妊娠合并系统性红斑狼疮的药物治疗

摘要 系统性红斑狼疮是一种好发于生育期女性、累及多系统器官与组织的全身性自身免疫性疾病。妊娠合并系统性红斑狼疮时会增加孕妇发生自然流产、胎儿宫内生长受限、早产、子痫前期等产科并发症的风险，而妊娠状态也会加重系统性红斑狼疮的病情。本文概述妊娠合并系统性红斑狼疮的药物治疗。

关键词 妊娠合并系统性红斑狼疮 肾上腺皮质激素 非甾体抗炎药

中图分类号：R453； R71； R593.241 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2012）21-0003-03

1 妊娠合并SLE

SLE是一种好发于生育期女性的全身性自身免疫性疾病[1]，常侵犯多系统的器官与组织，包括皮肤、关节、肾脏、心脏、肝脏、血液和神经系统。SLE的临床表现复杂，病程迁延，目前的发病率为（83～110）/10万[2-4]，其中最常发病年龄在25～35岁间[2]。由于SLE患者的生育力通常不受影响[2]，故妊娠合并SLE的患者并不少见。

过去，妊娠和生育曾被列为SLE的禁忌证。这是因为：①患SLE的孕妇发生自然流产、胎儿宫内生长受限、早产、子痫前期等产科并发症的比例远高于正常孕妇。对29项有关妊娠合并SLE并发症研究（共计包括2 751例妊娠合并SLE患者）的分析证实，此类妇女的早产率为39.4%、自然流产率为16%、胎儿宫内生长受限率为12.7%、死产率为3.6%、新生儿死亡率为2.5%[5]。在美国，5%～8%的妊娠并发子痫前期，而妊娠合并狼疮者则有13%～35%并发子痫前期[6-8]。另有研究表明，存在高血压、抗磷脂综合征（APS）和SLE累及肾脏的妊娠合并SLE者的妊娠结局更差[5]。②妊娠状态也会加重SLE的病情，且对患者的肾功能有短期及长期的不利影响，潜在地加快进入终末期肾病阶段的进程[5]。因此，SLE严重时可能需要进行治疗性引产。不过，近40年来对妊娠合并SLE的治疗已取得了显著进步，美国妊娠合并SLE患者的流产率已从1960-1965年的43%下降至2000-2003年的17%，与全美妇女的总流产率相当[9]。

如今，一般来说，SLE患者在无重要脏器损害、病情稳定1年或1年以上、停用细胞毒免疫抑制剂（环磷酰胺、甲氨蝶呤等）半年以上且仅需小剂量肾上腺皮质激素治疗时怀孕，多数能安全地妊娠和生育，但这一切都要建立在正规而专业的定期随访及调整用药的基础上。

2 妊娠合并SLE治疗

2.1 对患者的宣传、教育

对患者的宣传、教育内容包括正视疾病、告知可能存在的风险、明白规律用药的意义、强调定期随访的必要性、告诫避免过多地暴露于紫外光和避免疲劳等。

2.2 药物治疗

2.2.1 肾上腺皮质激素

肾上腺皮质激素是治疗妊娠合并SLE的主要药物和紧急抢救时的首选药物，也是降低患者妊娠丢失率和控制疾病活动性的最重要治疗措施。由于胎盘产生的11β-去氢酶能将泼尼松氧化成无活性的11-酮基物，故能避免此药对胎儿的影响。凡妊娠前已停用肾上腺皮质激素者，妊娠后可根据SLE病情给予泼尼松5～10 mg/d治疗；凡妊娠前已在使用泼尼松5～15 mg/d治疗者，妊娠后泼尼松的治疗剂量可以加倍。但在整个孕期应密切监测，根据病情调整泼尼松剂量，主要检测指标为血沉水平。若病情有活动迹象，则提高泼尼松剂量至40 mg/d，并可根据病情变化调整剂量，最大剂量可达60 mg/d。分娩时用氢化可的松100 mg/d或甲泼尼龙40 mg/d治疗共3 d，同时泼尼松剂量加倍（最大剂量至60 mg/d），产后2周起酌情减量。

然而，持续使用肾上腺皮质激素治疗的副作用也不容忽视。有报道称，在孕期连续使用泼尼松≥20 mg/d治疗6个月以上对新生儿的肾上腺功能有抑制作用，并会增加妊娠并发症如妊娠期糖尿病、子痫前期等发生的风险[10]。

2.2.2 非甾体抗炎药

除阿司匹林外，多数非甾体抗炎药都能抑制前列腺素合成，进而影响胎儿循环、引起持久性肺动脉高压，故一般不宜用于孕妇。小剂量阿司匹林（25～50 mg/d）可安全地用于整个孕期，尤其适用于有反复自然流产史、妊娠期出现抗磷脂抗体或其效价增高、有妊娠期高血压病史和实验室检查提示凝血功能亢进的患者[11-13]，有利于舒张血管、抑制血小板聚集、改善胎盘循环和预防胎死宫内，对改善胎儿预后有一定帮助。有报道称，对有APS病史或有不良早期妊娠丢失史的SLE患者，妊娠早期起联合使用小剂量阿司匹林和低分子量肝素治疗可以有效提高妊娠成功率至19%～70%；而对既往有中、晚期流产或死胎史的SLE患者，推荐其孕前即开始服用阿司匹林，妊娠成功后再加用低分子量肝素治疗[10-12]。Bujold等[14]为了研究阿司匹林预防子痫前期和胎儿宫内生长受限（intrauterine growth retardation， IUGR）的效果，对27项合计包括11 348例患者的随机、对照临床试验数据进行分析，结果发现对有发生子痫前期风险（未产、既往妊娠有妊娠期高血压病史或子宫动脉血流异常）的患者，在孕期≤16周前给予小剂量阿司匹林（50～150 mg/d）治疗能够显著降低子痫前期、重度子痫前期、早产和IUGR的发生率。由此可见，阿司匹林可改善子宫胎盘灌注，但在使用过程中应同时监测血小板聚集功能。

2.2.3 免疫抑制剂

免疫抑制剂能在孕期安全使用的品种非常有限，故除非病情重至可能致命或出现肾上腺皮质激素抵抗，一般不用于妊娠合并SLE患者。不过，硫唑嘌呤还未被发现有致畸性，孕期使用（50 mg/d）相对安全[10]。但因有免疫抑制作用，可导致发生胎儿胸腺和淋巴组织抑制、一过性淋巴细胞减少和免疫缺乏、免疫球蛋白（immunoglobulin， Ig）G和IgM水平下降、IgA水平持续性下降以及持续性巨细胞病毒感染。使用硫唑嘌呤后少量药物会存在于乳汁中，故哺乳期妇女禁用[15]。

2.2.4 羟氯喹

近年来，羟氯喹等抗疟药被广泛用于治疗包括SLE在内的结缔组织病，主要用于控制皮疹和减轻光敏性，副作用主要是眼底病变，用药超过6个月者应至少每年检查1次眼底，但有心脏病史者、特别是心动过缓或有传导阻滞者禁用。有研究证实，妊娠期间继续使用羟氯喹治疗能显著降低疾病的活动性，同时胎儿在孕期的死亡率也明显降低，且无致畸的报道[16]。Clowse[17]的研究进一步证实，加用羟氯喹后能够明显减少泼尼松的治疗剂量。

2.2.5 静脉内用免疫球蛋白（intravenous immunoglo-bulin， IVIG）

对严重抗磷脂抗体综合征或难治性病例是否应在预防性使用阿司匹林的基础上再加用IVIG一直是个有争议的问题。Shoenfeld等[18]的研究证实，IVIG可有效预防或降低SLE的复发。

2.2.6 地黄丸类中成药

六味地黄丸、知柏地黄丸等中成药具有免疫调节及改善肾功能的作用，建议SLE患者在妊娠期间继续服用。此外，若患者阴虚火旺、骨蒸潮热（主要表现为舌红、尿黄等症状），可在服用六味地黄丸的基础上再加用之知母和黄柏。

2.3 终止妊娠

2.3.1 治疗性终止妊娠

若孕妇处于SLE活动期、已有重度SLE表现且现有可行的治疗方案无效时，可考虑治疗性终止妊娠。

2.3.2 妊娠晚期终止妊娠

鉴于SLE对妊娠结局有不良影响，故在孕期应加强胎儿宫内安危的监护及胎盘功能的检测，在孕32～33周左右进行羊膜腔穿刺以促使胎肺成熟。妊娠晚期如发现异常，即使胎儿基本成熟，也应适时终止妊娠。但终止妊娠的时机应视母婴情况决定，不宜超过预产期。至于终止妊娠的方式，除有产科指征和胎儿因素外，一般可以经阴道引产。

2.4 生育指导

SLE对母婴双方均有极大危害，故SLE患者须注意避孕，建议采用工具避孕。药物避孕可能诱发血管病变，因而禁忌。

参考文献

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（收稿日期：2012-10-23）