高效动力学范文
时间：2023-05-11 11:33:20
高效动力学范文第1篇
关键词：纳米药物；药代动力学；进展
中图分类号：R969.1
文献标识码：A 文章编号：1673－7717(2008)01－0127－03
纳米是一种长度单位，通常人们将尺度在1―100am的物质体系称为纳米体系。纳米技术通常是指尺寸在100nm以下的微小结构，在这种水平上对物质和材料进行研究处理的技术称为纳米技术。随着科学技术的发展，纳米技术开始应用于药物研究领域，纳米药物的研究已取得飞速发展。药代动力学是一门借助先进仪器设备，利用动力学原理，用数学模型反映药物在体内过程的定量化科学。用药代动力学研究成分复杂或有效成分尚未明确的药物，对纳米药物的进一步发展有着重要作用。
1 纳米药物药代动力学研究的一般方法
1.1 血药浓度法
血药浓度法是药代动力学研究的经典方法，主要研究纳米药物中有效成分明确者，也是计算药代动力学最常用最准确的一种方法。如张海霞等用HPLC－荧光法测定兔血浆中羟基喜树碱的浓度。赵惠如等用HPLC法测定当归挥发油藁本内酯在家兔中的药代动力学。结果表明兔口服当归挥发油后，藁本内酯在体内的药时过程为线性动力学过程，符合一级吸收二室模型，t1/2为2.6638h，t1/β为108.88h。
1.2 生物效应法
纳米中药复方成分复杂，干扰因素多，难以用常规的血药浓度的方法测定其药代动力学参数。80年代产生了以药效为指标进行药代动力学研究的理论和方法。生物效应法主要有药理效应法、药物累积法和微生物法。
1.2.1 药理效应法药理效应法是以药物的效应强度，包括量效关系、时效关系为基础的研究药代动力学的方法。早在1975年，Smolen等提出一种以药理效应为指标测定药动学参数的方法。该法的基本原理是建立在假定药物在体内呈线性配置，药物在作用部位(生物相)的药量Q(t)与效应强度(E)存在函数关系Q(t)=f[E(t)]，而Q(t)又与给药剂量(D)成正比，所以给药后某一时刻，生物相药量Q(t)与该时刻的效应强度E之间的函数关系便可以用给药剂量D与E的函数关系D=f[E(t)]来表示。首先建立时一效曲线，经一定变换后可得出“血药浓度－时间”曲线，据此分析药物的动力学特征，求得各参数。目前，该法已越来越广泛地用于纳米中药及其复方，尤其是有效成分不明及成分复杂难以控制的中药药代动力学研究。薛焰等以药理效应法研究超细粉体技术对马钱子药物药代动力学的影响。结果显示2种马钱子粉末给药后存量的表观动力学过程符合一室开放模型并得出主要药物动力学参数。
1.2.2 药物累积法药物累积法是将药物动力学中血药浓度多点动态测定原理与用动物急性死亡率测定蓄积性的方法相结合，求出不同时间体内百分率的动态变化，以估测药代动力学参数。该法系在用药后不同间隔对多组动物重复用药，从而求出保存率，并据此进行药动学计算。如汪银雄等在对P物质－PLGA纳米缓释微粒的性质测定时，以时间为横坐标，累积释放率为纵坐标，作出P物质纳米微球体外释药曲线图。董怡民等用此法研究了纳米活性炭对氟尿嘧啶的吸收和缓释作用。
1.2.3 微生物指标法微生物指标法是对具有抗菌活性的药物，选择适宜试验菌株，利用微生物法测定生物样品的浓度，然后拟和模型计算药动学参数。其原理主要是含有试验菌株的琼脂平板中抗菌药扩散产生的抑菌圈直径大小与抗菌药浓度的对数呈线性关系。选择适宜的敏感菌株测定体液中抗菌中草药的浓度，然后按照药代动力学原理确定房室模型，并计算其药代动力学参数。如陈鹏等以抑菌效应为指标，测定纳米羟基磷灰石复合胶原材料药动学参效。
2 纳米药物药代动力学研究的分析方法
研究纳米药物药代动力学的分析方法有分光光度法、原子吸收光谱法、薄层层析法、薄层扫描法、高效液相色谱法、质谱法、液相色谱一质谱联用、放射性同位素法和放射性免疫法等。下面主要介绍高效液相色谱法、质谱法、液相色谱－质谱联用在药代动力学研究中的应用。
2.1 高效液相色谱法
高效液相色谱法是现在应用最广泛的方法，由经典液相色谱法发展而来。高效液相色谱法应用高压输液泵进行洗脱，并配有紫外检测器等，组成了自动输液、自动检测的液相色谱仪。克服了经典液相色谱法柱效低，分析周期长的缺点。本法灵敏度高，血液浓度低时也能被检测出来。且在RP－HPLC图谱中能同时反映原药及其代谢物的情况。何蕾等通过HPlc法研究紫杉醇注射剂及自制紫杉醇纳米乳剂在大鼠体内的药代动力学。
2.2 质谱法
质谱法在药物代谢动力学中常用于对代谢物的分析，有着样品用量少、分析速度快、范围广、灵敏度高、精密度好的优点。王晓波等用HP4500型电感耦合等电子体质谱比较传统雄黄粉与纳米级雄黄粉的药代动力学行为，为雄黄纳米化研究提供了有力依据。
2.3 液相色谱一质谱联用
色谱法具有分离效能高，分离范围广，灵敏度高等优点。但是色谱法对未知物的定性分析往往由于标准品不易求得，给分析带来了困难。考虑到质谱分_析法在定性方面的作用，把色谱、质谱仪联用，以收到相辅相成的效果。张芳等用HPLC－MS研究9－硝基喜树碱在大鼠体内的代谢物。
3 纳米药物的体内代谢研究
3.1 纳米药物的吸收
3.1.1 提高生物利用度研究药物产生的药理效应与药物的化学组成和药物的状态有关。按目前的认识，有半数以上的新药存在溶解和吸收的问题，将药物的单元尺寸减至纳米尺度，不溶性药物转变成稳定的纳米颗粒，其表面积大大增加，与给药部位接触面积增大，可提高生物利用度。把中药粉末或溶液包埋在直径为纳米级的微粒中，其渗透性或溶解度将大大提高。齐墩果酸具有护肝解毒的作用，但因它的一般制剂溶出度不理想，生物利用度不高，限制了使用。当药物粒径>100nm时，在骨髓、脑和肾脏中极少被检出，粒径在150－500nm时具有肝靶向性，且在其余组织部位分布较少。制备出一定粒径范围的纳米粒提高生物利用度可提高临床应用价值。
3.1.2 缓释控释研究将中药纳米粒进行一定的表面修饰后，可能使中药具有缓释作用，一般将其粒径大小界定在1－1000nmt。另有研究证实，纳米药物粒子表面所带电荷对其缓释作用也具有重要意义。中药纳米粒因非常小而易被包裹，从而可以进行表面修饰，也可控制其表面电荷，以达到缓释的目的。如吴道澄用复凝聚法制备Se和sj的明胶纳米微粒与单纯Se和si对照组相比，体内滞留时间延长2－4倍，具有缓释作用，生物利用度提高1.6－2.2倍。
3.1.3 改变药物吸收方式研究采用纳米技术可将中药
制成纳米微囊，或进一步将现有的中药复方改造成纳米级粉针剂，大大提高其稳定性和疗效，降低毒副作用。还可将中药制成高效透皮释放制剂、口服控释片、含片、干粉吸入剂、鼻喷雾剂、舌下速溶片以及植入剂等多种剂型。梅云南等用雷公藤内酯固体脂质纳米粒制剂透皮给药被网状内皮系统吞噬而激活机体得自动免疫功能，并改变包封药物的体内分布以恒定速率在靶向部位释放，抑制水肿活性的血药浓度比游离药物浓度要高2－3倍，而且维持时间较长即使为较低浓度，也能产生非常好的疗效。
3.2 纳米药物的分布
靶向分布研究：中药的有效部位中或复方中药的提取物中的有效成分很难自动运送到人体的病患部位，只有利用特定技术才可能有效地将中药运送到预防疾病部位发挥药物作用效果。药物颗粒纳米化后可以将药物输送到身体任何极微细的组织管道(如血管、支气管)及疾病变异的组织细胞(如肿瘤细胞)中，因此可大幅度地提高药物的定位性、时效性和功效，使疾病能更有效地得到控制和治疗。并可降低某些中药的副作用，提高治疗效果。喜树碱固体脂质纳米粒注射给小鼠后，发现喜树碱在老鼠的脑、肝、心及脾脏富集，其中脑部AUC／dose和MRT分别提高10.4和4倍，提示这种纳米微粒能通过血脑屏障，对治疗脑肿瘤有特别意义。尼莫地平微乳及其乙醇溶液和胶束溶液小鼠尾静脉注射后，脑组织中药物浓度微乳明显高于后二者，脑组织相对摄取率分别为2.54和2.51，血浆和肝组织中的药物则没有显著性差异，说明尼莫地平微乳具有一定的脑靶向性。
3.3 纳米药物的转化和代谢
理想的纳米粒载体是无毒和可生物降解的，药物或靶基因片断与载体形成的复合物定向进入靶细胞之后，载体被生物降解，药物或靶基因被定向释放出来发挥疗效，避免在转运过程中在其他组织释放，产生毒副作用或过早被灭活。研究表明，以高分子纳米药物载体携带药物，可有效地提高药物的生物利用度，提高疗效。目前，被用做药物载体的纳米聚合物粒子多由可生物降解和生物相容性俱优的聚合物制成，而聚乳酸类则由于其生物相容性好而被广泛使用。聚乳酸PLA是目前使用最多的纳米材料之一，它在体内外的降解受其共聚物单体的比例、分子质量、粒子大小及降解环境pH值、离子强度、表面电荷等的影响。PLA在体内有较好的生物相容性，在体内降解是非酶与酶解共同作用，分解成乳酸，再经三羧酸循环代谢生成co2和h2o。
4 结语
高效动力学范文第2篇
关键词：小麦；TaPHR1基因；吸收动力学；干物质积累；分蘖；耐低磷力
中图分类号：S512.103.4文献标识号：A文章编号：1001-4942（2014）10-0068-06
由于磷肥施用量的不断增加，可溶性无机磷不断淋出成为无效磷而无法被小麦吸收利用，以土壤作为磷源，小麦作为磷库，吸收动力学的特性改善可以增加磷素库容，提高源库流动效率，减少磷素浪费。本研究表明，TaPHR1基因能够改善小麦苗期的磷素吸收动力学特性，使小麦在低磷胁迫条件下能高效地吸收磷素，关于小麦成株期的磷素源库关系有待进一步研究。
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高效动力学范文第3篇
关键词：恩诺沙星；鸡；生物利用度
中图分类号：S858.31 文献标识码：A 文章编号：1007-273X（2014）07-0009-03
收稿日期：2014-06-23
作者简介：李宏贵（1960-），男，湖北枝江人，畜牧师，主要从事动物卫生监督工作。
恩诺沙星（Enrofloxacin），又名乙基环丙沙星、恩氟沙星，分子式为 C19H22FN3O3，分子质量 395.86，外观为微黄色或淡橙黄色结晶性粉末；无臭，味微苦；遇光色渐变为橙红色，化学结构如图1所示[1]。
图 1 恩诺沙星化学结构式
通过研究恩诺沙星在鸡体内生物利用度的研究，利用高效液相色谱法检测恩诺沙星通过不同途径给药后在鸡体内不同时段的血药浓度，分析恩诺沙星的药代动力学和生物利用度，为在临床上合理用药，减少鸡体内恩诺沙星残留量和食品安全提供合理可靠的依据。
恩诺沙星的溶解性根据溶剂组分及pH不同，差别很大。恩诺沙星在三氯甲烷中易溶，在二甲基甲酞胺中略溶，在甲醇中微溶，在水中极微溶解，而在酸性和碱性条件下则易于溶解。试验证明，当溶液pH为5.02时，恩诺沙星的溶解性最好。目前报道的恩诺沙星含量测定方法主要有紫外分光光度法和高效液相色谱法两种。有学者采用紫外分光光度法对恩诺沙星口服液进行含量测定，分别使用氯醒酸和四氰乙烯作为受体，与恩诺沙星生成电荷转移络合物，再用紫外分光光度计进行含量测定。采用两种受体进行测定，结果平均准确度分别为（99.94±0.96）%和（99.95±0.90）%。研究人员建立了测定5%恩诺沙星注射液含量的高效液相色谱方法。恩诺沙星标准曲线相关系数达0.9998，恩诺沙星平均回收率为99.94%，平均变异系数0.26%，方法简单、可靠，测定结果准确，重现性好。张小华等建立了测定五星肠安中恩诺沙星含量的高效液相色谱方法，采用乙睛-5mL柠檬酸-三乙胺（160：840：2，v/v/v）作为流动相，流速为1.2 mL/min，柱温40 ℃，进样量20 μL。恩诺沙星标准曲线相关系数达0.999 9，恩诺沙星平均回收率为100.1%，平均变异系数为1.1%，方法简单、可靠，测定结果准确，重现性好。目前，国内外已对恩诺沙星在绵羊、山羊、牛、奶牛、耗牛、马、骆驼、猪、猴、狗、猫、兔、鸡、鸵鸟、蛤鱼、欧洲乌贼、卿、眼斑拟石首鱼、锯缘青蟹等动物体内的药物动力学进行了研究。胡功政等研究了恩诺沙星静注、肌注及内服在猪体内的药物动力学，选用21头健康杂种猪，随机分为3组，按2.5 mg/kg体重分别进行静注、肌注及内服给药，结果表明，静注恩诺沙星的药时数据符合无吸收二室开放模型，肌注和内服恩诺沙星的药时数据分别符合一级吸收一室模型和一级吸收二室模型，静注主要药物动力学参数如下：t1/2α为0.48±0.24h，t1/2β为（3.45±0.85）h，CLB为（0.423±0.044）L/（kg・h），AUC为（5.967±0.655）（mg・h）/L；肌注主要要药物动力学参数如下：吸收半衰期tl/2ka为（0.26±0.09）h，t1/2ke为（4.06±0.48）h，AUC为（5.483±1.098）（mg.h）/L，生物利用度为（91.9±18.4）%；内服主要药物动力学参数如下：tl/2ka为（0.23±0.08）h，t1/2α为（1.53±0.73）h，t1/2β为（6.93±1.15）h，AUC为（8.937±1.393）（mg・h）/L，生物利用度为（149.8±23.4）%。21头猪中仅有3头能测到微量的环丙沙星（
1 材料与方法
1.1 药品和试剂
恩诺沙星原料药、恩诺沙星对照品。85%磷酸、醋酸、四丁基溴化氨，均为国产分析纯试剂；甲醇、乙腈为进口色谱纯试剂。
1.2 主要仪器及设备
分析天平、漩涡混合器、冷冻高速离心机、Anglient 1200高效液相色谱仪。
1.3 试验动物
40日龄肉鸡12只，体重约1.5 kg，雌雄各半，随机均分为2组，笼养，饲喂全价不含抗菌药物日粮。临床观察1周，表现健康。试验前12 h起及试验期间禁食，仅自由饮水。
1.4 给药和血样采集
给药剂量均为每千克体重10 mg。鸡只侧卧保定，分离翼下静脉采血。给药前采1次空白血。静脉（翼下静脉）注射给药后，分别于10、15、30、45 min及1、2、4、6、9、12、24 h采血；肌肉（胸部肌肉）注射给药后，分别于10、15、30、45 min及1、2、4、6、9、12、24 h采血。每次采静脉血约1.5 mL，置于含肝素的离心管中，混匀，4 000 r/min离心10 min，分离血浆，-20 ℃冰箱保存。
1.5 血浆中恩诺沙星浓度测定
准确吸取0.25 mL血浆样品于1.7 mL的微量离心管中，加入10 μL 25 mg/L的恩诺沙星溶液作内标，混匀，于旋涡混合器上混合2 min，再加入0.25 mL甲醇，于旋涡混合器上混合2 min，高速离心10 min（12 000 r/min），吸取上清液50μL作HPLC分析。色谱工作条件：Nova-pak C18（4μm，4.6mm×25 mm）不锈钢色谱柱，流动相为乙腈-0.0174 mol/L四丁基溴化铵溶液（30∶70），磷酸调pH为3.0，流速为1.0mL/min，紫外检测器波长278 nm。在上述条件下，恩诺沙星的色谱峰保留时间为5.8 min。经本方法测定，恩诺沙星在0.1～5.0 mg/L的浓度范围内，标准曲线的线性关系良好，恩诺沙星的相对回收率为（88.09±3.52）%，变异系数3.99%，日间变异系数8.07%。
1.6 数据分析处理
采用3P97药物代谢动力学软件自动处理静注及肌注给药的实测血浆恩诺沙星浓度-时间数据，计算出有关药物动力学参数，得出各参数的平均值及标准差。
2 结果与分析
健康鸡单剂量静注、肌注恩诺沙星后，不同时间血药浓度的实测值见表1。静注给药的药物动力学最佳数学模型为无吸收开放二室模型，肌注给药的药物动力学最佳数学模型为一级吸收二室模型，见表2。
3 讨论与分析
3.1 静注和肌注给药后的药动学特征
鸡静注恩诺沙星无菌水溶液后，分布迅速，分布半衰期为（t1/2α）0.45 h；消除半衰期（t1/2β）为 7.02 h，比胡功政报道的恩诺沙星在粤黄鸡的 t1/2β（5.26h）长。恩诺沙星静注给药在鸡的体清除率为0.39 L/（kg・h）。
鸡肌注恩诺沙星后，分布半衰期（t1/2α）为0.60 h，达峰时间（tmax）2.44 h，比粤黄鸡经口灌服恩诺沙星的达峰时间1.77 h延迟；消除半衰期8.25 h，比 有些学者报道的鸡内服恩诺沙星消除半衰期（14.2 h）短，但比猪（6.39 h）口服恩诺沙星的要长。比较可以看出，恩诺沙星在不同品种的鸡体内、不同动物体内，消除速率不同，在哺乳动物体内消除较快。
3.2 临床用药方案
恩诺沙星有明显的浓度依赖性，血药浓度大于8倍最小抑菌浓度MIC时，可发挥最佳疗效。对大肠杆菌、沙门氏菌、肺炎克雷伯氏杆菌、布氏杆菌、多杀性巴氏杆菌、胸膜肺炎放线杆菌、猪丹毒杆菌、变形杆菌、化脓性棒状杆菌、败血波氏杆菌、金葡菌、支原体、衣原体等均有良好作用，特别是对支原体有高效，效力较泰乐菌素、泰妙菌素强。
乳酸恩诺沙星对主要的引起家禽疾病的病原体的MIC为：沙门氏菌0.05～0.2 μg/mL、大肠杆菌0.05～0.4 μg/mL、巴斯德氏菌0.06 μg/mL、葡萄球菌 0.2～0.4 μg/mL。试验结果表明，肌注给药的恩诺沙星在给药0.5 h后就在血液中达到（0.69±0.32）μg/mL的血药浓度，在3 h达到峰值浓度（1.39±0.34）μg/mL，并且能在较长时间内维持有效的血药浓度。
高效动力学范文第4篇
摘要：回顾了近年来中药复方药代动力学的常用研究方法，包括生物效应法和血药浓度法，以及国内外学者提出的比较有代表性的各种假设或设想，如“证治药动学”新假说，“复方效应成分动力学”假说，“辨证药动学”假说，“中药胃肠药动学”和“血清药理学”等，客观评价其在研究中药复方药代动力学中的特点。
关键词：中药复方；药代动力学；研究方法
中图分类号：R969.1 文献标识码：A 文章编号：1673-7717(2007)05-1041-03
研究中药复方的药代动力学规律，可以阐明和完善中药复方原理及其作用机制；获取中药复方药动学参数，为提高中药复方制剂质量和优化给药方案提供科学依据，同时也为在研究中发现新活性代谢产物而创新中药新药莫定科学基础。由于中药复方由多味药组成，每味药又含有多种有效成分，其成分复杂，干扰因素多，因此，药动学研究比起西药有较大的难度。采用何种方法学来研究中药复方药代动力学，才能更准确、更完整、更科学地揭示中药复方的药动学特征，仍在不断探索中。就目前主要用于中药复方药代动力学研究的生物效应法和血药浓度法总结如下。
1生物效应法
从中药的生物效应看，有效成分和毒性成分是中药复方成分的主要部分，可针对性地分别进行实验，推算其药动学参数。80年代初期产生了以药效为指标进行药代动力学研究的理论方法，该实验方法发展到今天主要有药理效应法，药物累积法和微生物指标法。
1.1药理效应法 1975年，Smoden就提出以药效为指标测定药动学参数的方法，其基本思想是假定药效在体内呈线性关系。药物在作用部位的药量(Q1)与给药量D呈正比，而(Q1)又与药物效应强度(Et)有对应的函数关系即，Q1=f(E1)。给药后某一时刻作用部位药物浓度与药效强度的函数关系，可用给药量D与药效强度(E2)的函数关系来表示，即D=f(E1)。由此进行模型分析和推算药动学参数，主要用于有效成分不完全清楚及成分复杂难以检测的中药复方药动学研究。
效量半衰期法也是研究药理效应的方法之一。该法是80年代中期，山东省中医药研究所李成韶等人在对青蒿素抗疟作用的研究中所提出的。效量半衰期t1/2(ED)是指体内有效药量减少一半的时间。效量半衰期法先通过实验测得药物的量―效曲线和时―效曲线，然后利用两曲线的截距和斜率求算KED(体内有效药量消除速率常数)和t1/2(ED)(有效量半衰期)，从而指导临床合理用药。
药理效应法是研究中药复方药动学的常用方法，它能体现中医药的整体性，符合中医药基础理论。由于中药及其方剂的药效作用是多方面的，某种作用的药动学过程并不能代表该药的全方位作用特点，须用多个药动学指标来反应中药复方的作用规律。如分别以发汗，解热，抗炎和肠蠕动为指标研究了麻黄汤等4个解表作用的药动学规律，发现用不同指标测定的药动学参数相差较大。因此，选择药效指标应是该药的主要作用，而且与临床用药目的相一致。对于可反复检测且重现性好的指标，可于用药后的不同时间检测其变化；对于变化迟缓，不能迅速恢复，甚至不可逆的药效指标，可将动物分为若干时间组，分别于造模前和不同时间给药，再按均内一致的原则造模，以模型指标变化的达峰时间检测不同时间组药效强度的变化。
1.2药物累积法 药物累积法又称毒理效应法，是一种利用动物急性累积死亡率来求算药物动力学参数的方法。其原理是将血药浓度多点动态测定与急性死亡率测定蓄积性的方法结合，以估测药物体存率和表观半衰期来研究中药药物动力学的方法。该法具有非特异性，只要能使动物急性致死的药物，不论药物的性质如何，都可求算其药物动力学参数。因此，该法对于有效成分不明确或成分复杂或无合适化学定量方法的中药来说，是一种很好的药物动力学研究方法，主要适用于具有一定毒性的中药及中药复方的药动学研究。
药物累积法以动物急性死亡率为指标，明确可测，体现了中药制剂复方配伍的整体性，符合中医基本理论，其参数能比较真实地表明制剂的体内动态变化规律。但累积法是以动物死亡率为指标，不一定与药效平行，试验所需的动物较多，剂量也大于临床实际用量。第1次给药后可引起组织器官损伤，第2次给药时，体内药物可能已经消除，但机体的损伤还未恢复正常，结果动物对药物的耐受性降低，可能导致动力学参数改变，用此法求得的药动学参数不一定与通常情况下药物实际动力学过程相符。
1.3微生物指标法 又称琼脂扩散法。是对具有抗菌活性的药物，利用微生物法测定生物样品的浓度，然后拟和模型计算药动学参数。微生物指标方法简单，指标明确，操作容易，重复性高，有较高的灵敏度，为成分复杂有抗菌作用的中药药动学研究提供了一个新的思路。如王西发等采用微生物法测定了家兔体内鹿蹄草素药动学参数。但中药复方干扰因素多，同时血清有效成分很难达到抑菌浓度，因此微生物指标法在中药复方药动学研究中应用还不多。
2血药浓度法
既通过测定中药复方已知成分在体液中的浓度计算各种药动学参数，以此为代表研究中药复方药动学。自80年代以来，有关中药及其制剂药物动力学的研究报道。多以血(尿)药浓度测定法代替由放射性同位素示踪法测定中药有效成分在动物体内吸收、分布、代谢、排泄过程的研究手段。其中目前公认较好的体内药物浓度测定方法有分光光度法，气相色谱法，高效液相色谱法和免疫法，多采用联用技术以弥补单一技术的缺点。该类方法简便，快速，灵敏度高，专一性强，重现性好，回收率高。
紫外分光光度法在血药浓度检测中应用广泛，测定方法简单，快速。存在的主要问题是特异性不高，常受到血浆中内源性物质和药物代谢产物的干扰。如测定板蓝根注射液在家兔体内药物动力学参数中，板蓝根的主要成分为靛蓝和靛玉红，其中靛玉红的吸收峰在(540±1)nm处，与血红素(572±1)nm的吸收峰相距太近，有干扰，不宜作为检测指标，因而选择特异性高的靛蓝作为检测指标。
气相色谱法已作为一种高速发展的技术应用于体内药物分析，是测定血清中有效成分的一种常用方法。近年来随联用技术的不断发展，气液色谱(GLC)、气相色谱一质谱联用(GC-MS)等技术扩大了该法的应用范围，提高了灵敏度(1-0.001μg)、专一性。尤其是GC-MS联用技术，发挥了色谱分离与质谱定性定量的各自优点，成为研究药物代谢产物的重要工具。例如杨丽莉等建立了气相色
谱一质谱联用检测法同时测定血浆中冰片和川芎嗪血药浓度的方法，冰片和川芎嗪的血中回收率分别为97.32％和87.37％；最低检测浓度为2ng/mL。
高效液相色谱法不受药物的热不稳定性和挥发性所限制，具有样品适用范围广，预处理简单等优点，为快速、灵敏、专一的体内药物分析方法。例如，葛根素滴眼液眼内药物动力学的实验研究表明，采用高效液相色谱紫外检测法测定房水中的葛根素含量，具有灵敏度高、特异性高、精密度高、步骤简便等优点。
免疫法是70年展起来的检测技术，用于体内药物的分析有独特之处，取样量小，专一性强，灵敏度也高，常用有放射免疫法(RIA)和酶免疫法(EIA)。其检测限达0.001ng。放射免疫分析法是一种放射性同位素技术与免疫化学技术相结合的体外测定超微量(10-10～10-9)物质的新技术，如刘曙光等对黄夹次苷甲和苷乙的放射免疫测定及其药代动力学研究。酶免疫分析法是抗原抗体特异性反应和酶的高效催化作用机制有机结合的一种新的免疫学测定方法，测定仪器简单，测定速度快，易于自动化或半自动化测定，因此可应用于中药药动学的研究。
中药复方药动学研究经过20余年的发展，中外学者一直在研究方法上进行探索，试图找到一种能更准确、更完整、更科学地揭示中药复方药动学特征的研究方法。陆续提出各种假设或设想，比较有代表性的有“证治药动学”新假说，“复方效应成分动力学”假说，“辨证药动学”假说，“中药胃肠药动学”和“血清药理学”等。
“证治药动学”新假说，即中药配伍对方剂药动学的影响和方剂药动学与“病证”的关系。它包括复方效应成分动力学和辨证药动学。
“复方效应成分动力学”新假说，是指复方中药的君臣佐使(药物合用)可明显影响彼此在体内(血清)化学成分的药动学参数，并与疗效和毒副作用密切相关。因为所定性定量的化学成分与母方的治疗效应和毒性效应相关，所以称为“复方效应成分”。
“辨证药动学”假说，其目的就是探讨中医“证”的生理病理状态对药物动力学的作用规律。对同一药物的不同证的药动学参数经统计学处理，参数的差别明显影响药物疗效和毒副作用。
“中药胃肠药动学”，主要是研究中药复方制剂在胃肠内的动态变化过程，虽然这种变化是机体对药物的最初始作用，但它将影响到复方中各种成分在体内的全过程。
“血清药理学”是20世纪80年代末期由日本学者田代真一在对汉方药研究体系探讨过程中提出的。利用血清药理学方法进行中药复方药物动力学研究，能利用体外实验的优点，比较准确、真实地研究中药的药效和作用机理；在一定程度上揭示中药及其复方在胃肠内处置过程中活性成分的转化与改变；有助于研究中药复方配伍和相使、相须等“七情”的实质。
高效动力学范文第5篇
【关键词】 药代动力学； 高效液相色谱； 血浆药物浓度； 瑞芬太尼注射液
瑞芬太尼（Remifentanil）是一种化学合成的新型超短效阿片类药物，具有起效快、镇痛效果强、维持作用时间短、可控性好、对呼吸循环肝肾功能影响小的优点，且由于生物半衰期短，持续输注和重复给药不产生蓄积等特点，目前作为麻醉性镇痛药已广泛应用于临床[1-2]。有关靶控输注瑞芬太尼注射液的药代动力学已有部分报道[3-5]，但采用微量注射泵给药的药代动力学几乎未见研究。因此，本研究针对腹部手术患者在丙泊酚等诱导全麻状态下，考察瑞芬太尼不同输注速度的药代动力学行为，为瑞芬太尼临床麻醉合理给药模式提供实验指导和科学依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料 2009年1-12月笔者所在医院麻醉科对行腹部手术患者进行瑞芬太尼不同输注速度的药代动力学考察，研究方案获古蔺县中医医院伦理委员会批准，每位受试者均于术前签署知情同意书。ASA I～Ⅱ级择期全麻患者36例，其中男20例，女16例；年龄25～50岁；体重48～66 kg；无药物过敏史和中枢神经系统疾患史，肝肾功能未见异常，未长期使用阿片或安定类药物，心肺肝肾功能和体重指数正常，且无发热症状。将患者随机分为I组、Ⅱ组、Ⅲ组，每组12例（表1）；每组患者年龄、体重等比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
表1 三组患者的基本资料比较
组别 年龄（岁） 性别（男：女） 体重（kg）
Ⅱ组（n=12） 38.7±8.5 7：6 55.4±9.6
Ⅲ组（n=12） 40.25±6.8 6：4 53.5±10.8
Ⅲ组（n=12） 39.9±8.0 7：6 54.9±10.6
P值 0.589 0.775 0.651
1.2 药品、试剂与仪器 盐酸瑞芬太尼标准品（纯度≥
99.5%），中国药品生物制品鉴定所提供；瑞芬太尼注射液（规格：1 mg）由武汉人福药业有限责任公司生产；丙泊酚注射剂（规格：200 mg）由四川国瑞药业有限责任公司生产；咪达唑仑注射剂（规格：2 mg），由武汉人福药业有限责任公司生产；色谱纯甲醇和乙腈，江苏汉邦科技有限公司提供；其他试剂均为分析纯；GL-88B旋涡混合器，江苏海门市其林贝尔仪器制造有限公司；TGL-16G台式高速离心机，上海安亭科学仪器厂；尤普实验室超纯水器，成都超纯科技有限公司提供；Agilent1100高效液相色谱仪，美国惠普公司生产。WZ-50C6微量注射泵，浙江史密斯医学仪器有限公司提供。
1.3 麻醉方法 36例腹部手术患者入室后建立前臂静脉通道后，以剂量0.18 mg/kg静脉注射咪唑安定，输注乳酸林格氏液250 ml，并监测心电图（ECG）、脉搏氧饱和度（SPO）、平均动脉压（MAP）及脑电双频谱指数（BIS）、心率变异性（HRV），作为诱导麻醉前各指标的基础值。静注复方乳酸钠、咪达唑仑0.01 mg/kg、维库溴铵0.1 mg/kg，丙泊酚1 mg/kg、瑞芬太尼5 μg/kg，当患者意识消失时，行气管插管，机械控制呼吸。待患者生命体征稳定10 min后，用微量注射泵恒速输注瑞芬太尼。以三交叉原则，患者随机分为I组，Ⅱ组，Ⅲ组，每组12例；各组的输注速度分别为0.60、0.80、1.0 μg/（kg·min），输注时间为30 min。
1.4 血样采集及血浆样品处理 在瑞芬太尼给药后1、2、3、5、10、20、30 min和停药后1、2、3、5、8、10、12、15、20、25、30 min分别采集2.5 ml血样，置于含20μl枸橼酸溶液（浓度：50%，w/v）的离心管中，4～6℃，1200 r/min，离心12 min，分离1.0 ml血浆，-20 ℃ 冷冻待测。
将上述冷冻血浆样品融化后，加2.0 ml乙腈和4.0 ml二氯甲烷，漩涡混合30 s，2000 r/min，离心10 min，将下层有机物转移试管中，室温下氮气流挥干，残留物用125 μl流动相溶解，10000 r/min，离心10 min，取上清液注入HPLC系统进行色谱分离处理。
1.5 色谱条件 仪器：Agilent 1100 Series高效液相色谱仪；检测器：Agilent 1100 Series VWD紫外可调波长检测器；流动相：乙腈-0.02M磷酸二氢钠液（含0.01%三乙胺）=32：68
（v/v）；色谱柱：Inertsil ODS-3 250×4.6 mm×5 μm；流速：1.5 ml/min；UV检测波长：210 nm；进样量：100 μl。
1.6 方法学考察与确证
1.6.1 专属性 按上述处理方法，处理空白血浆，空白血浆混合盐酸瑞芬太尼标准品以及给药后的血浆样品，分别取100 μl进样，记录色谱图。
1.6.2 标准曲线制备 在1 ml空白血浆中，加入不同浓度的瑞芬太尼标准溶液50 μl，配制系列浓度，照上述血浆处理方法。经HPLC测定，以瑞芬太尼峰面积（A）为横坐标，相对应的药物浓度（C）为纵坐标进行线形回归，绘制标准曲线。
1.6.3 准确度与精密度 在空白血浆中加入瑞芬太尼标准溶液，制成高、中、低三个浓度的供试溶液，照上述血浆处理方法。以主药峰面积代入标准曲线计算准确度，一日内各浓度供试溶液测定5次，连续测定5 d，计算日内及日间精密度（RSD）。
1.7 数据分析 根据血浆药物浓度数据，采用DAS药代动力学软件计算瑞芬太尼在腹部手术患者体内的药代动力学参数；采用PEMS 3.1统计学软件对三组数据进行方差分析，P
2 结果
2.1 方法学确证
2.1.1 专属性 专属性考察结果见图1-图3。
从图1-图3可见，血浆的杂质峰与主药峰分离较好，且不影响主药的测定。主药峰与其他峰达基线分离，这表明该方法专属性强，适合于体内生物样品中瑞芬太尼的分析测定。
2.1.2 标准曲线制备 标准曲线结果是瑞芬太尼在1～75 ng/ml
浓度范围内具有良好线性关系，线性方程C=4.58×10-4+0.79（r=0.999）。
2.1.3 准确度与精密度 本研究准确度与精密度结果见表1。
由表1可见，该方法的回收率≥98.00，日内和日间精密度RSD≤8.78%和RSD≤9.07。因此，该方法准确度和精密度均满足瑞芬太尼在患者血浆中的药物浓度测定要求。
2.2 血浆药物浓度-时间曲线 根据本研究测定的腹部手术患者血浆瑞芬太尼浓度，绘制血浆药物浓度-时间曲线，见图4。
由图4可见，瑞芬太尼在微量注射泵恒速输注过程中，血将药物浓度随时间呈逐渐上升的趋势，然而，当在30 min停止输注药物后，血浆药物浓度就快速的下降趋势。
2.3 药代动力学参数 根据本研究获得的血浆药物浓度数据，采用DAS药理学软件进行计算其药代动力学参数，经模拟结果，三组药代动力学行为均符合二房室模型，见表2。
图4 患者静脉给予瑞芬太尼后的血药浓度-时间曲线
由表2可见，不同输注速度的瑞芬太尼，药代动力学参数间差异无统计学意义（P>0.05），由此提示，对于腹部手术患者在麻醉状态下，以不同给药速度模式基本不改变瑞芬太尼体内药代动力学行为。
3 讨论
瑞芬太尼为一结构独特的阿片类受体激动剂，静脉给药后易被血浆和组织中的非特异性酯酶代谢，起效迅速，作用消失快，重复或长期用药无蓄积效应[6]。关于瑞芬太尼药代动力学研究，因为研究对象、研究条件等不同，其报道的结果也不尽相同。如Pitsiu等[7]研究肾衰竭患者瑞芬太尼药代动力学行为满足一房室模型，而非肾衰患者其药代动力学符合二房室模型；Zhang等[4]择期外科手术期间患者在全麻诱导后静脉单次注射瑞芬太尼5-6μg/kg，符合二房室模型；谷志等[8]究老年患者和青壮年手术患者瑞芬太尼药代动力学模型均为二房室模型；Minto等[9]考察65例年龄20-85岁健康成人静脉注射瑞芬太尼得出其药代动力学符合三房室模型，年龄和体重是影响瑞芬太尼药代动力学参数的重要因素，而性别对瑞芬太尼药代动力学参数无影响。本研究考察腹部手术患者瑞芬太尼不同输注速度[0.60、0.80、1.0 μg/（kg·min）]的药代动力学，结果不同给药速度的药代动力学行为均符合二房室模型。
据研究报道，瑞芬太尼1-8 μg/（kg·min）静滴20 min，剂量-时间曲线基本未见变化[10]。本研究将腹部手术患者随机分为三组，分别以0.60、0.80、1.0 μg/（kg·min）的速度输注瑞芬太尼，结果药代动力学参数t1/2α、t1/2β、V1、CL、AUC（0-t）、K10、K12、K21间差异无统计学意义。由此认为，瑞芬太尼在输注速度范围内，给药速度不会引起体内药动学行为改变。
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高效动力学范文第6篇
关键词：理实一体；空气动力学；有效教学；教学改革
中图分类号：G642.0 文献标志码：A 文章编号：1674-9324（2016）18-0077-02
随着时代的发展、科技的进步，空气动力学作为力学的一个重要分支进入到了各高等学府的学科培养计划之内，并随着航空航天行业以及喷气推进技术的发展逐渐成长起来。介绍空气动力学的研究意义、应用范围，基本数学知识，流动的描述方法及流体力学基本方程。而对这一新兴学科的教学就需要从科技新时代的角度进行一定的深入探讨与全面改革。
一、“理实一体化”的基本概述
理实一体化教学法即理论实践一体化教学法。让教师充分发挥主导作用，通过老师来设定教学任务和教学目标，让教师和大学生双方教学做三者相结合，重新构建素质和技能培养框架，加强课堂和实践教学每个环节，提高教学质量。在整个教学环节中，理论和实践相互交替进行，直观和抽象相互交错出现，没有固定的先实后理或先理后实，而理中有实，实中有理。
1.理实一体化有效教学含义辨析。在《空气动力学》课程的教学过程中，实行“理实一体化”有效教学的策略，对教学的质量提高有很大的促进作用。所谓的理实一体化有效教学，就是理论实践一体化的教学方法，是理论与实践相结合理论、有效教学理论、生活教育理论在当代教育中的最为鲜活的表述、最为生动的呈现、最为典型的建构模式；对于理论和实践分离的情况能够进行改善，并能够将教学中的各个环节得到合理的串联。
2.空气动力学概述。空气动力学也有着一定的历史，早在人类对鸟类或弹丸飞行时所受的力进行受力分析时，就有了种种猜想，科学家们根据对物体在空气中所受阻力的估算，以及应用力学的原理和演绎方法，最终得出了物体在空气中的受力情况，直至19世纪末期，已经形成了经典流体力学的基础。自上个世纪以来，随着科技的进步，航空航天事业飞速发展，经典流体力学便衍生出了新的分支――空气动力学。
二、空气动力学教学改革的必要性
我国的高等教育已逐步从发展人才数量转变为发展人才质量，在此基础之上，提高教学质量这一问题就成为了我国相关教育部门所关注的重点。
不同于以往传统学科、有着悠久的历史、贯穿在学生们大学阶段的空气动力学作为一个新兴学科，教学方式与教学理念就也不能与以往传统教学相一致。针对不同特点的不同课程，教师应采取不同的方式方法进行教学与授课。现如今，随着经济的发展，家庭生活条件的逐渐提高，学生们的成长环境也产生着翻天覆地的变化，21世纪的独生子女们享受着最优的教育环境，因而也有着各自独立并且完善的思想体系，从而使得教学也相应产出了一系列的问题与矛盾。所以，“以学生为中心”的教学理念是当前我国教学改革的根本，也是时展的必然结果。
三、空气动力学教学改革的高效策略
1.重视学生的特点与知识需求。空气动力教学要时刻秉承着“以学生为中心”这一教学理念进行展开，而“以学生为中心”的前提就是全面并且深入地了解学生们对知识的需求方向以及学生们的学习方法与学习习惯，从而根据学生们的特点进行教学改革，找出适合学生们接纳知识、吸收知识、理解知识的最优方法。由于学生群体数量庞大，一定的教学改革前的基础调查就显得十分有必要。教师要根据上课前对学生们往日学习习惯与学习方法的调查以及课后学生们对听课情况的反馈与建议，来改善我们空气动力学教学的教学理念与教学方法，从而提高空气动力学这门新兴学科的教学质量，进而提升学生们对空气动力学这门课程的学习成效。还要在这些改革的过程中，让学生建立起高效的学习方法与认真的学习态度。
2.注意教学教材的选取。空气动力学这门课程作为新兴课程，相关书籍不同于以往传统课程较为普及，因此教材的选择就成为了空气动力学教学的一个重点。作为基础课，《空气动力学基础（Fundamental of Aerodynamics）》（Anderson，J.D.著，航空工业出版社出版）适合程度较好的同学进行拓展学习。
3.重视教学方法的改进。（1）合理利用现代化教学设施形象教学。教师要充分利用现代化的教学设施，从而加大直观教学的力度。传统的观察教学模式以及利用板书、模型以及挂图等方式来进行教学，具有局限性，无法调动学生积极思考、有兴趣参与到课堂中来。在空气动力学教学过程中，应充分利用好网络以及多媒体的现代化教学手段，将设备、模型等二维图样以三维动画的形式展现给学生们，从而展示其内部具体结构以及加工过程。例如，讲解对相对气体的实现应用时，就可以播放直流式风洞、回流式风洞以及风洞实验等相关视频，更直观更形象，使学生们更能接纳并充分理解吸收课堂上的知识。（2）将书本理论映射到生产实践当中。要将课堂理论与实际操作相结合，就要求空气动力学这门课程安排相关实验课时，使学生们在全面理解并充分掌握理论知识的前提下，切实从实践的角度对空气动力学这门课程进行理解与深入。课堂着重讲解理论知识的重点，着重介绍解题的方法与思路，然后让学生们自主练习，学会一种学习方法、培养一种学习态度。在理论与实验课的基础之上，学校还可联系相关企业，为学生提供参观实习的机会。通过真正地置身于生产加工环境中，体会空气动力学在实际生产生活中的应用方法，进而来深入感受空气动力学的精髓，从而对空气动力学有更深入的理解，培养学生对空气动力学浓厚的学习兴趣，从而从根本上降低空气动力学教学的教学难度。（3）要将引导与讨论融入课堂教学。在空气动力学的课堂教学中，部分内容若采用引导与讨论相结合的教学方法与教学模式会起到一定的积极的促进作用。引导与讨论相结合的教学模式可以使得学生们由被动授课转变为主动吸收知识，能够充分调动起学生们的积极性，使得学生们切实参与到空气动力学的课堂中来。经教师引导后，在讨论的过程中充分挖掘学生们的潜力、开发学生们的创造力，从而改变学生们的思维方式。例如，在讲低速空气动力学这一章节的时候，为培养学生独立思考的能力和创造思维能力，可以采用引导与讨论的教学模式进行教学。在讲授流体模型化时，可以对学生进行提问：什么是流体？流体有哪些分类？流体的特点是什么？接着播放相关教学录像片，使学生们对流体模型化有一个全面直观的认识。然后结合实物及模型进行授课以及课堂的讨论。在授课过程中重点讲解流体的分类以及低速空气动力学的相关计算公式，让学生自己分析并在课堂上展开讨论。在讨论过程中老师要注意引导、启发以及相应的总结。
四、结语
空气动力学作为航空航天事业的支柱基础课，其教学必须得给以高度重视。在空气动力学的教学过程中，教师要以学生为中心全面展开将理论、实践相结合的教学，充分调动学生的主观能动性，从而降低教学难度，提高教学质量。
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高效动力学范文第7篇
关键词：富马酸酮替芬分散片，药代动力学，生物等效性
富马酸酮替芬为新型抗变态反应药物，可强效抗组胺及抑制过敏反应介质的释放。富马酸酮替芬不仅可以抑制支气管周围黏膜肥大细胞释放白细胞三烯、组胺、血小板激活因子等炎症介质，还可抑制血清、抗原、钙离子介导的中性粒细胞与人嗜碱粒细胞释放出白三烯与组胺等[1-2]。此外，富马酸酮替芬可通过调节CD细胞释放淋巴细胞活性，进而减少体内免疫球蛋白E的合成，起到抗炎效果。故该药对多种哮喘病、过敏性鼻炎及湿疹等变态反应疾病均具显著疗效[3]。本研究采用高效液相色谱串联质谱法对人血浆中的富马酸酮替芬浓度进行检测，旨在探讨富马酸酮替芬分散片健康人体药代动力学及生物利用度的特点，并评价其生物等效性，为临床合理、安全用药以及对富马酸酮替芬的进一步研究提供一定的依据，现报道如下。
1. 资料与方法
1.1一般资料
1.1.1 受试者
选取20例健康男性为受试者，受试前均自愿参加并签署知情同意书。20名受试者无吸烟、喝酒史，无药物过敏史与慢性病史。年龄24～34岁，平均年龄（25.3±2.4）岁，体质量56～69kg，平均（66.5±4.8）kg，身高170～181cm，平均（174.4±4.8）cm。所有受试者均经生命体征、尿常规、心电图、血常规、胸透、消化道、精神系统及肝、肾功能等全面检查正常，试验前2周内未服用任何药物。受试期间饮食清淡，禁止饮茶、咖啡，禁止剧烈活动。本实验经伦理委员会批准同意。
1.1.2 仪器
API4000型液相色谱质谱联用仪；AB104电子分析天平；色谱柱ZorbaxXBD-C18柱；GS-15R贝克曼高速离心机；TG332A微量分析天平。
1.1.3 试剂及药品
山东绿因药业有限公司生产的富马酸酮替芬分散片（规格：1mg/片，批号：110101）作为受试制剂；上江苏恩华药业股份有限公司生产的富马酸酮替芬片（规格：1mg/片，批号：120613）做为参比制剂；富马酸酮替芬对照品由中国药品生物制品检定所提供，含量>99.0%；内标物盐酸苯海拉明由中国药品生物制品检定所提供，含量>99.4%；甲醇与乙腈为色谱纯；其余为分析纯。
1.2方法
1.2.1色谱、质谱条件
色谱柱：ZorbaxXBD-C18柱（4.6mm*150mm，5μm），流动相为乙腈-水-甲酸，流速0.4mL/min，柱温为室温。
质谱条件：正离子检测，离子源：离子喷雾离子化源；离子喷射电压：500V，温度：500℃；源内气体1（GS1，N2），流速：50a.u；气体2（GS2，N2），压力：10Pa；扫描方式：多重反应监测（MRM），DP电压微：70V；碰撞气压力：5Pa；定量分析时的碎片离子M/z310M/z97（酮替芬）与M/z256M/z167（内标物）；碰撞诱导解离（CID）电压33eV（酮替芬）与25eV（内标物）。
1.2.2血浆样品处理
取0.5mL血浆，加100？L内标溶液、100？L甲醇及100？LNa2CO3溶液，旋涡混匀，离心5min（3000r/min），取30μL上清液进行HPLC-MS/MS分析。
1.2.3实验方案
采取单剂量、双周期交叉试验设计，2次试验间隔1周，将20名受试者随机分为两组，每组10人。用药前前12h进食清淡晚餐后禁食，于次日清晨口服受试制剂或参比制剂，单次服用剂量均为1mg，空腹温开水送服，服药后于室内休息。用药后2h可饮水，4h进食统一低脂标准餐。于服药前、服药后0.5、1、2、3、4、5、6、8、12、24、36h采集上肢静脉血5ml，置于无菌肝素抗凝试管内，3000r/min离心后取上层血浆，于-20℃冰箱中保存。经1周清洗期后再依据同样方法服用受试制剂或参比制剂，并于相同时间点取血。将采集的血浆采取高效液相色谱串联质谱法进行检测。
1.3 观察指标
观察两组制剂的药代动力学参数与富马酸酮替芬分散片的相对生物利用度。
2. 结果
2.1 药动学参数
将20名受试者服用富马酸酮替芬分散片与富马酸酮替芬片后的血药浓度数据应用BAPP2.0软件进行参数计算以及生物等效性分析，可见两种制剂的主要药代动力学参数比较无统计学差异（P>0.05）。具体见表1。
2.2 相对生物利用度
以富马酸酮替芬分散片与富马酸酮替芬片0-t时间曲线下面积AUC0～36计算，富马酸酮替芬分散片相对于富马酸酮替芬片的生物利用度为（107.54±12.31）%。
2.3 生物等效性评价
将富马酸酮替芬分散片与富马酸酮替芬片的主要药代动力学参数Cmax、AUC经对数转换后行交叉实验方差分析，得出ln AUC0～36与ln Cmax在制剂间比较无统计学差异（P>0.05）。进行双单侧t检验（α=0.05），AUC0～36的90%置信区间落在富马酸酮替芬片的93.9%～104.2%范围内；Cmax的90%置信区间落在富马酸酮替芬片的97.6%～108.5%范围内，富马酸酮替芬分散片的相对生物利用度为（107.54±12.31）%，由此可见，两制剂在人体内具有生物等效性。
3. 讨论
由于富马酸酮替芬制剂在口服后血浆中含量低，故紫外分光光度法与反相高效液相色谱法检测的灵敏度较低[4]。为达到更高的灵敏性，多数研究采取的是液液萃取方法，但操作起来较为复杂。故本研究采用了液相色谱-质谱联用法进行检测，其线性范围能达10～4000ng/L，故相对于紫外分光光度法与反相高效液相色谱法，其灵敏性显著上升，可使血浆中酮替芬浓度在极微量情况下也能保证高度的准确性与可靠性。而在流动相的选择上，本研究采取的是乙腈-水-甲酸，其中甲酸是有机酸，能增加酮替芬的溶解，有效降低了色谱柱的损耗，同时也增强了分析的灵敏性。
本研究采取梯形法计算AUC0～36，实测tmax、cmax，通过对药代动力学参数采取方差分析与双侧t检验，结果显示，富马酸酮替芬分散片与富马酸酮替芬片的药代动力学参数比较无统计学差异，可见两种制剂在人体内的处置情况接近。受试制剂富马酸酮替芬分散片的相对生物利用度为（107.54±12.31）%。经生物等效性评价，两种制剂在人体内分布、吸收、消除特征接近，具有生物等效性。
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高效动力学范文第8篇
【关键词】 马钱子； 士的宁；马钱子碱；药动学
马钱子具有散血热、消肿散结以及止痛通络等功效，中医临床常用于治疗跌打损伤，骨折肿痛，风湿顽痹，麻木瘫痪，痈疽疮毒，咽喉肿痛等症[1]。马钱子主要有效成分为生物碱类，含量为2%～5%，其中主要是士的宁（stychnine）和马钱子碱（brucine），各占1%～1.4%[2]。马钱子碱和士的宁是目前公认的有效成分，也是毒性成分。这类成分分子量低，有很好的脂溶性，极易跨膜吸收产生疗效或毒副作用。马钱子的治疗剂量与中毒剂量较为相近 ，马钱子治疗剂量为0.3～0.6 g[1]（规定含士的宁为1.2%～2.2%），士的宁口服中毒剂量成人为5～10 mg，口服致死量为30 mg[2]。蔡宝昌等[3]采用大鼠静脉注射马钱子总碱，以经过处理的动物组织作为样品，用高效液相色谱法定时测定各组织中士的宁（S）、马钱子碱（B）、士的宁氮氧化物（SNO）和马钱子碱氮氧化物（BNO）的含量。结果表明：S、B、SNO和BNO在其中脑和脊髓中均有较多的分布。这几种成分总体上在组织中的含量有所不同，可能是由于S本身在生物碱中含量较高，因此S在各组织中的含量最高，其次为B、SNO和BNO，各组织含量的差异是否与本身含量存在一定的相关性有待进一步探究，但是随着代谢的变化，各组织中的含量的动态分布总体上符合先增后减的变化规律。S、B、SNO和BNO均可穿透血脑屏障，到达脑和脊髓。如何安全合理地使用马钱子及其制剂，以保证临床安全有效，是必须解决的问题。药代动力学是定量研究药物在生物体内吸收，分布，代谢和排泄等体内过程规律的学科。进行马钱子及其制剂在生物体内的药物动力学研究，掌握其在体内的吸收、分布、排泄及代谢的经时变化规律，对解决上述问题具有非常重要的指导意义。因此，马钱子及其制剂的药代动力学研究是近年来研究的一个热点。本文对马钱子及其制剂在药代动力学方面的研究方法及进展综述如下。
1 生物样品的处理方法
1.1 液液萃取法 （liquid-liquid extraction，LLE），
是目前较为常用的提取分离方法。研究表明，马钱子中的生物碱多数偏亲脂性，该类生物碱在乙醚、氯仿等有机溶剂中的溶解度比其在水相中的溶解度要大，而且血液中的内源性杂质大多数是属于水溶性物质且极性较大，所以采用适当的有机溶剂进行萃取即可达到亲脂性成分与水溶性成分的分离，进而达到去除大部分杂质的目的[4]。最后，对待测成分进行浓集后制成供试品，用仪器进行检测。在采用液液萃取法进行操作时有几个因素需要注意：①首先是萃取溶剂的选择，选择恰当的萃取溶剂，可以提高萃取效率，操作中一般选择能够对药物具有较好溶解度以及沸点低且与水不相互溶的溶剂。在马钱子生物碱的生物样品萃取过程中，常采用的溶剂一般是氯仿、乙醚、甲基叔丁基醚，其中生物碱中的氮键与氯仿所具有的氢键可产生一定的作用力，使生物碱易于溶解在氯仿，从而使生物碱从血浆中被萃取出来[5]。张婷等[6]在测定马钱子碱脂质体时，采用氯仿进行萃取，其中氯仿2.5 ml，经过涡旋、超声、静置、离心后收集下层液，上层液再加入氯仿5 ml，重复操作，最后合并两次提取液，在水浴上用氮气吹干，用流动相溶解后即得样品。②水相的pH值也是重要的参数之一，马钱子中的生物碱属于亲脂性的碱性药物，而一般生物样品中的内源性物质多为酸性成分，所以在碱性下用有机溶剂萃取时，内源性杂质不易被萃取出来。在马钱子碱的萃取过程中通常采用氨水、氢氧化钠碱化溶液，既可以使生物碱发生游离，又可调节溶液PH值。王琳等[7]测定兔血浆中的马钱子碱，用氢氧化钠碱化溶液，使马钱子碱游离，再用氯仿和甲醇混合液萃取，回收率大于80%，效果较好。与其他分离方法相比，液液萃取法具有操作简单，经济实用且可将萃取液蒸发，使组分富集等优点，但是其缺点在于个别溶剂容易产生乳化现象，使药物损失，从而导致回收率低，所以在生物样品处理方面一定要选择合适的有机溶剂进行萃取。
1.2 固相萃取法 随着高效液相色谱的应用，人们利用色谱法等理论，采用有不同填料的聚丙烯小柱进行生物样品制备。SPE的填料种类很多，大致可分为亲脂型（大孔吸附树脂、亲脂性键合硅胶）、亲水型（硅胶、硅藻土、棉纤维）和离子交换型三类。这三类方法在马钱子的生物样品的处理方面均有应用，吴玉红等[8]采用紫外三阶导数光谱测定含量时，采用硅藻土提取生物样品中的马钱子碱，其生物样品处理方法是将检品与去离子水混合均匀，然后加入到装有适量硅藻土的层析柱中，用洗脱液进行洗脱后在水浴挥干，溶剂溶解后即得样品，实验取得了较为理想的结果。王朝虹等[9]在LC/MS/MS法测定全血中马钱子碱和士的宁的含量，使用OasisTMMAX固相萃取小柱对生物样品进行萃取，首先用磷酸酸化样品，然后用适量蒸馏水稀释，涡旋混合、高速离心后上清液过预先以1 ml甲醇和水活化的OasisTM MAX固相萃取小柱，相继用1 ml0.1 molHcl和1 ml甲醇淋洗杂质并弃去；然后用洗脱液进行洗脱，收集洗脱液减压蒸干，残渣用流动相溶解混合后测定，回收率在80%以上。固相萃取小柱不仅大大缩短了样品制备时间，所用样品量少，而且避免了乳化现象和便于自动化操作等优点。但是其有价格昂贵、批与批之间有差异、柱子易堵塞影响分离效果等缺点。
2 马钱子体内外药物分析的方法
2.1 薄层色谱法 杨群英等[10]测定家兔肝脏中士的宁的含量采用的是薄层扫描法，将其肝脏制成匀浆后加入士的宁标准溶液，用浓盐酸酸化，分离出酸水层后，残渣用稀盐酸洗涤NaOH调pH，用适量氯仿提取两次，挥去氯仿，得到提取液。吸取适量提取液，点于硅胶 GF254薄层板上，以适当的混合溶剂为展开剂，展开，扫描。测定波长254 nm，
【摘 要】 笔者根据近年文献，总结马钱子及其制剂在药动力学相关方面的研究现状发现，马钱子及其制剂的生物样品处理常采用液液萃取法和固相萃取法；血药浓度测定常采用高效液相色谱法和高效液相色谱-质谱法；多数实验表明马钱子及其制剂的体内药动学过程基本符合二房室模型。具有快吸收、快分布的特点；消除速度随实验方法和剂型不同有很大差异。但是马钱子及其制剂的药物动力学研究方法有待于规范与提高。复方制剂中的其他成分可能对药物在体内的药效学过程有影响，需要进行深入研究。
【关键词】 马钱子； 士的宁；马钱子碱；药动学
马钱子具有散血热、消肿散结以及止痛通络等功效，中医临床常用于治疗跌打损伤，骨折肿痛，风湿顽痹，麻木瘫痪，痈疽疮毒，咽喉肿痛等症[1]。马钱子主要有效成分为生物碱类，含量为2%～5%，其中主要是士的宁（stychnine）和马钱子碱（brucine），各占1%～1.4%[2]。马钱子碱和士的宁是目前公认的有效成分，也是毒性成分。这类成分分子量低，有很好的脂溶性，极易跨膜吸收产生疗效或毒副作用。马钱子的治疗剂量与中毒剂量较为相近 ，马钱子治疗剂量为0.3～0.6 g[1]（规定含士的宁为1.2%～2.2%），士的宁口服中毒剂量成人为5～10 mg，口服致死量为30 mg[2]。蔡宝昌等[3]采用大鼠静脉注射马钱子总碱，以经过处理的动物组织作为样品，用高效液相色谱法定时测定各组织中士的宁（S）、马钱子碱（B）、士的宁氮氧化物（SNO）和马钱子碱氮氧化物（BNO）的含量。结果表明：S、B、SNO和BNO在其中脑和脊髓中均有较多的分布。这几种成分总体上在组织中的含量有所不同，可能是由于S本身在生物碱中含量较高，因此S在各组织中的含量最高，其次为B、SNO和BNO，各组织含量的差异是否与本身含量存在一定的相关性有待进一步探究，但是随着代谢的变化，各组织中的含量的动态分布总体上符合先增后减的变化规律。S、B、SNO和BNO均可穿透血脑屏障，到达脑和脊髓。如何安全合理地使用马钱子及其制剂，以保证临床安全有效，是必须解决的问题。药代动力学是定量研究药物在生物体内吸收，分布，代谢和排泄等体内过程规律的学科。进行马钱子及其制剂在生物体内的药物动力学研究，掌握其在体内的吸收、分布、排泄及代谢的经时变化规律，对解决上述问题具有非常重要的指导意义。因此，马钱子及其制剂的药代动力学研究是近年来研究的一个热点。本文对马钱子及其制剂在药代动力学方面的研究方法及进展综述如下。
1 生物样品的处理方法
1.1 液液萃取法 （liquid-liquid extraction，LLE），
是目前较为常用的提取分离方法。研究表明，马钱子中的生物碱多数偏亲脂性，该类生物碱在乙醚、氯仿等有机溶剂中的溶解度比其在水相中的溶解度要大，而且血液中的内源性杂质大多数是属于水溶性物质且极性较大，所以采用适当的有机溶剂进行萃取即可达到亲脂性成分与水溶性成分的分离，进而达到去除大部分杂质的目的[4]。最后，对待测成分进行浓集后制成供试品，用仪器进行检测。在采用液液萃取法进行操作时有几个因素需要注意：①首先是萃取溶剂的选择，选择恰当的萃取溶剂，可以提高萃取效率，操作中一般选择能够对药物具有较好溶解度以及沸点低且与水不相互溶的溶剂。在马钱子生物碱的生物样品萃取过程中，常采用的溶剂一般是氯仿、乙醚、甲基叔丁基醚，其中生物碱中的氮键与氯仿所具有的氢键可产生一定的作用力，使生物碱易于溶解在氯仿，从而使生物碱从血浆中被萃取出来[5]。张婷等[6]在测定马钱子碱脂质体时，采用氯仿进行萃取，其中氯仿2.5 ml，经过涡旋、超声、静置、离心后收集下层液，上层液再加入氯仿5 ml，重复操作，最后合并两次提取液，在水浴上用氮气吹干，用流动相溶解后即得样品。②水相的pH值也是重要的参数之一，马钱子中的生物碱属于亲脂性的碱性药物，而一般生物样品中的内源性物质多为酸性成分，所以在碱性下用有机溶剂萃取时，内源性杂质不易被萃取出来。在马钱子碱的萃取过程中通常采用氨水、氢氧化钠碱化溶液，既可以使生物碱发生游离，又可调节溶液PH值。王琳等[7]测定兔血浆中的马钱子碱，用氢氧化钠碱化溶液，使马钱子碱游离，再用氯仿和甲醇混合液萃取，回收率大于80%，效果较好。与其他分离方法相比，液液萃取法具有操作简单，经济实用且可将萃取液蒸发，使组分富集等优点，但是其缺点在于个别溶剂容易产生乳化现象，使药物损失，从而导致回收率低，所以在生物样品处理方面一定要选择合适的有机溶剂进行萃取。
1.2 固相萃取法 随着高效液相色谱的应用，人们利用色谱法等理论，采用有不同填料的聚丙烯小柱进行生物样品制备。SPE的填料种类很多，大致可分为亲脂型（大孔吸附树脂、亲脂性键合硅胶）、亲水型（硅胶、硅藻土、棉纤维）和离子交换型三类。这三类方法在马钱子的生物样品的处理方面均有应用，吴玉红等[8]采用紫外三阶导数光谱测定含量时，采用硅藻土提取生物样品中的马钱子碱，其生物样品处理方法是将检品与去离子水混合均匀，然后加入到装有适量硅藻土的层析柱中，用洗脱液进行洗脱后在水浴挥干，溶剂溶解后即得样品，实验取得了较为理想的结果。王朝虹等[9]在LC/MS/MS法测定全血中马钱子碱和士的宁的含量，使用OasisTMMAX固相萃取小柱对生物样品进行萃取，首先用磷酸酸化样品，然后用适量蒸馏水稀释，涡旋混合、高速离心后上清液过预先以1 ml甲醇和水活化的OasisTM MAX固相萃取小柱，相继用1 ml0.1 molHcl和1 ml甲醇淋洗杂质并弃去；然后用洗脱液进行洗脱，收集洗脱液减压蒸干，残渣用流动相溶解混合后测定，回收率在80%以上。固相萃取小柱不仅大大缩短了样品制备时间，所用样品量少，而且避免了乳化现象和便于自动化操作等优点。但是其有价格昂贵、批与批之间有差异、柱子易堵塞影响分离效果等缺点。
2 马钱子体内外药物分析的方法
2.1 薄层色谱法 杨群英等[10]测定家兔肝脏中士的宁的含量采用的是薄层扫描法，将其肝脏制成匀浆后加入士的宁标准溶液，用浓盐酸酸化，分离出酸水层后，残渣用稀盐酸洗涤NaOH调pH，用适量氯仿提取两次，挥去氯仿，得到提取液。吸取适量提取液，点于硅胶 GF254薄层板上，以适当的混合溶剂为展开剂，展开，扫描。测定波长254 nm，
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高效动力学范文第9篇
[关键词] 右美托咪定；小儿；心脏手术；麻醉；血流动力学；应激反应
[中图分类号] R726.1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2014）09（b）-0141-02
小儿心脏手术可使患儿出现强烈的应激反应，主要表现为激素分泌增加和交感神经兴奋，严重者可出现血流动力学参数变化[1]。该研究为探讨察右美托咪定对小儿心脏手术麻醉中血流动力学及应激反应的影响，旨在为临床提供用药参考，该研究分析2012年6月―2014年1月间入住该院的先天性心脏病患儿40例的临床资料，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集入住该院的先天性心脏病患儿40例，将其分成实验组20例，对照组20例。实验组：男女比例14：6，年龄8个月～5岁不等，平均（3.2±0.5）岁，体质量7～22 kg不等，平均（13.2±2.5） kg，13例室间隔缺损，7例房间隔缺损；对照组：男女比例15：5，年龄8个月～5岁不等，平均（3.3±0.4）岁，体质量7～22 kg不等，平均（13.6±2.3） kg，14例室间隔缺损，6例房间隔缺损。排除肝肾功能不全、肺部感染、重度营养不良、慢性心功能不全患儿。
1.2 方法
为全部患儿肌肉注射5 mg/kg氯胺酮、0.01 mg/kg阿托品，面罩给氧，常规开放外周静脉，监测SpOh、HR、ECG、NIBP，后静脉注射5 μg/kg芬太尼、0.6 mg/kg罗库溴铵、1～2 mg/kg丙泊酚，0.2 mg/kg罗库溴铵、1～2 mg/kg丙泊酚，0.2 mg/kg咪达唑仑，气管插管，机控通气，在右颈内和左桡动脉内静脉穿刺置管，后为实验组患儿静脉滴注1.0 μg/kg右美托咪定，控制给药时间>10min，后以0.5～1.0 μg/（kg・h）的速度维持滴注直至手术结束；应用相同容量的生理盐水治疗对照组患儿。
术中分别于切皮前、锯胸骨前静脉滴注5 μg/kg芬太尼，术中持续吸入1%～2%七氟醚维持麻醉（七氟醚吸入后改为静脉输注丙泊酚直至手术结束），间断滴注罗库溴铵维持肌松，治疗期间调整七氟醚吸入浓度维持患儿MAP及HR在基础值的8%～12%，手术结束后，将两组患儿送入ICU，密切观察生命体征变化。
1.3 观察指标
记录两组患儿各时段血流动力学参数HR、SBP、DBP、MAP（T0为给药前，T1为用药10 min时；T2为用药15 min时；T3为切皮后；T4为锯胸骨后；T5为停DPB时，T6为手术结束时），分别于T0、T4、T5、T6时取患儿桡动脉学测量肾上腺素（E）、去甲肾上腺素（NE）、皮质醇（Cor）、血糖水平（Glu），实验室测定方法分别为高效液相色谱法、高效液相色谱法、放射免疫法、血气分析仪分析法。
1.4 统计方法
借助SPSS13.0软件对研究数据进行统计学分析，计量数据采用t检验，以均数±标准差（x±s）表示。
2 结果
2.1 两组患儿各项血流动力学比较
2.2 两组患儿应激反应情况比较
3 讨论
小儿心脏病患儿因心功能受损，发育较差，对手术麻醉的耐受性也较差，术中尽力维持氧供需平衡、减少应激反应具有十分重要的意义。
大量研究结果显示[2-3]，右美托咪定对心脏手术患儿具有较好的麻醉效果，可有效稳定患儿血流动力学等指标，缩短呼吸恢复时间、阻滞完全时间，降低术后疼痛评分，本研究结果显示，实验组各时段HR减慢，SBP、DBP及MAP明显降低，与对照组比较，差异有统计学意义（P
机体在应激原的作用下可产生一系列神经内分泌反应，其中以下丘脑-垂体-肾上腺皮质分泌促肾上腺皮质激素和肾上腺糖皮质激素以及交感-肾上腺髓质系统兴奋引起的儿茶酚胺大量释放最为显著[5]，可见，血浆儿茶酚胺、Cor和Glu浓度可在一定程度上反映机体应激状态，可将其作为评价应激反应的特异性指标。
为先天性心脏病患儿应用手术治疗，多采用中等剂量或小剂量的芬太尼麻醉，物少可造成血流动力学不稳定和显著的应激反应，因此，临床上多为患儿应用辅助药物治疗。肾上腺素具有镇痛、镇静、抑制交感神经活性、稳定机体血流动力学等作用，右美托咪定为肾上腺素能受体激动药，具有高选择性，起效快，15 min后可达到峰值，消除半衰期在2h左右[6-7]，短时间给药可导致反射性心动过缓和血压暂时性升高，本研究中，实验组患儿中未见血压升高病例，认为与缓慢给药相关。
该组实验组各项血流动力学指标以T2时段下降最明显，认为与中枢性抗交感和迷走活性增加相关。右美托咪定可有效抑制中枢交感神经活性，增强迷走神经活动性，降低交感神经张力，并抑制去甲肾上腺素释放血浆儿茶酚胺浓度，在药效上表现为HR减慢及BP下降，虽然本研究实验组患儿血压、心率有所下降，但各项数值均在临床允许范围内。
该研究结果还显示，T4～T6时段，实验组Glu、Cor、NE及E浓度均低于对照组，且组间差异有统计学意义（P
右美托咪定岁在小儿心脏手术中具有较高的应用价值，值得注意的是[8]，大剂量为严重心室功能不全、心脏传导阻滞、低血容量患儿应用，可引起严重不良后果，因此，临床用药时应严格把握药物禁忌症与适应证。
综上所述，为心脏手术患儿应用右美托咪定麻醉，可减轻应激激素水平变化，右美托咪定应用价值高，值得推广。
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高效动力学范文第10篇
[关键词] 中药；群体药代动力学；专家共识
群体药代动力学（population pharmacokinetics，PPK）是将经典的药动学原理与统计学模型相结合，定量考察患者群体中药物浓度决定因素的研究方法。开展PPK研究，可依据患者实际情况调整给药剂量、指导临床合理用药，从而提高药物的安全性及有效性。1999年美国FDA颁布群体药代动力学技术指导原则，对化学药物PPK的设计、实施、检测、分析等均予以规范。由于中药与化学药物不同，其具有多成分、多靶点的特点，各有效成分的药代动力学特征彼此存在巨大差异，如果用单成分药动学方法研究中药显然难以适用。因此，制定中药PPK的专家共识意义重大。根据美国FDA的《群体药代动力学技术指导原则》、国家食品药品监督管理局的《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》，制定中药群体药代动力学专家共识。
1 范围
本文适用于已上市中药（包括中药注射剂及其他用药途径的制剂）的群体药代动力学研究。
2 规范性引用文件
下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅所注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改版本）适用于本文件。
《群体药代动力学技术指导原则》[1]美国；《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》[2]中国。
3 术语和定义
峰浓度[3] （maximum concentration， Cmax）药物经血管外给药吸收后出现的血药总浓度最大值。
谷浓度[3]（trough level）药物经血管外给药吸收后出现的血药总浓度最小值。
协变量[4] （covariate）是一个独立变量（解释变量），不被实验者所操纵，但仍影响实验结果。
气相色谱法[3]（gas chromatography，GC）以气体为流动相的色谱法。
高效液相色谱法[3] （high performance liquid chromatography，HPLC）以液体为流动相，采用高压输液系统，将具有不同极性的单一溶剂或不同比例的混合溶剂、缓冲液等流动相泵入装有固定相的色谱柱，在柱内各成分被分离后，进入检测器进行检测，从而实现对试样的分析。
色谱-质谱联用法[3]分为气相色谱与质谱联用、液相色谱与质谱联用、质谱与质谱联用。连用技术集中了2种方法的优势，提高了分析的自动化程度。
非线性混合效应模型法[5] （nonlinear mixed effects modeling，NONMEM）是目前被公认和广泛应用的PPK参数估算方法。它把受试者的原始血药浓度、时间和效应数据集合在一起，同时考虑到固定效应对药物处置的影响，把经典的药代动力学、药效动力学模型与各固定效应模型和个体间、个体自身变异的统计学模型结合起来，用扩展最小二乘法一步求算出PPK参数。
总量统计矩法[5] （total quantum statistical moment）可拟合中药各单一成分的药代动力学参数的统计方法。能克服诸模型的局限，将复方各成分药物动力学参数整合，寻找多成分的药物动力学总量中心点及离中心点的方差，即总量一、二阶统计矩。
4 研究设计
4.1 研究药物
4.1.1 治疗窗窄的有毒中药 有毒中药或其有效成分的有效量、极量、致死量等均比较接近，而且其毒性成分绝大部分为有效成分。
4.1.2 目标人群极不均一的中药 目标人群中除一般人群外，仍包含儿童、老年人、肝肾功能轻度损害患者等特殊人群。
4.1.3 不良反应较多的中药注射剂 中药注射剂在临床上广为应用，特别在治疗心脑血管疾病、急性感染性疾病、恶性肿瘤等疾病中发挥着不可替代的重要作用。随着中药注射剂临床应用范围的扩大，相关不良事件的报道也日趋增多。因此，采用PPK方法研究中药注射剂适宜剂量、减少不良反应的发生尤为重要。
4.2 研究指标
有确切治疗作用的已知成分；有毒成分；目标药物经体内代谢产生的有毒代谢酶。
4.3 研究人群
选择中药的目标人群，并保证各亚组人数分布均衡。
4.4 给药方案
按照说明书的给药方案执行。
4.5 采样时间点
采用完整的PPK采样设计，于给药后在1～6个时间点采样[1]。实际研究中可结合临床环境、患者意愿、具体药物的研究需要，适当增加或减少采血次数。其决定因素为药代动力学（pharmacokinetics， PK）或药效动力学（pharmacodynamics， PD）的模型和参数，稳态或非稳态。稳态血药浓度指药物在连续恒速给药（如静脉输注）或分次恒量给药的过程中，血药浓度会逐渐增高， 经4～5个半衰期可达稳定而有效的血药浓度，此时药物吸收速度与消除速度达到平衡，血药浓度相对稳定在一定水平。稳态时，采集不同给药剂量下稳态的平均浓度或谷浓度，仅有1个取样点也可加入计算。具体取样时间也应根据药物治疗给药方案设计的特点而定。非稳态指单次给药后达到的血药浓度，非稳态时，房室模型和所估算的参数个数对信息量采集要求不同。总体的取样点应相对均匀地分布在药物体内过程的各个阶段，不必固定统一的时间。
4.6 样本量
正式实验开始前，需要做预实验，要根据研究目的和药品的需求进行样本量的计算。样本量与考察的固定效应及个体的取样点多少有关，固定效应参数越多，要求样本数越大，而个体的取样点少，总样本量则要求相应增加。在实际情况下，当受试者例数和/或每个受试者的样本数量方面存在极大的局限性时（比如在儿科患者或老年人中），优化采样设计就变得格外重要[6]；当进行单个谷浓度采样时，需要大量的受试者，对峰浓度的简易估算易于有较大的不确定性；当进行多个谷浓度采样设计时，所需的受试者较少，能够更为精确地估计谷浓度与患者特征之间的关系。
4.7 协变量
需收集每名患者的详细资料，除常规的生理、病理指标外，必须记录所有的临床检验结果。特别是能体现影响药物体内代谢的固定效应。如性别、年龄、体重、身高、体表面积；主要器官如肝、肾、心、胃肠道等的功能；遗传因素如种族、个体遗传变异特性（药物代谢酶基因型，药物效应受体基因型等）；生活习惯如饮食、饮酒、吸烟等；合并用药，包括种类、剂量、剂型。除此以外，要尽量考虑中医中药的特点进行选择，比如中医证候等。
5 样本采集
5.1 采样前准备
5.1.1 协变量数据采集 将需采集的所有协变量设计在特定表格中，并于试验前填写。填写者是受试者或研究者均可。
5.1.2 签订知情同意书 经伦理委员会批准后，参与者或参与者的合法人在清醒、正常的精神状态下，仔细阅读知情同意书，同意后签字；或在有监护人在场的情况下，将知情同意书的内容念给参与者听，参与者同意后亲自签字或按手印。同时告知其隐私权将被严格保密，未经同意不会泄漏有关信息。
5.1.3 告知受试者采样前注意事项 于采样前告知受试者具体服药方法以及饮食禁忌等。
5.1.4 受试者饮食禁忌 一般来说，受试者的饮食不受任何限制。但由于中药具有“药食同源”的特点，故常见食物中可能含有与中药相同或相似的成分。此种情况应根据目标检测物质的具体情况，在试验开始前一段时间至试验结束，禁食该类食物。
5.2 样本采集
5.2.1 血样采集量 血样采集量的制定应综合考虑试验需要和受试者依从性。一般来说，每个时间点采集2 mL全血比较适宜，也可根据实际情况适当增减。
5.2.2 采样程序 给药前和给药后采集血样，每名受试者采集1～6个不等数目的血样，血药浓度范围0至达峰值不等。采血前，采样人员必须核对样本编号及被采样人姓名，以无菌操作法进行静脉采血，并填写采样时间记录卡，其中包括服药与每次采样的预计时间、实际时间。另外，采样方式分为2种，一种是利用受试者化学检查的剩余血样，另一种是单独为试验而采样，均需进行上述操作。
5.2.3 血浆或血清的分离
根据具体试验来选择采血管，分离血浆时，使用EDTA或肝素抗凝管；分离血清时，使用促凝管。将血样轻轻反复颠倒6～8次，小心混匀，暂置于碎冰中；离心条件一般为3 000 r·min-1，15 min。以无菌吸管将血浆或血清分装入多个1.5 mL冻存管中保存。
5.3 样本保存和使用
标记血样完毕后，将样本放置于冻存盒中并立即置于-20 ℃或更低温度（存储不超过2个月）。标本入库时，需填写入库登记卡。标本出库时，需填写出库登记卡。使用标本时，使用者填写标本使用提请单。
5.4 样本运输
若样本采集、保存与检测为同一地点，则不涉及样本运输问题。若为不同地点，则应按照以下规程进行操作。根据样本以及目标分析物的特点选择运输所需冷却剂，常用的有碎冰、干冰、液氮，确保样本在完整的冷链中运输。附装采集血样运输清单，包括受试者姓名、样本编号、采集时间、样本数量等详细信息。保存血样运输记录。
6 样本分析方法
原则上，所有现代微量仪器分析方法都可以用于中药PPK的研究，作为成分测定的分析方法。但由于生物样本中药物浓度普遍较低，一般只有近年来发展的一些灵敏度较高的新的分析方法，可以广泛试用于PPK研究，特别是中药PPK的研究，最常用的是色谱法：气相色谱法、高效液相色谱法、色谱-质谱联用法等，可用于大多数药物的检测。具体选用何种分析方法应根据药物的化学结构、理化性质、仪器条件以及借鉴文献方法多方面因素来考虑确定。生物样本分析方法的建立如下[2]。
6.1 特异性
证明所测定的物质是预期的分析目标，内源性物质和其他代谢物不干扰样本的测定。考察6个不同个体空白生物样本色谱图、空白生物样本外加对照物质色谱图（注明浓度）及用药后的生物样本色谱图。注意考察分析过程中的介质效应，如离子抑制等。
6.2 标准曲线与定量范围
用回归分析方法（如用加权最小二乘法）获得标准曲线。在定量范围内浓度测定结果应达到试验要求的精密度和准确度。使用与待测样本相同的生物介质，用5个浓度建立标准曲线，使定量范围要能覆盖全部待测浓度。
6.3 精密度与准确度
选择3个浓度的质量控制样本同时进行方法的精密度和准确度考察。低浓度选择在定量下限附近，其浓度在定量下限的3倍以内；高浓度接近于标准曲线的上限；中间选1个浓度。每一浓度每批测定5个样本，为确保批间精密度，连续3个分析批合格。
精密度用质量控制样本的批内和批间相对标准差小于15%，在定量下限附近相对标准差应小于20%。准确度在85%～115%，在定量下限附近应在80%～120%。
6.4 定量下限
峰浓度1/10～1/20时的药物浓度，其准确度应在真实浓度的80%～120%，质量控制样品的批内和批间相对标准差小于20%。用5个标准样本测试结果证明。
6.5 样本稳定性
对含药生物样本在室温、冰冻或冻融条件下以及不同存放时间进行稳定性考察，确定生物样本的存放条件和时间。同时考察储备液的稳定性以及样本处理后的溶液中分析物的稳定性。
6.6 提取回收率
考察高、中、低3个浓度提取回收率，使其结果应精密和可重现。
7 样本检测的质量控制
在测定生物样本中的药物浓度时应进行质量控制，以保证所建立的方法在实际应用中的可靠性。每个分析批生物样本测定时应建立新的标准曲线，并随行测定高、中、低3个浓度的质量控制样本。每个浓度至少双样本，并应均匀分布在未知样本测试顺序中。当一个分析批中未知样本数目较多时，应增加各浓度质量控制样本数，使质量控制样本数大于未知样本总数的5%。质量控制样本测定结果的偏差一般应小于15%，最多允许1/3的质量控制样本结果超限，但不能出现在同一浓度质量控制样本中。
8 数据统计与分析[7]
由于中药具有多成分、多靶点的整体调节作用，因此，中药PPK的核心内容为拟合具有不同药动学特征的多成分中药PPK模型，形成一个可以反映中药整体特征的药代动力学。中药多组分总量统计矩分析法是适用于中药多成分的药动学总量整体分析的方法。其克服单个成分药代动力学房室模型与非房室模型不能整体化的限制，可整合各单个成分的药动学参数，形成总量统计矩参数及分析体系，既体现了微观各成分药物动力学行为，又表征了宏观药物动力学趋势。方法如下。
8.1 采用非线性混合效应模型法（nonlinear mixed effects modeling， NONMEM）法获得目标药物中各单成分的群体药代动力学参数
常用药代动力学模型包括线性隔室模型、非线性模型，或生理模型均可用以下通式表达：yij=f（Zkj，tij）。其中，yij代表某一个体的血药浓度测定值；tij表示某一个体的已知变量，如剂量、采血时间等；Zkj为某一个体的药动学参数，包括K10，CL，V等。
固定效应模型定量考察体重、身高、年龄等固定因素对药动学参数的影响，包括线性模型、乘法模型、饱和模型、指示变量模型、组合式固定效应模型。
统计模型采用统计学模型描述药物动力学参数的个体之间变异和残差（观测值与估计值之差）变异。常用模型有加法模型、比例模型、乘方模型等。
对上述模型要进行假设检验，目标函数的差异应等于或大于似然值（-2lgLmax， χ20.01=3.84）才有意义。为浓度的药物动力学模型拟合值，n为观察点数。对上述f（θ，tij）函数在给定的一组初始点附近按泰勒展开成增量Δ级数形式，取一次Δ形式，根据非线性扩展最小二乘法获得参数的Jacobi矩阵，求解获得增量Δ，如此反复计算达到所需精度，获得各参数最优值。再根据结构模型、固定效应与统计模型获得最优值组的群体药物动力学参数的群体典型值、固定效应参数及生物间变异与差异。
8.2 建立目标药物群体药代动力学的统计矩数学模型
先经上述参数优化算法处理，获得各成分药物动力学参数的结构、固定效应与统计模型，通式为式（1）。
本专家共识规定了中药群体药代动力学的研究设计和实施流程，用于指导临床开展上市后中药群体药代学研究，有助于进一步揭示不同群体的体内中药药物代谢过程，可为临床中药剂量方案的制订与调整提供依据，从而进一步优化个体给药方案，保证临床用药安全合理。
（中药上市后再评价技术规范指导委员会：王永炎，杜晓曦，晁恩祥，翁维良，季绍良，易丹辉）。
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Expert consensus on population pharmacokinetics of
Chinese medicine（draft version for comments）
XIE Yan-ming1， WANG Jian-nong2， HE Fu-yuan3， JIANG Jun-jie1*， XIONG Xin4
（1. Institute of Basic Clinical Medicine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China；
2.Xiyuan Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100091， China；
3.Hunan University of Chinese Medicine， Changsha 410208， China；
4. Third Hospital， Peking University， Beijing 100191， China）
[Abstract] In population pharmacokinetic （PPK） research of Chinese medicines with narrow therapeutic windows of toxicity， or when the target population is not homogeneous， or when there are frequent adverse reactions to parenterally administered Chinese medicine， select those that have a definite therapeutic effect， and in which the compositions of the toxic substances compositions are known， for study， and use complete PPK sampling design to take samples at specific time points. Use gas chromatography， HPLC， and LC-MS methods for the detection of target components. Finally， use total quantity statistical moment analysis， to account for each component of the PPK parameters. Thus， PPK model can reflect the overall trend of Chinese medicine， to provide the basis for reasonable clinical dosage adjustments.
[Key words] Chinese medicine； population pharmacokinetics； expert consensus