射给药方式；全日咳嗽患儿每天早晚各一次，夜间或晨起咳嗽患儿于夜间或晨起肌内注射一次。剂量：小于l岁患儿每次给予Vit K1 5 mg，1～2次/d；大于l岁患儿每次给予10 mg，1～2次/d；对于咳嗽严重的患儿酌情增加药物剂量，一般疗程为3～7 d。
1.3 疗效评价：显效：用药3 d后患儿咳嗽症状明显改善，肺部啰音消失；有效：用药5 d后患儿咳嗽症状改善，肺部啰音基本消失；无效：用药5 d后患儿咳嗽症状无明显改善，肺部啰音未消失。
2 结果
128例痉挛性咳嗽患儿在肌内注射Vit K1半小时后可见咳嗽症状缓解，药物持续作用时间约为8～12 h。治疗3 d，咳嗽症状消失者37例（28.91%）；治疗4 d，咳嗽症状消失者59例（46.09%）；治疗5 d，咳嗽症状消失者23例（17.97%）。3～5 d咳嗽症状消失者共计119例，占92.97%；5 d以上咳嗽症状消失者4例，占3.13%，治疗效果显著。观察患儿肌内注射Vit K1后不良反应情况，所有患儿均未出现明显不良反应。
3 讨论
咳嗽属人体的一种保护性反射，是小儿呼吸系统疾病中的常见症状[1]。当小儿呼吸道存在炎性反应时，可刺激迷走神经、舌咽神经将冲动信号传入咳嗽中枢，后经由喉下神经、膈神经、脊神经将冲动传出，引发咳嗽。正常生理情况下，咳嗽能清除呼吸道异物或炎性渗出物，对呼吸道具有保护作用。但在病理情况下，持续剧烈的咳嗽将严重影响患儿的睡眠与健康。临床上，患有支气管炎、支气管肺炎、呼吸道感染的患儿严重时可引起痉挛性咳嗽。由于患儿口服药物治疗效果差，本文对128例痉挛性咳嗽患儿在使用抗生素抗病毒及解痉药物治疗无效时，使用Vit K1治疗，疗效满意。
Vit K1化学结构为甲萘醌，是一种脂溶性维生素，由于其参与了肝脏凝血因子Ⅱ、Ⅵ、Ⅸ、Ⅹ的合成，常被临床用于止血。近年来，临床研究发现Vit K1可直接作用于人体平滑肌，使痉挛的平滑肌松弛，解除平滑肌痉挛引起的疼痛，可用于治疗胆道蛔虫症、肠道蛔虫梗阻等。目前，Vit K1用于治疗痉挛性咳嗽，其主要原理是对支气管平滑肌发挥解痉作用。受体学说认为支气管平滑肌痉挛与β-受体阻滞相关。生理状况下，人体平滑肌细胞膜上的β-受体腺苷酸环化酶在Mg2+、Ca2+存在时可将细胞内ATP转化cAMP，对组胺、缓激肽及慢反应物质起到有效抑制的作用，进而舒张支气管平滑肌，使呼吸道保持通畅。多项研究显示，Vit K1可以促使细胞内cAMP的合成，使cAMP/cGMP比值升高；在肝脏内延缓肾上腺皮质激素的分解；并且可以镇静、镇痛，有效抑制咳嗽中枢。目前，国内已逐渐有使用Vit K1治疗小儿毛细支气管炎，重症支气管肺炎的相关报道[2-3]。
本文对我院128例痉挛性咳嗽患儿采用肌内注射Vit K1治疗，结果显示肌内注射半小时后可见患儿咳嗽症状缓解，治疗3～5 d咳嗽症状消失者共119例，占92.97%；5 d以上咳嗽症状消失者4例，占3.13%，治疗效果显著。此外，观察患儿肌内注射Vit K1后不良反应情况，所有患儿均未出现明显不良。
由此可见，使用Vit K1治疗小儿痉挛性咳嗽具有止咳作用快，效果显著的优点。尤其是对于有气喘症状的患儿，解痉止咳效果更明显。所有患儿在使用Vit K1肌内注射后阵发性痉挛性咳嗽程度减轻，咳嗽频率减少，患儿的精神状态及食欲明显。此外，肌内注射Vit K1未见明显不良反应，对治疗小儿痉挛性咳嗽具有重要的临床应用价值。
4 参考文献
[1] 黄素霞.联用Vit K1治疗小儿喘息性疾病40例疗效观察[J].中原医刊,2005,10(1):51.
[2] 何学坤,何 莲.酚妥拉明和Vit K1治疗小儿毛细支气管炎疗效观察[J].右江医学,2005,33(4):399.
[关键词] 晚发性维生素K缺乏症；婴儿；诊治分析
[中图分类号]R725 [文献标识码]C [文章编号]1673-7210（2008）05（a）-163-02
The clinic analysis on 48 cases of the late vitamin K deficiency disease
MO Wei-ming
（The Second People's Hospital of Guilin, Guilin 541001，China）
[Abstract] Objective: To study and analyze the effect of the late vitamin K deficiency and the protection. Methods: To analyze the 48 cases of late vitamin K deficiency disease occurred from 2001~2006 in the Second People's Hospital of Guilin. Results:Among the 48 cases, 26 cases occurred twitch,full bregma; 18 cases appeared hemorrhagic spot on the body; 20 cases occurred eclampsia and irritability; 6 cases occurred hematemesis and hemafecia and 16 cases occurred haemophilia on the injection spot. Conclusion: ①The late vitamin deficiency disease caused 83.3% intracranial hemorrhageamong the patients, which means unfavorable prognosis; ②early diagnosis and early treatment; ③the breast-feeding mother should take oral vitamin K1 while the newborn infant should get the intramuscular vitamin K1.
[Key words] Late vitamin K deficiency disease; Infant; Diagnosis＆treatment and analysis
维生素K缺乏症发生在出生后1~3个月婴儿的称为晚发性维生素K缺乏症。该症早期常发生颅内出血，起病突然，病情重，发展快，病死率高，存活者多有明显后遗症。为提高对该病的认识，现将我科2001~2006年共收治的48例晚发性维生素K缺乏症总结如下：
1资料与方法
1.1 临床资料
1.1.1 一般资料48例中，男28例，女20例，发病年龄1~2个月41例，3个月7例。母乳喂养43例，混合喂养5例，腹泻病超过1周9例，黄疸4例，其中1例为先天性肝内胆道闭锁。15例婴儿曾口服或肌内注射抗生素，均为母乳喂养儿，未曾添加任何辅食。无出血性家族史，无外伤史。
1．1.2 临床表现无诱因突然起病1~3 d者40例，3 d以上者8例；起病前有发热者10例；26例有抽搐，前囟饱满；18例有全身散在出血点；20例有多汗、夜惊、易激惹，其中6例为低钙惊厥；呕血、便血者6例；注射部位出血不止16例。
1.1.3实验室检查Hb90 g/L 32例，全部病例凝血酶原时间延长，出血时间正常，血小板正常，检测血钙1.5~1.8 mmol/L 6例。
1.1.4 头颅CT检查40例有颅内出血。其中，脑实质内出血6例次，脑室内出血4例次，硬膜下出血8例次，蛛网膜下腔出血28例次。
1.2方法
1.2.1诊断标准[1]诊断标准为：①单纯性母乳喂养3个月的小婴儿，未接受过维生素K的注射；②呕血、便血，皮下出血，注射部位出血不止；③贫血进展迅速；④急性或亚急性颅内出血；⑤给予维生素K治疗后出血在8~12 h停止。
1.2.2 治疗方法本病一经确诊立即给予以下治疗：①维生素K1 5~10 mg静脉注射，1次/d，连续3 d；②输新鲜血、血浆；③对颅内出血患儿适当应用脱水剂、止痉剂；④硬膜下出血者配合硬膜下穿刺放液治疗；⑤对明显低钙者给予补充10%葡萄糖酸钙10 ml，连用3 d；⑥预防感染及对症治疗。
2结果
42例治愈，6例自动出院，其中16例注射部位出血不止者均在8 h内止血。40例颅内出血患儿随诊31例，随诊时间1~6年，有15例留有1项或多项后遗症，其中，单例肢体功能障碍6例，弱智6例，癫痫5例，脑瘫2例。
3 讨论
维生素K是肝内合成的具有凝血活性的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的重要辅酶，由于母乳中维生素K含量很少（15 μg/L），远低于牛乳中含量（60 μg/L），且母乳喂养儿肠道细菌以乳酸杆菌为主，该菌不能合成维生素K，所以纯母乳喂养儿更易发生维生素K缺乏症，本组母乳喂养儿发病率为89.6%，与有关文献报道相近[2]。由于维生素K属脂溶性维生素，在胆汁作用下经肠道吸收，长期腹泻及梗阻性黄疸的患儿均出现维生素K吸收不良[3]，从而导致体内维生素K缺乏，本组比例为27.1%。本组患儿起病前有15例口服或肌肉注射过抗生素，抑制了肠道菌群，致使维生素 K合成不足，加重了维生素K的缺乏。本组患儿有6例以皮肤出血伴低钙惊厥入院，原因考虑与血钙降低，同时伴维生素K缺乏，增加了毛细血管通透性有关[4]。另本文中有10例患者发病前有发热等呼吸道症状，说明感染可能是维生素缺乏的诱因，但具体机制不明，是否与感染影响维生素K的吸收与合成，或该类患儿有体内维生素K水平降低，感染加剧了其进一步下降有关，有待于进一步研究。
自发性颅内出血常是晚发性维生素K缺乏症所致低凝血酶原的首发症状[5]，有文献报道其颅内出血发生率为46.8%~81.0%，严重者可引起婴儿死亡（12.5%）[6]。本组颅内出血占83.3%（40/48），其原因可能为婴儿脑发育迅速，其血管及周围组织改变较快之故。由于颅内出血发生率高，如对该病认识不足，警惕性不高，延误早期诊治时机，将严重影响本症的预后。故对表现为突发性高颅压征象和（或）伴有全身出血倾向及急速进展的贫血婴儿应高度警惕维生素K缺乏症，及时做凝血酶原时间等有关检查，确诊该病后及时应用维生素K治疗，输新鲜血或血浆，使出血得到有效控制，以改善预后。
随着母乳喂养的普及，维生素K缺乏症有上升趋势，为预防本病发生，应建立预防用药制度[5]：①全部活产婴儿出生后立即肌肉注射维生素K1 0.5~1.0 mg ,连续3 d；②孕妇产前2周常规口服维生素K1 20 mg/d，在新生儿后期乳母适量进绿叶蔬菜、水果，可有效预防低凝血酶原症及提高母乳中维生素K的含量；③长期慢性腹泻及患有胆道畸形、婴儿肝炎综合征、吸收不良综合征的婴儿应注射维生素K1 5 mg，1次/3~4周。
[参考文献]
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[3]Ijland MM, Pereira RR, Cornelissen EA. Incidence of late vitamin K deficiency bleeding in newborns in the Netherlands in 2005: evaluation of the current guideline[J]. Eur J Pediatr，2008,167(2):165-169.
[4]杨立彬，霍淑芳,黄艳智.晚发性维生素K缺乏症与维生素K缺乏性佝偻病的相关性探讨[J].中国实用儿科杂志，2000，15（10）：625.
[5]温志杰，王燕宾.婴儿晚发性维生素K缺乏症90例分析[J].中国妇幼保健杂志，2005，5：641.
[6]Doneray H, Tan H, Buyukavci M,et al. Late vitamin K deficiency bleeding:16 cases reviewed[J].Blood Coagul Fibrinolysis,2007,18(6):529-530.
【摘要】目的：分析维生素K引起出血性疾病的原因及预防，提高诊治水平，减少发病率及致残率。方法：回顾性分析近8年来的39例婴儿晚发性维生素K缺乏症的临床资料。结果：早期诊断，及时合理治疗，治愈率92.3%，病死率5.1%，后遗症7.7%。结论：维生素K缺乏引起颅内出血死亡率高、致残率高，关键是预防和早期治疗。
【关键词】婴儿；维生素K缺乏症；临床分析
婴儿晚发性维生素K缺乏症是儿科的危重症，起病突然、病死率高，并发颅内出血者，存活后多有不同程度的神经系统后遗症。我院儿科2000年1月～2007年12月共收治39例婴儿晚发性维生素K缺乏症，现报告如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料：本组39例患儿，男22例，女17例；发病年龄为产后15d～3个月；足月儿34例，早产儿5例；单纯母乳喂养34例，混合喂养4例，人工喂养1例；出生后未预防性应用维生素K 30例；病前曾应用广谱抗生素26例；合并肝炎综合征或腹泻病21例。本组患儿均无外伤史，无出血性疾病家族史。
1.2 临床表现：39例患儿从发病至就诊时间72h 8例，均为急性起病，临床上表现为面色苍白36例，嗜睡或烦躁不安18例，拒乳20例，抽搐13例，肌张力增高9例，部分患儿同时存在2种或2种以上症状。
1.3 辅助检查：血红蛋白110g/L 2例。全部血小板计数均正常。凝血酶原时间延长21例，部分凝血酶活酶时间延长11例。头颅CT示颅内出血22例，其中蛛网膜下腔出血13例；脑室内出血5例；脑实质出血4例。
1.4 治疗：入院后立即给予静脉注射维生素K1 5～10mg/d，连用3～5d，输新鲜血浆或全血10～15ml/kg，1～3次，抽搐者予以地西泮或苯巴比妥镇静止痉，并发颅内高压、脑水肿患儿给予头部制动，小剂量甘露醇降颅压，病情稳定后给予改善脑细胞功能治疗。
2 结果
经积极治疗后，治愈30例，好转6例，放弃治疗1例，死亡2例。放弃治疗及死亡病例就诊时间均
3 讨论
维生素K是多种凝血因子前体蛋白合成与活化所必需的羧化辅酶。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的凝血活性直接依赖于维生素K的存在，当维生素K缺乏时，这4种凝血因子只是无功能的蛋白质，不能参与凝血过程，而容易发生出血。从本组39例晚发型新生儿出血症分析，纯母乳喂养34例，占87%，而且大部分患儿来自农村等医疗条件不发达地区，30例患儿出生时未肌注维生素K1，母乳中维生素K含量仅有15μg/dl，为牛乳的25%。母乳喂养儿肠道内主要为乳酸杆菌，合成维生素K少，致内源性维生素K产生不足[1]。2例牛乳喂养儿有口服抗生素病史，抑制肠道细菌维生素K合成。其余2例病因不明。
维生素K缺乏症一经确诊后，应该立即注射维生素K15～10mg，连用3～5d，输新鲜血浆或全血每次10～15ml/kg，可迅速补充凝血因子，制止出血和纠正贫血。对有颅内压增高症的治疗，一般可在维生素K1应用后6～8h给予小剂量甘露醇较为安全，且应缩短用药间隔时间，避免颅内压波动明显而导致再出血的危险[2]。
维生素K缺乏症诊断后，应警惕合并颅内出血的可能，本组病例头颅CT确诊有颅内出血共22例(56.4%)。由于婴儿脑血管发育不完善，植物神经功能发育不健全，对缺氧缺血的耐受性差，颅内出血后容易并发脑梗死。造成脑软化和脑萎缩，病死率和致残率高，早期正确诊断十分重要[3]。故维生素K缺乏症患儿应及时做头颅CT检查，了解有无颅内出血的可能，以便能及时治疗，降低病死率和致残率。
预防性应用维生素K1对预防本病的发生较重要，建立预防性用药制度较为关键，活产婴儿出生后立即肌肉注射维生素K1 5～10mg；长期使用广谱抗生素或患有慢性腹泻、婴儿肝炎综合征、胆道畸形等疾病可能导致维生素K缺乏和吸收障碍，对这些患儿应给予补充维生素K1，每次5mg，每3～4w 1次。
【参考文献】
[1] 刘文臣，白薇.孕妇口服维生素K预防新生儿出血症的临床观察.中国当代儿科杂志，2004，6(6)：523~524.
[2] 林志清，陈琪，陈敏.晚发性维生素K缺乏症诊治与预防措施探讨.中国实用儿科杂志，2006，21(2)：149.
[3] 杨丽萍，张育才，汤定华等.儿童重症监护病房急性颅内出血病因和预后分析.中国小儿急救医学，2006，13(1)：35.
【关键词】晚发型 维生素K缺乏症 颅内出血
中图分类号：R723 文献标识码：B 文章编号：1005-0515（2011）7-133-02
维生素K缺乏症是由于维生素K缺乏引起凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成障碍的凝血障碍性疾病，发生于生后1个月后称为晚发型维生素K缺乏症，常伴有颅内出血，起病急，病情发展迅速，易导致死亡或遗留神经系统症状，危害极大。晚发型维生素K缺乏所致的颅内出血是婴儿期常见的出血性疾病之一，用维生素K1治疗后，出血症状可迅速得以缓解，如治疗不及时，病死率高，部分患儿即使渡过危险期，也可留下永久性后遗症。因此，早期诊断、及时治疗，具有重要的临床意义。现对2009年1月―2011年1月期间广西壮族自治区民族医院收治晚发型维生素K缺乏症合并颅内出血患儿22例的临床与预后分析总结如下：
1 资料与方法
1.1 临床资料
22例晚发型维生素K缺乏症合并颅内出血患儿，男13例，女9例；年龄在1个月～2个月；均为单纯母乳喂养儿，出生后均未注射维生素K1，其中13例有腹泻病史，3例有上呼吸道感染的症状，其中10例使用过抗菌药物；婴儿肝炎综合征5例。19例来自农村，其中13例为外来务工者子女；均无外伤史及出血性疾病家族史。
1.2 临床表现
起病较急伴惊厥13例；尖叫4例；精神萎靡或嗜睡18例；烦躁或哭闹9例；拒奶17例；面色苍白18例；皮肤黄染5例；呕吐8例；便血5例；腹泻13例；呼吸不规则2例。体格检查：贫血22例；前囱饱满或张力增高19例；皮肤黏膜出血11例，肝脏肿大5例；脾肿大2例。
1.3 实验室检查：血常规示血红蛋白HGB＜80g/L ；11例全部血小板计数均正常，PLT（200～320）×109/L；白细胞均在正常范围内，WBC（10.0～14.0）×109/L。22例凝血时间延长,17例凝血酶原时间大于15s,最长者大于4min。头颅CT检或MRI检查，蛛网膜下腔出血15例，硬膜下出血的7例，脑实质出血6例，部分患儿呈多部位出血。
1.4 治疗
入院后立即给予静脉注射维生素K15～10 mg/d，静脉点滴酚磺乙胺0.25g /d，连用3～5 d，出血严重时给予立止血静脉注射；输新鲜血浆10～15 ml/kg，1次/d，连用3 d。合并贫血者输浓缩红细胞10～15 ml/kg。
抽搐时予以地西泮或苯巴比妥镇静止惊。并发颅内高压、脑水肿患儿给予头部制动，呋塞米利尿降低颅内压，应用小剂量甘露醇降颅压。
其他治疗包括静脉营养支持，维持水、电解质平衡，预防感染，病情稳定后给予改善脑细胞功能治疗。
1.5 疗效判断
治愈：无出血表现，颅内出血已完全吸收，凝血酶原时间及部分凝血活酶时间正常；好转：无出血表现，颅内出血部分吸收，凝血酶原时间及部分凝血活酶时间正常。
2 结果
经上述方法治疗，10例于24h内停止出血，4例于24～48h停止出血，48h后11例复查凝血时间、凝血酶原时间均正常。
治愈12例，好转5例，放弃治疗3例，死亡2例。放弃治疗及死亡病例就诊时间均大于72h。3例出院时仍有反应低下及2例右下肢活动受限。3个月后随访，出院时反应低下3例智力发育延迟，复查头颅CT显示脑室扩大及脑萎缩，右下肢活动受阻2例活动仍不灵活，头颅CT复查出现脑组织软化灶。17例颅内出血存活患儿随访2年，共有5例出现神经系统后遗症，包括癫痫、肢体功能障碍。其余12例发育未见异常。
3 讨论
本组病例提示婴儿晚发性维生素K缺乏性出血的表现多不典型，故对小婴儿无明显原因突发出现嗜睡或烦躁不安、拒乳、抽搐等表现时，应警惕婴儿晚发型维生素K缺乏性出血的可能，应尽早作凝血功能的检查及头颅CT检查。本组资料提示婴儿晚发型维生素K缺乏性出血易并发颅内出血。婴儿期神经系统正处于生长发育阶段，颅内出血不易诊断，容易误诊导致治疗不及时[1]，本组放弃治疗及死亡病例就诊时间均大于72 h，提示婴儿晚发性维生素K缺乏症的预后与就诊时间有较大关系，故早期正确诊断和及时治疗十分重要。
维生素K是多种凝血因子前体蛋白合成与活化所必需的羧化辅酶。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的凝血活性直接依赖于维生素K的存在。维生素K缺乏时，其合成上述凝血因子不仅数量减少而且活性也明显降低，这四种凝血因子不能参与凝血过程，而容易发生出血。本病一经确诊，应立即补充维生素K110mg静脉注射，通常2h内凝血因子水平和功能上升，24h完全纠正，严重者可输新鲜冰冻血浆10～15ml/kg,以提高血浆中有活性的凝血因子水平。
由于婴儿脑血管纤细，植物神经功能不健全，血管壁的弹力纤维发育不完善，对缺氧缺血的耐受差，颅内出血后容易并发脑梗死，病死率和致残率高[2]，故婴儿晚发性维生素K缺乏性出血患儿应及时做头颅CT检查。对颅内出血后颅内压增高症的治疗，一般可在维生素K1应用后6～8 h给予小剂量甘露醇较为安全，且应缩短用药间隔时间，避免颅内压波动明显而导致再出血的危险[3]。
本组病例中所有出生后均未预防性应用维生素K1制剂，13例（59.1%）合并腹泻病，10例（45.5%）病前曾长期应用广谱抗生素，5例（22.7%）合并肝炎综合征，提示维生素K预防性应用能有效减少甚至杜绝本病的发生，有利于优生优育。预防本病可从以下几个方面着手：积极开展基层保健工作，提高父母的健康意识；基层医院也要做好新生儿期的预防工作，出生后所有新生儿即给予维生素K11～2mg，以预防晚发型维生素K缺乏；哺乳母亲应多吃含维生素K丰富的食物，如绿色蔬菜、猪肝、豆类、鸡蛋、鱼类等，必要时每周口服维生素K11～2次；早产儿、长期腹泻或有肝胆疾病小儿每周注射维生素K1 1mg。
参考文献
[1]杨丽萍，张育才，汤定华，等.儿童重症监护病房急性颅内出血病因和预后分析[J] . 中国小儿急救医学,2006,13(1):33-35.
[2]廖建湘.迟发型维生素缺乏所致的颅内出血[J].中国实用儿科杂志，2005，20(3）:133-134.