纤维肉瘤范文

纤维肉瘤篇1

【关键词】 皮肤纤维

【摘要】 目的 观察隆突性皮肤纤维肉瘤（DFSP）的临床病理特点，探讨诊断及鉴别诊断。方法 对8例DFSP病例进行临床表现、组织形态学、免疫组化研究。结果 8例DFSP好发中青年男性，肿瘤单发或多发性结节，位于真皮，可浸润皮下脂肪组织。组织形态除经典的车辐状或席纹状结构外，还存在一些变异,如黏液变性、伴纤维肉瘤区域等。8例DFSP中7例CD34阳性，1例灶性阳性。结论 掌握DFSP的临床病理特点，避免与其他皮肤梭形细胞肿瘤混淆。

【关键词】 皮肤纤维肉瘤;病理学;临床;观察

隆突性皮肤纤维肉瘤（dermatofibrosarcoma protuberans,DFSP）是一种发生于真皮、缓慢增长的低度恶性肉瘤，该肿瘤在组织形态上有一些变异，易与其他皮肤梭形细胞肿瘤如皮肤纤维组织细胞、黏液性脂肪肉瘤、黏液性恶性纤维组织细胞瘤、黑色素性细胞瘤、纤维肉瘤等混淆［1～3］。本文收集8例皮肤隆突性纤维肉瘤，对其进行组织病理和免疫组化分析，探讨其诊断与鉴别诊断。

1 材料与方法

1.1 材料 8例DFSP为我院病理科1998～2005年的外检资料。

1.2 方法 8例标本除做常规HE染色外，还做免疫组化染色，其选用抗体包括CD34、Vimentin、α-SM、CD68、HHF35、S-100，采用S-P法。

2 结果

2.1 一般资料 8例病人年龄9～74岁，平均43岁。男5例，女3例。发生于躯干6例，四肢2例。大多数病人表现为缓慢增大无痛性皮肤结节，肿瘤直径0.5～7cm，平均2.75cm；1例表面皮肤有溃疡，1例为复发病例。

2.2 病理表现

2.2.1 眼观 DFSP为单个或多个结节，切面灰白色，少数为黏液样半透明，肿瘤无包膜，位于真皮，呈浸润性生长。

2.2.2 镜检 表皮萎缩，1例有溃疡，本组8例以经典图像为主：肿瘤由一致的梭形细胞和纤细扭曲的胶原构成，细胞异形性较轻，核分裂少或中等量，常围绕小血管或胶原排列成典型的席纹状或车辐状结构，瘤内常见残存的皮肤附件，而黄色瘤细胞、巨细胞和炎细胞少见。本组有1例为纤维肉瘤型，1例有黏液变性区域。

2.2.3 免疫表型 CD34定位于细胞膜上，部分在细胞质内，本组8例中7例阳性，1例为灶性阳性，普通型DFSP区较纤维肉瘤型DFSP区更强和弥漫，梭形细胞呈NSE和S-100蛋白阴性，所有病例均为Vimentin阳性。

3 讨论

3.1 临床特征 DFSP以中青年发病多见，发病高峰年龄20～60岁。本组男性多于女性，肿瘤好发于躯干和四肢的近端。

3.2 病理特点 经典的DFSP组织形态表现为梭形瘤细胞车辐状或席纹状结构，瘤组织常浸润皮下脂肪组织内形成蜂窝状结构。近年来发现DFSP有不同的变异，结合文献和本组资料予以分述。

3.2.1 黏液变性 最常见，以复发病例多见，本组1例。由于间质黏液积聚，瘤细胞星形或梭形，散在分布，使车辐状或席纹状结构不明显甚至消失。

3.2.2 纤维肉瘤区域 复发者易发生，瘤细胞明显异型，核分裂象增多，瘤细胞排列成人字形或青鱼骨状，不表达CD34，仅个别呈灶性阳性，与周围DFSP区明显不同；该区域占肿瘤的小部分，出现此区域肿瘤恶性程度提高，有复发及转移可能。

3.2.3 其他 有肌样分化、Bednar瘤、巨细胞纤维母细胞瘤，本组未见。

3.3 鉴别诊断

3.3.1 真皮纤维瘤 发生于真皮，有不典型的漩涡状或席纹状结构，可浸润皮下脂肪组织，与早期DFSP或浅表DFSP活检组织较难鉴别；但真皮纤维瘤瘤体较小，1～2cm，表皮增生，无皮肤溃疡；瘤细胞间见粗细不等的胶原束，瘤细胞浸润脂肪为放射状；DFSP瘤内无胶原束，瘤细胞可沿皮肤附件、皮下脂肪小叶的纤维间隔浸润，分割脂肪组织形成蜂房状结构；另外CD34阴性、Mac387、CD68阳性与DFSP不同，且真皮纤维瘤表达FⅧRag，而DFSP不表达已有报道。

3.3.2 神经纤维瘤 单发的神经纤维瘤位于皮下，肿瘤内富于胶原纤维和无定形基质，HE染色呈淡红或无色。其间分布少量神经膜细胞和神经纤维及其髓鞘和轴索，瘤细胞呈波浪状排列。有时与细胞密度低的DFSP难鉴别；部分神经纤维瘤病例表达CD34，故用CD34、S-100蛋白并不能区分两者，需结合NGFR、MBP等神经标记来帮助诊断。

3.3.3 黏液性脂肪肉瘤 发病年龄40～60岁，可发生全身各处，位于深部软组织，多位于肌肉，偶可浸润皮肤；瘤细胞呈星形或梭形，常疏散分布在黏液样基质间，间质含丰富的丛状（或枝芽状）的毛细血管网；仔细寻找见脂肪母细胞，脂肪染色阳性及S-100蛋白阳性可与DFSP及GCF区别。

3.3.4 黏液性恶性纤维组织细胞瘤 此瘤通常位于皮下组织，体积较大，瘤细胞异型性大，细胞丰富区见典型MFH图像。CD34阴性。

3.3.5 纤维肉瘤 好发于肢体，初期为小结节。可位于皮下，可以发生黏液变性，应注意与DFSP伴FS区鉴别。纤维肉瘤恶性程度高，临床治疗不同，应防止过诊断。

【参考文献】

1 武忠弼，杨光华.中华外科病理学.北京:人民卫生出版社,2002,2432-2434.

2 陈洁宇,周晓军.CD34抗原在人体组织中的表达意义.临床与实验病理学杂志,2002,18（2）:196-197.

纤维肉瘤篇2

【摘要】  目的：利用antigen43(ag43)/成纤维细胞生长因子ⅰ型受体(fgfr1)重组嵌合蛋白作为疫苗，了解其是否具有抑制小鼠肿瘤生长的作用，并初步探讨其作用机理。方法：40只balb/c雌性小鼠接种meth a细胞后第7天，随机分为ag43/fgfr1蛋白免疫组(af组)、ag43蛋白免疫组(ag43组)、fgfr1蛋白免疫组(fgfr1组)和生理盐水对照组(ns组)4组，每组10只，观察免疫治疗后的荷瘤小鼠肿瘤体积和生存曲线，分别用免疫组织化学方法检测肿瘤组织微血管密度(mvd)，免疫印迹(western blot)方法检测抗自身fgfr1的抗体，酶联免疫斑点试验(elispot)检测分泌抗自身fgfr1抗体的b淋巴细胞的数量。结果：ag43/fgfr1组与fgfr1蛋白、ag43蛋白、生理盐水对照组肿瘤组织mvd计数分别为11.9 ± 2.3、59.6 ± 3.8、60.6 ± 1.2和61.9± 3.4 (p<0.01);与对照组相比，ag43/fgfr1组肿瘤体积明显变小(p<0.01)，存活时间明显延长(p<0.01)，血清中发现含有抗自身fgfr1的抗体且发现小鼠脾脏中分泌抗自身fgfr1抗体的b淋巴细胞数目明显增多(p﹤0.01)。结论：ag43/fgfr1蛋白质疫苗能够诱导荷瘤鼠产生特异性免疫反应，从而抑制肿瘤血管生成和肿瘤的生长。

【关键词】  成纤维细胞生长因子i型受体;ag43 基因;蛋白质疫苗;肿瘤血管生成

[abstract] objective: to explore the antitumor effect of immunotherapy with a recombinant ag43/fgfr1 chimeric protein vaccine in a mouse meth a fibrosarcoma model. tumor volume and survival rate of the mice were observed in 3day intervals. methods: microvessel density (mvd) was detected by immunohistochemistry. autoantibodies against selffgfr1 were detected by western blot. the antifgfr1 antibodyproducing b cells (apbcs) were detected by enzymelinked immunospot (elispot) assay. results: mvd was significantly lower in ag43/fgfr1immunized group than in ag43immunized group、fgfr1immunized group and ns group (11.9 ± 2.3 versus 59.6 ± 3.8 versus 60.6 ± 1.2 and 61.9± 3.4, p﹤0.01). the tumor volume was significantly smaller in ag43/fgfr1immunized group than in the control groups (p﹤0.01), and the survival time was significantly longer in ag43/fgfr1immunized group than in the control groups (p﹤0.01). antibodies against selffgfr1 were identified in ag43/fgfr1immunized group. compared with the three control groups, the numbers of apbcs in ag43/fgfr1immunized group were significantly increased(p﹤0.01). conclusion: these results demonstrated that the ag43/fgfr1 protein vaccine could induce the production of antitumor autoimmunity, which further inhibit angiogenesis and growth of solid tumor.

[key words] fibroblast growth factor receptor1; antigen 43; protein vaccine; tumor angiogenesis

成纤维细胞生长因子ⅰ型受体(fgfr1)是一种跨膜蛋白质，作为配体结合区的胞外段和配体碱性成纤维细胞生长因子(bfgf)结合后发生二聚体化导致自身磷酸化，从而诱导肿瘤血管生成，进而促使肿瘤生长和转移[1，2]。研究表明，bfgf/fgfr1传导通路在肿瘤新生血管的生成过程中起重要作用[35]。可见，封闭fgfr1胞外段就可以阻断bfgf的信号传导路径，阻止肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤的生长。然而，fgfr1是一个自身分子，免疫系统会对其产生免疫耐受。因此，需要寻找一种诱导产生抗自身fgfr1免疫反应的合理策略。

antigen43(ag43)是大肠杆菌表达的一种表面抗原蛋白分子，在一个大肠杆菌表面可表达5万多个ag43 分子[6]。目前研究证实ag43具有十分强大的免疫原性，如果将外源抗原蛋白在ag43α结构域的148个氨基酸处插入，构成ag43的嵌合分子，能促使免疫系统产生对嵌合的外源蛋白的免疫反应，产生外源蛋白特异的抗体[7]。我们前期研究表明，以fgfr1为分子靶标的主动免疫治疗可以有效抑制肿瘤血管生成，进而抑制肿瘤的生长[8,9]。本研究利用重组的ag43/fgfr1嵌合蛋白质作为疫苗，在小鼠纤维肉瘤肿瘤模型中进行实验，了解该疫苗是否具有抑制小鼠肿瘤血管生成的作用，进而达到治疗肿瘤的目的。

1 材料与方法

1.1 材料

3种重组蛋白质ag43/fgfr1、ag43和fgfr1已由笔者构建质粒并在大肠埃希菌中表达和提取纯化获得。雌性6～8周龄balb/c小鼠购自华中科技大学同济医学院实验动物中心，小鼠纤维肉瘤细胞株meth a由海南省热带病重点实验室提供并保种于含10 % fcs 的rpmi1640培养液中。rpmi1640培养基和胎牛血清(fcs)购自美国gibico brl公司，免疫组化试剂盒(vestastain abc kit)和dab显色试剂盒购自vector laboratories公司。兔抗鼠fgfr1抗体和生物素化二抗购自santa cruz 公司，辣根过氧化物酶标记的山羊抗大鼠或小鼠igg均购自santa cruz 公司，大鼠抗小鼠cd31(pecam1)单克隆抗体购自bd pharmingen 公司。pvdfbottomed 96孔板购自millipore公司,明矾佐剂购自imject alum公司。

1.2 方法

1.2.1 动物模型和免疫方法 免疫前称取上述重组蛋白质冻干粉剂溶解于无菌生理盐水中，并与灭菌氢氧化铝佐剂(终浓度为4 mg/ml)混匀在室温下放置30 min 后备用。取40只6～8周龄balb/c雌性小鼠，先于右腋部皮下接种2×106个meth a细胞，接种后第7天，随机分为ag43/fgfr1蛋白免疫组(af组)、ag43蛋白免疫组(ag43组)、fgfr1蛋白免疫组(fgfr1组)和生理盐水对照组(ns组)4组，每组10只。每组小鼠每次分别皮下注射10 μg(100 μl)ag43/fgfr1、10 μg(100 μl)ag43、10 μg(100 μl)fgfr1和100 μl ns，每周1次，连续4周。每3 天 观察小鼠生存状况并测量肿瘤大小1次，肿瘤体积计算公式为：肿瘤体积(mm3)= (0.5×长×宽×高) 。免疫后采集小鼠血清做免疫学检测。

1.2.2 免疫印迹(western blot)分析 重组蛋白质用12%聚丙烯酰胺凝胶电泳分离，将分离的蛋白质转移到pvdf膜上，分别用各实验组小鼠第4次免疫后血清(1∶200)或兔抗鼠fgfr1抗体(1∶500)作为一抗，辣根过氧化物酶标记的山羊抗小鼠igg或者山羊抗兔igg为二抗，按文献[8]的方法进行western blot 分析。

1.2.3 酶联免疫吸附试验(elisa)和酶联免疫斑点试验(elispot) 分别用上述重组蛋白作为抗原，按常规包被过夜后，分别以第4次免疫后各组小鼠的血清作为一抗，辣根过氧化物酶标记的山羊抗小鼠igg亚型、iga、igm为二抗，具体操作步骤参照文献[8]。

1.2.4 免疫组织化学染色 实验结束后处死各组小鼠，取新鲜肿瘤组织进行冰冻切片，用大鼠抗小鼠cd31单克隆抗体作为一抗，辣根过氧化物酶标记的山羊抗大鼠igg为二抗，abc免疫组化法检测肿瘤微血管密度(mvd)，具体操作步骤参照文献[9，10]。

1.3 统计学处理

实验数据用±s表示，生存曲线按 kaplanmeier 方法进行绘制，应用spss12.0软件进行统计分析，组间比较采用t 检验和 anova 检验，p﹤0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 ag43/fgfr1蛋白免疫治疗抑制小鼠肿瘤的生长

af组小鼠的肿瘤生长受到明显的抑制(图1a)，肿瘤体积明显小于其它3个组(p﹤0.01)。从各组荷瘤小鼠的生长曲线(图1b)也发现，af组荷瘤小鼠存活时间明显长于其它3个组，组间差异有统计学意义(p﹤0.01)。

2.2 ag43/fgfr1蛋白免疫治疗抑制肿瘤血管生成

小鼠肿瘤组织冰冻切片做cd31免疫组化染色观察，结果显示af组(图2a)肿瘤组织内微血管密度(mvd)明显低于fgfr1组(图2b)、ag43组(图2c)和ns组(图2d)。随机计数10个高倍视野，af组、fgfr1组、ag43组、ns组每个高倍镜视野肿瘤组织mvd分别为11.9 ± 2.3、59.6 ± 3.8、60.6 ± 1.2和61.9± 3.4 (p﹤0.01)。

图2 肿瘤组织内微血管密度的免疫组化观察郭峻莉等.ag43/fgfr1嵌合蛋白疫苗抗小鼠纤维肉瘤血管生成的实验研究 2.3 ag43/fgfr1蛋白免疫诱导产生特异性免疫反应

western blot检测结果显示，af组免疫小鼠的血清能够特异性识别分子量约为48 kda 左右的蛋白质条带(图3a)，与重组的ag43/fgfr1蛋白产物大小一致，而其它对照组血清均无识别(图3b、c和d)。进一步用elispot检测，发现af组免疫小鼠脾脏中分泌特异性抗小鼠fgfr1抗体的b淋巴细胞数目明显增多(图3e)，与其它对照组比较差异有统计学意义(p﹤0.01)。

3 讨论

现已证实实体肿瘤的生长与转移是依赖于血管生成的。研究表明，bfgf/fgfr1传导通路在肿瘤新生血管的生成过程中起重要作用，在不同的动物模型中干扰或阻断bfgf/fgfr1信号环路可以有效抑制肿瘤血管生成，进而达到治疗肿瘤的目的[35]。但是，fgfr1作为一个自身分子，如果以其作为疫苗免疫宿主，宿主免疫系统就会对自身抗原分子产生免疫耐受。kugler等[11]将自身分子(肿瘤)抗原体外和树突状细胞(dc)共同培养，制成dc疫苗诱导肿瘤抗原产生免疫反应;vernersson等[12]研究表明，自身ige fc段确实含有b细胞表位，b细胞可以识别并能够引起体液免疫反应产生相应的抗体。这些研究结果表明，自身分子(包括fgfr1)具有抗原性，在特定的的条件下可以诱导产生抗自身分子的免疫应答。同时，目前已证实ag43具有十分强大的免疫原性(可以提供多种t、b细胞表位)，如果将外源抗原蛋白在ag43α结构域的148个氨基酸处插入，构成ag43的嵌合分子，能促使免疫系统产生对嵌合的外源蛋白的免疫反应，产生外源蛋白特异的抗体。基于上述思路，我们利用重组的ag43/fgfr1嵌合蛋白质作为疫苗免疫小鼠纤维肉瘤模型，借助ag43的强大免疫原性，完全有可能诱导免疫系统产生抗自身fgfr1的抗体，进而抑制小鼠肿瘤的生长。

研究结果发现ag43/fgfr1重组嵌合蛋白质疫苗主动免疫治疗可以有效抑制小鼠纤维肉瘤的生长。ag43/fgfr1组mvd明显降低，与对照组相比有明显差异，提示该组肿瘤组织中血管生成受到抑制最显著。进一步用western blot方法检测还发现ag43/fgfr1组免疫治疗后小鼠的血清中含有抗小鼠自身fgfr1的抗体，而其它对照组则无抗体产生。此外，elispot方法检测也发现ag43/fgfr1组免疫小鼠脾脏中分泌特异性抗小鼠fgfr1抗体的b淋巴细胞存在，与其它对照组比较差异有统计学意义。从这些结果可以推断，ag43/fgfr1重组蛋白质疫苗抗肿瘤的作用可能是ag43/fgfr1蛋白质疫苗诱导荷瘤小鼠体内产生了特异性抗自身fgfr1抗体，自身抗体阻断了bfgf与fgfr1间的信号传导通路，从而抑制肿瘤血管生成的结果。这一结果将为抗肿瘤血管生成治疗提供更多的实验依据,值得深入研究。

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纤维肉瘤篇3

文章编号：1009-5519（2008）18-2783-01 中图分类号：R36 文献标识码：B

结节性筋膜炎是一种肌纤维母细胞瘤样增殖的炎症疾病，由于增生的肌纤维母细胞较幼稚，常有核分裂象，并且生长迅速，故又称假肉瘤性筋膜炎，临床上较易误诊为肉瘤。将我院收治的12例结节性筋膜炎患者的临床资料进行回顾性分析，探讨其病理特点及鉴别诊断要点。

1 临床资料

1.1 一般资料：2001年1月~2007年1月我院收治的结节性筋膜炎患者12例，男9例，女3例，年龄17~52岁，患者均因皮下有小结节或肿物生长而就诊，其中肿物位于前臂6例、大腿3例、躯干2例、小腿1例；临床表现为肿块生长较迅速，大部分可活动与皮肤无粘连，有轻度压痛或无任何症状；病程1～6月，病灶处既往无外伤及感染史。本组患者均行手术单纯局部切除，术后8例获3年以上随访，局部无复发，预后良好。

1.2 病理特点：(1)大体观察：12例中，2例肿块为多结节性，大小为0.8 cm×1.2 cm×2.3 cm～1.0 cm×2.1 cm×2.8 cm；10例肿块为单结节状，大小为0.4 cm×1.2 cm×2.2 cm～0.6 cm×1.4cm×2.6 cm；肿块无包膜，与周围组织界限不清，呈圆形或卵圆形，实性，切面为灰白色或黄褐色，部分切面内可见半透明或胶冻样区，或含脂肪组织；结节多与浅筋膜或深筋膜相连。（2）镜下所见：低倍镜下见标本有分带状结构，中心为少细胞区，也可有嗜酸性纤维素性区域或玻璃样变区域；周边区有丰富的细胞，在邻近胶原化区的小血管排列成小叶状；在中心与周边之间为疏松黏液样区域，并伴有梭形细胞。典型病变位于一侧，并有厚的胶原纤维带，代表筋膜层。高倍镜下见病变主要为肌纤维母细胞增生，肌纤维母细胞增生活跃，为多边形及长梭形，有轻度的异型性，细胞之间界限不甚清晰，胞浆淡红，有时可见细颗粒；胞核较肥胖，卵圆形，深染，核分裂像常见，偶尔可见肌纤维母细胞型的多核巨细胞；肌纤维母细胞排列稀疏，方向无规律，中间局部可呈席纹状、旋涡状或结节状排列；病变区域中常有水肿及黏液变，同时有致密程度不同的网状纤维及胶原纤维增生；毛细血管、小血管亦普遍增生，而且内皮细胞增生肿大，有裂隙状管腔；病变区域的组织常伴有炎性细胞浸润，主要是淋巴细胞、浆细胞和单核细胞，偶见中性粒细胞。

1.3 病理分型：（1）黏液瘤样型：纤维母细胞相对较少，基质丰富，多呈水肿黏液样。纤维母细胞较幼稚，肥胖，核分裂像较易找到；细胞排列松散无极向；毛细血管丰富，多呈裂隙状，炎性细胞浸润较轻，很少见到多核巨细胞。（2）肉芽肿样型：间质黏液变较轻或不明显，增生的纤维母细胞及毛细血管数量较多，并可见较多的胶原纤维及致密的嗜银纤维网，炎性细胞浸润较明显。（3）纤维瘤样型：结构酷似纤维瘤，间质内胶原纤维增多，纤维母细胞较丰富，呈梭形；或为较分化的纤维细胞，核分裂像少。一般无黏液变，毛细血管明显减少，病变周围可见轻度的炎细胞浸润。

2 讨论

2.1 病理特点：结节性筋膜炎是一种发生于深浅筋膜的肌纤维母细胞结节状增生的良性病变，病因不明，可以发生在任何年龄，但以20～40岁者居多。病变好发于四肢及躯干，以上肢前臂屈侧多见，其次为大腿、躯干，少见于头、颈。偶有报道发生于骨膜（特别是长骨骨干的骨膜）、眼睑、乳腺、腋下、腹股沟及下颌角等处。体积一般1～4 cm3。肿块生长较迅速，手术切除后不复发，即使不完全切除，也可消退。肿块切面多为灰白色，其间有黏液样区或胶冻样区。镜下见肌纤维母细胞常呈“S”样排列，组织裂隙间有红细胞外渗，常见炎性细胞、黏液样背景，核分裂像多为生理性。

2.2 鉴别诊断：（1）纤维肉瘤：纤维肉瘤瘤细胞密集成束，交织呈人字缝样排列，炎性细胞少见，毛细血管增生不明显且作为肿瘤间质分布，内皮细胞扁平不肿胀，无特殊排列形式，细胞核增大，染色质增多浓染，有明显的核异型性，呈病理性核分裂。（2）脂肪肉瘤：脂肪肉瘤瘤结一般较大，有假包膜形成，极少发生于皮下层；毛细血管常形成网状结构，有各种分化程度不同的脂肪母细胞，并具有一定的异型性，无炎细胞及异型的成纤维细胞。（3）纤维瘤病：病变组织由胶原纤维和成熟纤维细胞组成，间质不呈水肿黏液样，无增生的毛细血管。病变组织形态为良性，但呈浸润性生长，极易复发。（4）皮肤神经纤维瘤：瘤间质黏液变明显，但神经纤维瘤瘤细胞较纤细而弯曲，时见旋涡状排列，且多侵及真皮层；新生毛细血管不如结节性筋膜炎明显。此外，结节性筋膜炎还应与胚胎性黏液样横纹肌肉瘤、黏液性恶性纤维组织细胞瘤、腱鞘纤维瘤、增生性筋膜炎、神经鞘瘤等鉴别。

纤维肉瘤篇4

论文摘要 目的:探讨孤立性纤维性肿瘤(SFT)的临床表现、组织学改变、免疫组化特征、组织来源、各种亚型及鉴别诊断。方法:对10例SFT病例进行组织学观察，并行免疫组化CD34、Vim、CD99、Bcl-2、Des、SMA、CK、EMA、CD68、CD117、S-100蛋白染色及随访。结果:免疫组化染色示所有病例CD34、Vim、CD99均为弥漫阳性。7例孤立性纤维性肿瘤，2例恶性孤立性纤维性肿瘤，1例恶性孤立性纤维性肿瘤伴脂肪肉瘤性分化，10例SFT中1例失访，其余9例随访3～92个月，7例无复发，2例复发或转移。结论:SFT是一组形态多样、无特定组织构型且含有多少不等胶原纤维的梭形细胞肿瘤，确诊必须结合组织形态和免疫组化共同完成。SFT的生物学行为取决于其组织学形态和肿块的大小及生长方式，外科整体切除是SFT最好的治疗手段，完全切除肿块者预后较好。

资料与方法

本组选择疼痛、咳嗽、呼吸困难SFT病例10例，年龄16～73岁，以胸壁多见。

方法:HE切片，免疫组化CD34、Vim、CD99、Bcl-2、Des、SMA、CK、EMA、CD68、CD117、S-100蛋白染色及随访。

结 果

10例SFT分别发生于肺内、胸腔、腹腔、纵隔、盆腔、腹股沟、大腿等部位，肿块大小0.8cm×0.6cm×0.5cm～30cm×20cm×8cm，临床表现以肿块压迫所致的症状多见，镜下组织结构及形态呈多样性，典型改变为梭形肿瘤细胞呈束状、编织状、漩涡状排列，其间夹杂以多少不等的胶原纤维。免疫组化染色示所有病例CD34、Vim、CD99均为弥漫阳性。

7例孤立性纤维性肿瘤，2例恶性孤立性纤维性肿瘤，1例恶性孤立性纤维性肿瘤伴脂肪肉瘤性分化，10例SFT中1例失访，其余9例随访3～92个月，7例无复发，2例复发或转移。

讨 论

肿瘤可为良性和恶性典型的良性病例，成纤维细胞样细胞交错缠绕在一起，伴大量胶原纤维沉积，许多呈蟹足肿样。各区细胞丰富程度差别很大，部分区域可呈血管周细胞瘤样结构。细胞丰富者易被误诊为纤维肉瘤和恶性神经鞘瘤。在纤维成分为主的肿瘤边缘有时可见立方细胞团，可形成乳头状、管状或巢索，这些细胞实际上是陷在肿瘤内的间质或细支气管肺泡细胞，而不应认为是肿瘤含有双向分化的成分。恶性的特点是细胞丰富、具有异型性、细胞分裂活跃和坏死，核分裂像一般都在4/10HPF以上。

免疫组织化学:CD34阳性、CD99阳性、Vim阳性、BCL-2阳性、S-100阳性、SMA灶区阳性、CD117阴性孤立性纤维性肿瘤是一种少见的间叶源性肿瘤，瘤细胞可能具有树突状纤维母细胞性分化，常显示明显的血管外皮瘤样结构，最初由Klemperer和Rabin于1931年报道[1]，孤立性纤维性肿瘤被发现具有纤维母细胞/肌纤维母细胞性分化的特征[2]，可发生于全身各部位。目前认为，孤立性纤维性肿瘤起源于表达CD34抗原的树突状间质细胞，分布于人体结缔组织中[3]，除胸膜腔外以头颈部、上呼吸道、盆腔腹膜后及肢体软组织为常见，也可发生于脑膜、脊髓、前列腺、纵隔、心包、会厌、眼眶、甲状腺、乳腺等部位。免疫组化:Vim阳性、大多或全部CD34阳性、CD99阳性、BCL-2阳性，对于本肿瘤目前采用的治疗方法为手术切除，文献报道约近10%胸膜外[4]的孤立性纤维性肿瘤具有恶性的生物学行为，表现为局部复发或远处转移。SFT的良恶性区别亚型[5]:①胸膜恶性孤立性纤维性肿瘤，伴脂肪肉瘤性分化瘤组织Vim、CD34、bcl-2、CD99均(+)，而上皮、肌、神经标记均(-)。②瘤组织由梭形细胞及成熟脂肪组织混合构成，梭形细胞排列呈富于细胞区及细胞稀疏区，部分呈黏液样有多数扩张的圆形血管，壁增厚透明变是显著特征未见核分裂象及细胞多形性，亦未见出血、坏死。③诊断为上皮样孤立性纤维性肿瘤，因其形态具有双相性，梭形细胞及上皮样细胞。

免疫组化显示:瘤组织Vim、CD34、bcl-2、CD99均(+)，而上皮、肌、神经标记均(-)。诊断为上皮样孤立性纤维性肿瘤三黏液样型SFT间叶性肿瘤有黏液样变，如黏液样脂肪肉瘤、黏液性恶纤组、黏液样炎性肌纤维母细胞瘤，即SFT是否也可有黏液样型SFT本例形态上的特点是梭形细胞为主、黏液变突出，粗大胶原及血管壁增厚透明变，横纹肌样细胞具有上皮样，是其特征。

脂肪瘤样型血管外皮瘤:瘤细胞温和，其间夹杂脂肪成分，脂肪成熟，血管壁玻璃样变性，可见绳索样纤维脂肪瘤样型血管外皮瘤:血管外皮瘤样排列方式，可以出现patternless pattern，细胞变化较大，出现少细胞区和富于细胞区总的看，富于细胞区脂肪组织少，像典型的SFT，而细胞稀疏较多黏液样区，有大量大小不等的脂肪细胞，较似梭形细胞脂肪瘤。

恶性孤立性纤维性肿瘤伴软骨肉瘤分化[6]:①神经节细胞瘤:患者有高血压症状，光镜下可见分化成熟的神经节细胞，本例无明显症状且无神经节细胞可与其鉴别。②纤维组织细胞瘤:具有相似于正常纤维母细胞和组织细胞成分为主要特征，也可含有其他细胞成分，如杜顿巨细胞、泡沫细胞、炎症细胞等。免疫组化CD34阴性。③良性血管外皮瘤:血管呈鹿角状、树枝状，血管有密集的两型瘤细胞，网状纤维染色常见网状纤维组织自血管向外放射走行。④单相纤维性滑膜肉瘤。

参考文献

1 胸膜外孤立性纤维性肿瘤.中华病理学杂志，2006，35(8).

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4 陈卉娇，张红英，李响，等.26例孤立性纤维性肿瘤临床病理及免疫组化特征.四川大学学报，2004，35(5):675-679.

5 Epithelioid solitary fibrous tumors Arch Oathol & Lab Med，2003，127(4):212-215.

纤维肉瘤篇5

[关键词] 皮质旁骨肉瘤；下颌骨；报道

[中图分类号]R73[文献标识码]C[文章编号]1673-7210（2009）03（b）-155-02

皮质旁骨肉瘤又称骨旁骨肉瘤，是骨肉瘤中的一种特殊亚型，是骨肉瘤中预后最好的一种亚型，临床上少见，多发生于股骨远端，其他部位罕见。2008年我院收治1例皮质旁骨肉瘤发生在下颌骨，我们对其临床特征、影像学特征及病理检查特征进行了复结。

1 临床资料

患者，男，39岁，因“左侧下颌骨体部渐进性无痛性包块2个月，左下唇麻木1周”收住我院。入院时体检患者一般情况良好，专科情况：左侧颊部隆起，局部皮肤无红肿及溃烂，左下颌骨体部可扪及3 cm×3 cm大小包块，质较硬，局部压痛，活动度差，局部无乒乓球样感，牙齿无松动。下颌骨CT提示：左下颌骨体旁见软组织包块，大小为3 cm×4 cm，包块与下颌骨体分界不清，广基底相连，并见垂直于下颌骨皮质表面伸向包块的成放射状高密度线条状影，多条，其间为软组织影，密度不均，未见囊变，骨髓腔未见异常，骨皮质无破坏，无骨膜增生（图1）。完善相关辅检后择期手术。术中见包块与周围组织界限清楚，表面呈半球型隆起，基底部宽广，与下颌骨体部紧密相连，面神经部分受压，以骨剥完整剥离包块。术后包块常规送病理检查。

病理检查，巨检：半球形肿物，3 cm×3 cm×1.5 cm，基底部宽广、粗糙，切面灰红，质硬；镜检：瘤体表面被覆纤维性包膜，瘤组织由多少不等的胶原纤维、骨样基质和骨化小梁以及梭形、椭圆形纤维样细胞构成（图2），瘤体基底部成骨较明显，愈向边缘成骨愈少，骨小梁愈不成熟，纤维样细胞则愈来愈生长活跃，细胞核大，染色质较丰富，可见小核仁，具有一定多型性，核分裂象可见，病理诊断：（左下颌骨）皮质旁骨肉瘤。

2 讨论

骨肉瘤是我国最常见的原发恶性骨肿瘤，皮质旁骨肉瘤是骨肉瘤特殊亚型，临床上少见，占骨肉瘤的3%～5%，大部分（2/3～3/4）病例发生于股骨远端，少数发生于胫骨、肱骨、腓骨、尺骨和桡骨，罕见于颅骨和手足小骨。肿瘤由骨膜深层或皮质表面成骨性结缔组织产生，最早由Geschickter和Copeland于1951年报道，起初认为良性，有潜在恶性，但目前多认为是一种发展缓慢、恶性程度较低的骨肉瘤。与普通骨肉瘤不同，皮质旁骨肉瘤发病率无性别差异，发病年龄比普通骨肉瘤的发病年龄大，大多数病例于15～40岁出现症状，临床主要症状多表现为局部肿胀或缓慢增生的肿块，偶有轻度疼痛或麻木感（本例患者因面神经受压而表现为左下唇麻木感）。

皮质旁骨肉瘤的影像学检查具有特征性。X线检查可见一密度增高的分叶状肿块，以宽的基底附着于骨皮质，肿块与其下的骨皮质间总是留下X光片上具有特征性的一狭窄缝隙，即“条带征”，具有术前诊断价值，晚期病例可见骨皮质和骨髓腔受侵犯。CT和MRI可显示肿块内完整的骨小梁结构、包膜和基底骨皮质增厚或碟形侵蚀。病理检查瘤组织主要由骨小梁及不同分化程度的纤维样细胞构成（如前所描述）。电镜观察可见瘤组织由肌纤维母细胞样肿瘤细胞、纤维母细胞样肿瘤细胞、骨母细胞样肿瘤细胞、未分化肿瘤细胞组成，而以肌纤维母细胞样肿瘤细胞为肿瘤的主要成分。

需要与皮质旁骨肉瘤相鉴别的疾病主要有骨化性肌炎和骨膜骨肉瘤。骨化性肌炎患者大多有外伤史，病理组织学检查具有特征性的分带现象，病灶中央带为不成熟的、富于血管的增生活跃的纤维组织，中间带为类骨组织，形成不规则相互吻合的骨小梁，带为成熟的骨组织，骨小梁排列规则，小梁间为成熟的纤维组织间质；骨膜骨肉瘤X光片上无“条带征”，病理检查瘤组织由大量分叶状软骨性组织和梭形细胞构成，软骨性组织呈低度或中度恶性软骨肉瘤样改变，梭形细胞亦具有一定异型性，其恶性程度高于皮质旁骨肉瘤。

皮质旁骨肉瘤的治疗采取以手术治疗为主的综合治疗方法，手术方式根据病变的发展、部位和范围而定，一般预后较好，局部复发率为15%。某些未能早期确诊或手术切除不彻底的复发病例病理检查可见高分化组织内出现低分化高恶区，发展成为退分化性皮质旁骨肉瘤而预后不良。

[参考文献]

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[2]武忠弼,杨光华.中华外科病理学[M].北京:人民卫生出版社,2002.

[3]吴瑞珊,洪育明.下颌骨骨旁骨肉瘤1例[J].临床耳鼻咽喉科杂志,2005,19(3):126.

[4]王家瑚,张新立.皮质旁骨肉瘤超微结构观察[J].中华骨科杂志,2005,12(5):812-813.

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[7]张映.颌骨骨肉瘤12例报告[J].职业卫生与病伤,2005,(1):45-46.

纤维肉瘤篇6

1临床资料

病例1：患者，赵××,男，51岁，右髋疼痛2年，近来加重，曾拍X光片，怀疑右侧股骨头缺血坏死，服中药治疗后疼痛无缓解，于05年9月到我院就诊，查体触及右臀深部软组织肿块，随即做了MRI检查：围绕右侧髋关节内后方见分叶状软组织肿块，并通过闭孔伸入到盆腔。T1WI上与肌肉等信号，内有低信号坏死区；T2WI上呈不均质低-等-高混杂信号。强化扫描病灶呈不均质强化，坏死区无强化。膀胱受压变形，右侧臀大肌被掀起呈弧形包绕病灶。MRI诊断：右侧髋关节滑膜肉瘤。后到山东大学齐鲁医院做了手术，病理报告为：恶性纤维组织细胞瘤。

病例2：患者，张××,男，78岁。自述5年前偶然发现右腋窝包块，无红、肿、热、痛，约核桃大小，在当地医院做B超检查，诊断为：右侧腋窝淋巴结肿大；胸部X线检查、腹部B超、实验室检查无异常发现。当时患者无明显不适，也就未做任何治疗。两年后肿块渐大，患者去上级医院就诊，做了经皮穿刺活检，病理未下结论；后借病理切片去北京一家大医院会诊，也未得出结论，据患者家属讲最后诊断为：软组织肿瘤已失去手术机会。仍未做治疗。于08年1月患者来我院就诊，近来感乏力，食欲欠佳，体重下降。查体：右侧颈部、右侧腋窝、右前侧胸壁见软组织肿块，触之质硬，颈部者略软。实验室检查：血沉110mm/h,血红蛋白90g/L。其他血检指标正常。MRI检查见右侧颈部、右锁骨上窝、右腋下、右前胸壁及右肩胛下均见彼此相连之巨大软组织之肿块。T1WI上信号略高于肌肉，内有低信号坏死区；T2WI上呈不均质低-等-高混杂信号，即“果肠征” 。强化扫描：病灶呈不均质强化,坏死区无强化。右侧肩关节、肩胛骨受压向后外侧移位。MRI报告：右侧肩关节周围软组织肿瘤（考虑恶性纤维组织细胞瘤）。病人收入住院做了部分瘤体切除，术后病理：恶性纤维组织细胞瘤。

2讨论

2.1病理学特点：肿瘤大小不等，大多为3-8cm，大者可达20cm以上，腹膜后者可以更大，较大的肿瘤常伴有出血、坏死和囊性变。肿瘤无包膜，呈浸润性生长。纤维镜下，病变由成纤维细胞、组织细胞、巨细胞、黄色瘤细胞和炎症细胞组成，不同的细胞比例形成了不同的组织学亚型：①未分化高度恶性多形性肉瘤,又称为纤维黄色肉瘤、车辐状多形性MFH和恶性纤维黄色瘤。②粘液型MFH,现在文献上已把这一亚型独立出来，称粘液纤维肉瘤［2］。③巨细胞型MFH,又称软组织恶性巨细胞瘤（M alignant giant cell tumor of soft parts ）。④炎症型MFH,又称黄色肉芽肿型MFH。⑤血管瘤样MFH，1994年WHO将其命名为血管瘤样纤维组织细胞瘤。五种亚型的发病率分别占MFH的50%~60%、25%、5%~10%、5%~10%、＜5%［3］。

2.2临床特点：恶性纤维组织细胞瘤曾被认为是中老年人最常见的软组织肉瘤［3、4］。50~70岁为发病高峰，男性多见，70%~75%位于四肢近端（其中位于下肢者占50%，下肢中又以大腿部多见）［4、5］, 15%位于腹膜后，5%位于头颈部，其余5%~10%位于非常见部位（胸部、腹部、盆腔）［3］ 。90%的病变部位较深，常位于肌肉内或沿筋膜发展，10%的病变发生于表浅部位。该肿瘤早期一般无明显症状，多数患者为偶然发现，经常表现为无痛性软组织肿块，质地较硬（血管瘤型和粘液型者可较软）。发生于四肢者肿瘤常较大、分叶，边界相对清楚［3］。肿瘤生长缓慢或者很快，较大时可有压迫症状，病程由数月到数年，部分患者有厌食和体重下降。

2.3MRI特点：发生在软组织的MFH，常缺乏MRI特征性，常常表现为四肢肌肉内或腹膜后的巨大肿块，形态规则或不规则。边界通常清楚，在相应的解剖分区内生长，少数病变可跨越解剖分区发展，如本组两例均属于此，笔者称之为“钻空征”，即见空就钻。邻近的血管神经束可以被肿瘤推压或包绕，邻近的其他结构常因受压而移位，但很少被浸润；少数病变邻近骨骼时可有表浅性的骨质溶解或骨膜反应，一旦发现邻近骨皮质受累高度提示MFH［3］。MFH信号变化，与MFH的组织亚型有关，MFH以未分化高度恶性多形性肉瘤最为多见，故典型的MRI表现常指本病，T1WI上常呈等-略低信号或轻度高信号，经常与周围肌肉信号相似，信号可均匀或不均匀；T2WI上肿瘤趋向于呈中等高信号-显著高信号，因肿瘤内常有坏死、液化等继发性改变，故肿瘤的信号都不均匀。Hiroshi Nishimura等提出T2WI上出现“果肠征”（the bowl of fruit sign），通常支持MFH，所谓“果肠征”是指瘤体内由实性成分、囊性变、出血、粘液样基质和纤维组织共同形成的马赛克样低-等-高混杂信号［6］。5%~20%的MFH可以发生钙化和骨化，钙化可以呈块状、点状或散在，以病变的周边部位更为常见，钙化明显者T1WI和T2WI上均呈低信号，不明显时则在MRI上难以发现，可结合CT观察。Gd-DTPA增强后，MFH常有明显强化，出血、坏死区没有强化。

总之，多数MFH的MRI表现缺乏特征性，诊断时需结合患者的年龄、病变部位等临床资料进行综合分析，切不可以影论影。根据本组病例结合文献，任何发生在肌肉深部的肿瘤，患者在50岁以上，则MFH的可能性最大［3］。本组两例的临床表现及MRI征象均符合MFH，第一例误诊为滑膜肉瘤是由于当时对MFH缺乏认识。

参考文献

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3Mark D.Murphey,MD．Terrence M.Gross, MD．Howard G.Rosenthal,MD．Musculoskeletal M alignant Fibrous Histiocytoma: Radiologic-Pathologic Correlation．RadioGraphics 1994；14：807-826

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纤维肉瘤篇7

患者，男，69岁，因渐进性声音嘶哑伴吞咽疼痛2月，于2012年6月13日入院，喉镜检查：咽部无充血，双侧扁桃体不大，会厌缘光滑，右侧声带前联合1/3处可见一个灰白色新生物，约1.5cm×1.3cm×1cm，表面光滑，呈隆起型。

术中冷冻切片检查：灰白色组织一块，0.5cm×0.5cm×0.5cm大小，切面实性，灰白色，质脆，镜下观察，肿瘤以梭形细胞为主，呈席纹状排列，细胞呈多形性，核异型性明显，可见核分裂象，其间散在少量多核巨细胞，组织细胞和慢性炎症细胞。病理诊断：（声带）恶性肿瘤，具体待常规石腊切片。

术后病理检查：灰白色包块一块，1.2cm×1cm×0.8cm，切面灰白色，实性，质脆，镜下观察，组织结构与术中冷冻切片基本相同，即肿瘤均主要由纤维母细胞和组织细胞样细胞构成，伴有数量不等的单核和多核巨细胞、黄色瘤细胞、未分化原始间充质细胞和淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性细胞。成纤维母细胞呈细长或肥胖的梭形，核较肥胖，染色质细致或粗而浓，核仁明显，胞浆较少，淡嗜酸性。上述瘤细胞呈束状编织交错排列，与胶原纤维构成Storiform结构。组织细胞样细胞呈圆形或多角形，细胞质丰富，淡伊红色，絮状或细颗粒状，可含微小空泡。细胞核圆形、卵圆形或不规则形，染色淡，核膜薄而清楚。组织细胞样细胞的形态变异很大，可呈单核或多核巨细胞，细胞质都呈深嗜伊红性，染色质粗而深，个别巨细胞胞质呈泡沫状。此外，尚见一些难以分类的幼稚细胞，核质比例较大，核深染，接近原始间叶细胞，与组织细胞样细胞及成纤维细胞之间存在过渡形态。肿瘤内的核分裂像多少不等，并可见病理性核分裂。

免疫组织化学：a1抗糜蛋白酶（+）、Vimentin (+)、CD68 (+)、S-100 (-)、CK (-)、Desmin (-) 、EMA (-) 、NSE（-）

病理诊断：（声带）恶性纤维组织细胞瘤

讨论：恶性纤维组织细胞(MFH)是软组织常见恶性肿瘤是一种多形性的梭形细胞肉瘤，1964年由O’Brien[1]等首次提出。MFH可发生于任何年龄，最常见于50-70岁，MFH好发于四肢、躯干深部软组织和腹膜后区。发生于头颈部的仅占3%-10%，依次可见于鼻腔、鼻窦、下颌骨、喉腔及颈部软组织深层中[2、3]。而声带的更为少见，声带的恶性肿瘤主要是鳞状细胞癌，占喉恶性肿瘤的95%左右，声带恶性纤维组织细胞瘤来源于声带粘膜下层软组织，在临床上表现为隆起型或息肉状。其表面常覆以正常粘膜，取检时若过于表浅则提示为粘膜慢性炎症病变，而发生漏诊。与声带鳞状细胞癌相比，声带MFH细胞成分复杂，形态多变，容易误诊。诊断时应与下列肿瘤鉴别：①癌肉瘤：又称梭形细胞鳞癌，是一种双向分化性肿瘤，由鳞状细胞癌和多形性肉瘤样成分混合并存，瘤细胞排列较紧密，可找到巢状、条索状等上皮排列的结构。免疫组化显示上皮性标记CK和EMA阳性，而MFH免疫组化标记CK阴性。②多形性横纹肌肉瘤：瘤细胞较MFH小而规则，圆形、带状、球拍状者常见。MFH的瘤细胞以梭形、多边形常见，奇形而巨大。多形性横纹肌肉瘤细胞质呈纤维性或粗颗粒状，MFH则呈毛玻璃样，有的含细小空泡，有的可见瘤细胞吞噬现象。MFH的细胞核外形更不规则，奇形怪状者多且深染，多形性横纹肌肉瘤免疫组化肌源性标记desmin可显阳性。③多形性脂肪肉瘤：MFH瘤细胞呈束状编织交错排列和明显细胞多形性，而多形性脂肪肉瘤无席纹状排列，细胞间胶原较少，可见脂肪母细胞。MFH有奇异瘤细胞和活跃的核分裂和病理性核分裂。多形性脂肪肉瘤核分裂少，无奇异的瘤细胞；MFH瘤细胞vimentin抗体可呈阳性反应，S-100蛋白呈阴性；而多形性脂肪肉瘤，则S-100蛋白呈阳性反应，组织细胞标记抗体呈阴性表达。④恶性神经鞘瘤：瘤细胞呈胖梭性，核亦呈梭形，染色质粗大浓染，核分裂像易见，并可见瘤巨细胞，瘤细胞较疏松，呈束状、编织状或栅栏状排列，免疫组化S-100和NSE阳性，而MFH免疫组化标记NSE阴性。⑤恶性黑色素瘤，免疫组化S-100（+）HMB45（+），而MFH免疫组化标记S-100（-）。

参考文献

[1] O’BrienF，StoutA,.MalignantfibrousXanthoma[J].Cancer,1964,17 (5):1445-1455

[2] SawyerR,WebbD.L.，WittichD.J.HeadandNeckMalignantFibrowsHistiocytoma[J].Ear, NoseandThroat，1993，74（4）：299

纤维肉瘤篇8

【摘要】目的 检测HIF-1α与PHD2在几种皮肤恶性肿瘤中的表达，探讨两者的相关性。方法 采用免疫组织化学的方法检测18例基底细胞癌，16例纤维肉瘤，12例恶性黑色素瘤以及20例正常组织中HIF-1α及PHD2表达。结果 HIF-1α在正常组织中、皮肤基底细胞癌、纤维肉瘤及恶性黑色素瘤组织中的阳性表达率分别为12.0％、46.2％、72.8％、82.6％；PHD2在正常组织中、皮肤基底细胞癌、纤维肉瘤及恶性黑色素瘤组织中的阳性表达率分别为72.7％、85.8％、76.2％、89.1％。结论 HIF-1α的表达高低可能与肿瘤的侵袭性有关，保持PHD2对HIF-1α的正常负性调控可能是癌性组织向正常组织转归的枢纽之一。

【关键词】缺氧诱导因子 脯氨酸羟化酶 基底细胞癌 纤维肉瘤 恶性黑色素瘤

HIF-1α是缺氧诱导因子1（HIF-1）的亚单位，是一种氧依赖转录激活因子。包括能量代谢、血管新生等在内的一系列参与了肿瘤细胞的增长和转移等的重要过程均有HIF-1α介导转录的基因参与。[1] 脯氨酸羟化酶（PHD）在HIF族系的调控中有至关重要的作用，因而被认为是体内的氧感受器[2]。有动物实验证实，敲除PHD2编码基因的大鼠的血管增生和扩张能力明显高于敲除PHD1和PHD3编码基因的大鼠，认为在HIF-PHDs的各亚型中，PHD2而非PHD1或PHD3是成年大鼠血管增长的一个主要负性调控因子。[3] 本实验检测了HIF-1α与PHD2在几种皮肤恶性肿瘤中的表达，探讨两者的相关性。

1 材料与方法

1.1 材料 抗HIF-1α单克隆抗体，美国Epitomics公司生产。抗PHD2单克隆抗体，英国Abd公司生产。

1.2 实验方法

1.2.1 取材 实验组标本46例，包括基底细胞癌组18例，纤维肉瘤组16例，恶性黑色素瘤组12例。其中男性26例，女性20例，年龄47.50 (平均47.50±11.26)岁。全部46例皮肤恶性肿瘤组织标本来自青岛大学医学院附属医院病理科保存完好及临床资料完整的存档蜡块，病理组织学证实为皮肤恶性肿瘤，并根据临床资料排除妊娠期或哺乳期内的妇女，近半年内参加过放疗、化疗或其他形式针对肿瘤的治疗的患者，以及有血液、内分泌、或肝肾等重大疾病史的患者。对照组标本为正常皮肤组织20例，均为青岛大学医学院附属医院医学美容中心美容手术去除的多余正常皮肤。

1.2.2 HIF-1α与PHD2抗体检测 对照组标本制备蜡块，将全部蜡块切片，采用PV-9000二步法免疫组化染色。两位独立的观察者对每例正常组织以及皮肤肿瘤标本采用40倍物镜在3个独立的包含总计300个癌细胞的评估区域对HIF-1α和PHD2染色密度进行评定。每张切片随机选择5个200×视野，首先计数每个视野的阳性细胞率，然后计算5个视野的平均阳性细胞率，当阳性细胞占细胞总数10%以上为阳性表达。

1.2.3 统计学方法 采用SPSS11.5软件进行统计学分析，计量资料采用t检验，技术资料采用x2检验，P

2 结果

HIF-1α的阳性表达多位于肿瘤组织的细胞浆中，从片中着色情况来看，其在正常皮肤、皮肤基底细胞癌、皮肤纤维肉瘤及恶性黑色素瘤中的表达依次升高，分别为12.0％，46.2％，72.8％和82.6％；各组间阳性表达率比较有统计学意义(P

详见表4:

表3 HIF-1α在正常皮肤及皮肤恶性肿瘤中的表达

组别

例数

阳性表达率

P

正常皮肤（A）

20

12.0％

基底细胞癌（B）

18

46.2％

纤维肉瘤（C）

16

72.8％

恶性黑色素瘤（D） 12

82.6％

组间两两比较 PAB

PBC

PCD>0.05

表4 PHD2在正常皮肤及皮肤恶性肿瘤中的表达

组别

例数 阳性表达率

P

正常皮肤（A）

20

72.7％

>0.05

基底细胞癌（B）

18

85.8％

>0.05

纤维肉瘤（C）

16

76.2％

>0.05

恶性黑色素瘤（D） 12

89.1％

>0.05

组间两两比较 PAB>0.05，PAC>0.05，PAD>0.05

PBC>0.05， PBD>0.05

PCD>0.05

3 讨论

由于增生异常以及血管数量有限，所有实体肿瘤内均存在不同程度的缺氧区域。在基底细胞癌等一些常见的皮肤肿瘤当中，缺氧以及血管密度降低与预后不良和放化疗抵抗密切相关。对缺氧最具有特征性的分子反应是由HIF转录因子复合物介导的。HIF-1包括HIF-1α和HIF-1β两个亚单位，作为一种氧依赖转录激活因子，HIF-1α是其中的主要活性成分。细胞氧浓度的改变对于HIF-1α的表达和活性具有严密的调控作用。在氧浓度正常的状态下，HIF-1α蛋白在合成后即被迅速降解，其降解途径是细胞内氧依赖性泛素蛋白酶降解途径。然而当细胞内缺氧时，HIF-1的表达即受到诱导，包括能量代谢、血管新生等在内的一系列参与了肿瘤细胞的增长和转移等的重要过程均有HIF-1α介导转录的基因参与[4]。本试验发现HIF-1α在正常皮肤、皮肤基底细胞癌、皮肤纤维肉瘤及恶性黑色素瘤中的表达依次升高，契合了国内外的关于生长因子增高的结论，皮肤肿瘤的三个实验组与正常皮肤组两两比较均具有统计学意义，证实了HIF-1α-在皮肤恶性肿瘤的发生发展中的重大作用，而组间比较基底细胞癌与纤维肉瘤组间及基底细胞癌与恶性黑色素瘤组之间亦具有统计学意义，提示HIF-1α不仅可以作为正常组织与肿瘤组织之间判定的指标之一，还可以作为肿瘤组织恶性程度的参考指标之一，但纤维肉瘤组与恶性黑色素瘤组间比较无统计学意义，提示该两种皮肤肿瘤在缺氧状态下的HIF-1α表达及肿瘤组织的侵袭发展上具有较多的共同性。

在人类中，发现三种以氧作为协同底物的脯氨酸羟化酶并被命名为HIF-PHDs。在氧利用度受限时，PHD活性降低，HIF-1α降解受阻，引发大量的基因转录。由于PHD在HIF-1α的调控中有重要的作用，因而被认为是体内的氧感受器[5]。本实验发现PHD2在正常组织，皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌及恶性黑色素瘤中均有表达，组间比较并无统计学意义，提示单纯PHD2的检测不能作为区分正常组织和恶性肿瘤组织的指标，对于肿瘤恶性程度的判定亦无意义。

PHD2对HIF-1α的正常调控很可能是控制肿瘤发生发展以及判定肿瘤组织侵袭性的重要指标之一。二者在皮肤恶性肿瘤组织中的表达相关性国内外一直鲜有报道，本实验对于二者在不同标本中的相关性尚未进行分析研究。进一步的研究可能对通过检验H IF-1α和PHD2分析其相关性，进而指导皮肤肿瘤的治疗提供一定的临床指导。

综上所述HIF-1α能通过多种调控机制引起肿瘤的生长发展及转移，利用HIF-1α的这一特性，HIF-PHD2调控轴可能成为治疗肿瘤的新靶点。如何通过药理学的途径激活PHD2的表达或活性来降低缺氧条件下HIF-1α的表达水平和活性，从而防治皮肤各种恶性肿瘤将是未来重点探讨的方向。

参 考 文 献

[1] Shi YH，Fang WG. Hypoxia-inducible factor-1 in tumor angiogenesis. World J Gastroenterol，2004，10 (8) : 1082 -1087.

[2] 聂金，缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶的调控与缺血缺氧性疾病. 国际病理科学与临床杂志，2006，27（1）:53-56.

[3] Amandine Ginouves，KarineIlc，Nuria Mac as，Jacques Pouyssegur and Edurne Berra.PHDs overactivation during chronic hypoxia “desensitizes” HIFα and protects cells from necrosis[J].PNAS，2008，105（12）: 4745-4750.

[4] Leyland - Jones B. Evidence for erythropoietin as a molecular targeting agent. Semin Oncol，2002，29 (3 Suppl 11) :145～154.