维生素D与自身免疫性疾病的研究新进展

【摘要】 维生素D是脂溶性维生素，属于类固醇化合物。近年来发现维生素D还是一种新的神经内分泌-免疫调节激素，除调节骨和钙磷代谢，防治骨质疏松外，可影响多种细胞的增殖、分化和凋亡等过程，调节免疫系统，维持免疫内稳态。最近多个研究发现维生素D在1型糖尿病（T1DM）、多发性硬化症（MS）、自身免疫性甲状腺疾病（AITDs）、系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫性疾病中显著减少，提示维生素D可能与上述疾病存在相关性。本文就维生素D在自身免疫性疾病中的作用进行综述。

【关键词】 维生素D； 自身免疫性疾病； 免疫调节

中图分类号 R181.13 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2014）26-0158-03

维生素D是脂溶性维生素，属于类固醇化合物。近年来发现维生素D还是一种新的神经内分泌-免疫调节激素，除调节骨和钙磷代谢，防治骨质疏松外，可影响多种细胞的增殖、分化和凋亡等过程，调节免疫系统，维持免疫内稳态[1]。维生素D的生物学效应主要通过与维生素D受体（VDR）结合后表现出来，而人体内几乎所有的组织和细胞中均存在VDR的表达[2]。最近多个研究发现维生素D在1型糖尿病（T1DM）、多发性硬化症（MS）、自身免疫性甲状腺疾病（AITDs）、系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫性疾病中显著减少，提示维生素D可能与上述疾病存在相关性。本文就维生素D在自身免疫性疾病中的作用进行综述。

1 维生素D的合成与生物学活性

人体可从食物中获得部分维生素D2（麦角钙化醇）和维生素D3（胆钙化醇），但大部分维生素D都是皮肤在紫外线的照射下合成的。维生素D在经肝脏及肾脏分别进行25、1位羟化为活性维生素D3[3]。活性维生素D3与高亲和力的VDR结合而调节有关基因的表达，达到调节机体免疫系统功能的生物学效应，包括调节抗原提呈细胞的分化、淋巴细胞的增殖及细胞因子的产生。

2 维生素D与自身免疫性疾病

2.1 维生素D与1型糖尿病

1型糖尿病（T1DM）是由致病性T细胞介导，最终导致分泌胰岛素的B细胞严重受损的器官特异性自身免疫性疾病[4]。T1DM患者普遍存在维生素D缺乏，美国Joslin糖尿病中心的研究者报告，约3/4的T1DM幼儿和少年都缺乏足够的维生素D，我国王宓等[5]研究发现DM患者发生维生素D缺乏的风险是非DM患者的3倍以上。

维生素D在T1DM发病机制中起到重要的作用，其可通过抑制炎性反应、促进胰岛素释放、减轻胰岛素抵抗等机制参与T1DM的发病[6]。Norman等[7]和Cade等[8]通过动物研究发现，维生素D缺乏的大鼠可出现胰岛素分泌减少，予单次皮下注射维生素D后，大鼠葡萄糖耐量及胰岛素分泌明显改善。此外，与野生型小鼠相比，VDR基因缺陷小鼠血清胰岛素浓度及胞内胰岛素mRNA表达均下降，血糖上升[9]。同样的，Dunlop等[10]研究发现，维生素D能够直接激活骨骼肌、脂肪细胞上的过氧化物体增殖体激活受体8（PPAR8），从而改善胰岛素敏感性。

在T1DM患者补充维生素D有着重要的意义。Hypponen等[11]学者研究发现缺乏维生素D的儿童其T1DM的发病风险增加200%，而补充维生素D可使DM的患病风险降低80%，同时，对婴儿确保补充足够维生素D有助于逆转T1DM发生的增加趋势。欧洲一项病例对照研究和芬兰出生队列研究也显示，婴儿期补充维生素D与T1DM的发病危险呈显著负相关。同时有研究得出，血清25-（OH）D的水平较低可能会增加儿童T1DM以及发生酮症酸中毒的风险[12]。

2.2 维生素D与多发性硬化症

多发性硬化症（MS）是一种发生于中枢神经系统（脑部及脊髓）的自体免疫性疾病。我国曹丽丽等[13]研究得出MS患者维生素D、VDR水平明显低于正常对照组，维生素D可以协助维持一种免疫抑制紧张状态。但当维生素D及（或）其受体缺乏或减少时，这种免疫抑制状态受到破坏，发生免疫紊乱，而促进了MS的发生和发展。同时他们还发现缓解期维生素D、VDR水平低于复发期，认为维生素D3和（或）其受体减少是MS的潜在危险因素，是MS频繁复发的病理生理基础。

维生素D作为一种免疫调节剂，既可预防及治疗疾病，又不会引起广泛的免疫抑制作用，并且在动物实验已经证实其对MS有一定的预防作用。Munger等[14]对美国7万军方人员的研究发现，MS患者脱髓鞘的发生与维生素D3水平的季节性波动一致，且口服维生素D3后可减少MS的发生。在一项长达20年，以18.7万名美国女性为对象的研究发现服用含有维生素D的复合维生素片的人发生MS的比例比不服用维生素片剂的妇女低40%[15]。晒太阳是人类产生维生素D的主要方法，研究人员发现离赤道越远的地方罹患MS的人数越多。在美国一项大型的研究中也发现，居住在较高纬度地区的妇女，诊断出MS的比例是居住在南方地区妇女的3.5倍。

2.3 维生素D与系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮（SLE）是一种病因不明，具有免疫异常和多系统损害的自身免疫性疾病，可累及全身多个器官、系统，临床表现复杂多样，缺乏特异性，可急性、慢性或隐匿起病[16]。最近的研究认为维生素D缺乏使人体发生免疫耐受缺失，可能与SLE的发生发展有关。多项随机对照研究得出，SLE患者维生素D含量降低非常普遍，SLE患者的炎症本身可能提高维生素D的分解代谢[1]从而导致患者维生素D缺乏，以及抗维生素D抗体也可导致维生素D减少[17]。国内外研究报道SLE患者血清25（OH）D水平不足与缺乏的发生率在50%～75%。维生素D在SLE调节氧化应激，且维生素D改善SLE动物模型的炎症反应。然而，低的维生素D水平可能会引起一个持续的炎症的过程[18]。动物实验也证明，血清维生素D水平在SLE中有重要作用。在SLE，活性维生素D与大剂量激素的治疗效果相似，可减轻狼疮鼠尿蛋白、关节肿胀及肾损害。Doria等[19]得出维生素D具有改善SLE病情甚至治疗SLE的能力。同时，维生素D预防SLE的常见并发症（如认知功能障碍、代谢综合征、感染）也起着重要的作用[20]。

2.4 维生素D与类风湿关节炎

类风湿关节炎（RA）作为一种以滑膜炎和骨侵蚀为主的系统性炎症性自身免疫病，呈连续性、反复发作过程，致残率很高。其发病机制尚未完全明确，目前认为与各种原因引起的机体免疫功能紊乱相关[21]。外周血25-羟维生素D水平与RA密切相关，在RA病损部位关节软骨细胞、滑液细胞和巨噬细胞上均有VDR表达[22]。维生素D与细胞内特异性的VDR结合，不仅可以调节骨钙磷代谢改善骨质疏松，同时作为一种类激素物质可以通过树突状细胞和T、B淋巴细胞抑制炎症细胞因子如白细胞介素（IL）-17、干扰素-γ等的合成，促进抗炎细胞因子的分泌，参与RA患者免疫调节[23]。

维生素D有预防RA的作用，最近研究调查了近3万名55～69岁间的妇女。发现饮食中富含维生素D的妇女，发生RA的比例最低[16]。Pelajo等[24]通过研究早期胶原性关节炎小鼠补充维生素D与未补充相比，得出补充维生素D可预防或延缓关节炎发生，并可避免模型鼠进展为严重的关节炎。最近一研究报道RA患者其疾病的活动度及损害评分与血清维生素D水平呈负相关[25]。我国洪琼等[21]通过对130例RA患者的研究得出：RA患者普遍存在维生素D不足与缺乏，并贯穿疾病始终。维生素D缺乏除导致骨质疏松外，更是RA病情活动的危险因素。提倡监测并尽早给予RA患者补充维生素D。将有利于RA病情控制及RA患者高发骨质疏松症的防治。同样，董红宇等[26]提出维生素D在RA疾病诊治过程中，可能起到防治及病情评估的双重作用。

2.5 维生素D与自身免疫性甲状腺疾病

自身免疫性甲状腺疾病（AITDs）主要包括Graves病（GD）和桥本氏甲状腺炎（HT），是以甲状腺自身相关抗原暴露激活的一种器官特异性自身免疫性疾病。在甲状腺疾病的发病过程中，大多有免疫因素的参与。

在AITDs患者多存在维生素D的缺乏。Tamer等[27]对161例HT患者及162例健康人群的血清25（OH）D3进行了检测，结果显示HT患者维生素D缺乏率为92%，健康人群为63%，证实HT患者血清维生素D水平比健康人群更低。Yasuda等[28]在一项小样本横断面研究中得出，GD病患者组血清维生素D水平较健康对照组明显减低。同样的，Kivity等[29]对50例AITDs患者、42例非AITDs患者及98例健康人的甲状腺自身抗体、甲状腺功能进行观察，发现AITDs患者维生素D缺乏的发病率（72%）明显高于健康人31%（P

维生素D作为新型的免疫调节剂，可调节各种免疫炎性细胞的分化和作用，改变其细胞因子谱，从而影响AITDs患者的免疫炎性反应进程[30]。Fournier等[31]研究证实维生素D可以阻止实验性HT等AITDs的发生。Misharin等[32]在动物模型中得出：联合使用25（OH）2D3和环孢素能够有效降低CBA小鼠HT的发生；维生素D缺乏的BALB/c小鼠易发展成持续的甲状腺功能亢进。我国崔翰博等[33]同样得出维生素D可一定程度上改善HT的自身免疫。

有研究认为维生素D相关基因多态性与AITD相关。台湾地区的一项研究认为VDR基因多态性与HT的发病相关，HT患者与正常人群间VDR 的单核苷酸多态性分布的差异具有统计学意义，且VDRFokⅠ基因是HT发病的易感因素[34]。Stefanic等[35]对110例GD和99名甲状腺正常的克罗地亚人的研究发现，VDR基因Bsm Ⅰ、Apa Ⅰ、Taq Ⅰ多态性与GD易感性相关。另有研究表明，VDR基因BsmⅠbb基因型在波兰GD患者中分布频率（45.4%）显著高于对照组33.5%（P

2.6 维生素D与其他疾病

活性维生素D也已被证明能够防止自身免疫性脑炎模型的实验小鼠的疾病进展[38]。同时，维生素D3可通过抑制T细胞激活和不同细胞因子的分泌如：白介素-1（IL-1）、IL-2、IL-6、IL-12、肿瘤坏死因子（TNF-a）和干扰素（IFN-r），参与哮喘的发病机理，可用于预防儿童哮喘，防止同种异体排斥反应[39]。也有报道了维生素D可能治疗和预防炎症性肠病的作用，敲除IL-10小鼠，维生素D缺乏会加剧炎症性肠病的症状和病情[40]。另外维生素D与自身免疫性肝病、白塞病、干燥综合征、家族型银屑病、强制性脊柱炎等自身免疫性疾病的发生、发展也有关。

维生素D作为一种新的神经内分泌-免疫调节激素，在免疫性疾病中发挥着重要的免疫调节作用，最近关于维生素D与自身免疫性疾病的研究越来越多，为确定维生素D调节免疫性疾病的机制提供了基础。多数免疫性疾病均存在维生素D的缺乏，目前需要大量的临床干预性研究集中于维生素D的补充对自身免疫性疾病是否有治疗作用，及其最佳有效剂量。

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（收稿日期：2014-05-12） （编辑：黄新珍）