糖尿病周围神经病变的发病基础―高血糖

1 糖尿病的并发症：神经病变

糖尿病神经病变（Diabetic neuropathy）是糖尿病较为常见的慢性并发症之一，病变可累及神经系统的任何部位，因而具有各种不同的临床表现，可以是局灶性的，也可是弥漫性。最常见的神经病变是慢性、远端、对称性的感觉、运动神经的多神经病变（DPN）和自主神经病变。糖尿病神经病变最为常见的形态学改变包括有髓纤维的脱髓鞘和轴突的变性；无髓鞘纤维的变性和再生；以及神经内膜的微血管病变，晚期可引起神经纤维缺失[3]。神经病变可引起疼痛、感觉丧失、足溃疡、坏疽以及截肢等，可降低生活质量，为致残主要因素之一。长期血糖控制不良的糖尿病患者易发生该病变，一般在患糖尿病2～3年后出现，糖耐量异常阶段也有症状，随病情延长加重，发生率达20%～50%。近年来，随着糖尿病发病率的增高，糖尿病合并症也越来越引起重视。对高血糖与糖尿病周围神经病变发病机制关系的研究有助于预防及治疗。

2 糖尿病周围神经病变症状

糖尿病神经病变的诊断主要根据患者的病史、临床症状以及体格检查来确定。DPN是最常见的糖尿病神经病变，约50%的糖尿病患者存在糖尿病神经病变的症状，最常见的如烧灼痛、电击或针刺样感觉、感觉异常、感觉过敏等。疼痛经常在夜间发作，疼痛绝大多数多见于足和下肢。约50%的DPN患者无临床症状，需要神经系统的检查才能确诊DNP，如下肢的检查显示DPN患者存在震动觉、压力觉、痛觉、温度觉（小纤维和大纤维介导）的缺失以及跟腱反射消失。常见的外周自主神经（交感神经）异常的症状包括热感觉、冷感觉，有时可见足背静脉扩张、足部皮肤干燥以及足负重部位的胼胝。

单灶性和多灶性神经病变具有突然发作的特点，常累及正中神经（约占糖尿病神经病变的5.8%）、尺神经（约占糖尿病神经病变的2.1%）、桡神经（约占糖尿病神经病变的0.6%）以及腓总神经。颅神经病变极罕见，约占糖尿病神经的0.05%，主要累及III、IV、VI以及VII，糖尿病颅神经病变的原因可能是微血管的梗塞，通常具有自限性。电生理学检查示神经传导速度和幅度均降低，提示神经细胞存在脱髓鞘和轴突的变性病变。糖尿病肌萎缩多见于老年2型糖尿病患者，表现为神经痛、单侧或双侧的肌无力或萎缩。

3 高血糖是DPN的触动机制

高血糖被认为是DPN的普遍的触动机制。在胰岛素及胰岛素增敏剂治疗控制血糖后，可以使DPN的一些症状逆转和延缓进展[4]，DCCT的研究数据显示，在没有临床神经病变的1型糖尿病患者中严格控制血糖，随访发现5年后发展为DPN的机会减少60%[5]。在新近的糖尿病确诊中，神经传导进度（NCV）的减慢及感觉异常在建立正常的血糖水平后通常可以完全恢复[6]。表皮神经纤维末梢密度改变的程度还与2型糖尿病患者末梢神经症状相平行，与温度觉检查结果相平行。糖尿病与神经纤维末梢的这种关系，还存在于糖尿病前期[7]。相关的动物实验也支持高血糖的假说。在糖尿病小鼠血糖升高的第一个月，显示出感觉及运动神经元传导速度的减慢与诱发痛觉表现（痛觉过敏和异常痛觉）有所进展。在以后的更长时间（糖尿病的第6～12个月），轴突病变、脱髓鞘病变及神经变性在糖尿病动物模型中均有发现[8]。

最近，某些学者的研究资料显示，高达40%的过去认为是特发性神经病变的患者存在IGT，提示IGT相关的神经病变为糖尿病神经病变的早期阶段，它存在小神经纤维的损害。因此，建议不明原因的神经病变患者检查空腹血糖，必要时可进行葡萄糖耐量试验，以确定有无IGT。如果将血糖只有轻微升高的患者误认为已经存在IGT相关的神经病变，则存在一定的风险，因为在诊断IGT相关的神经病变时需要排除其它的原因。

4 高血糖引起DPN的细胞损伤的病理机制

4.1高血糖引起细胞损伤的病理机制主要有4条途径，在N-乙酰葡萄糖胺途径、蛋白激酶途径、多元醇途径及糖激化产物途径，这4条高血糖损伤通路途径中，可见多个途径最终环节主要集中在活性氧族（ROS）上，即以氧化应激为主要作用环节，众多研究结果均已表明，同时培养血管内皮细胞、血管平滑肌细胞和神经元等，在正常浓度的葡萄糖环境中，多种细胞内活性氧族水平一致，当葡萄糖浓度升高时，这些细胞内的氧化应激反应均不同程度的增强。氧化应激反应发生在氧自由基产生超过细胞抗氧化能力的细胞内，神经元暴露在高糖状态2h即可产生明显的氧化应激反应，并启动细胞的程序化死亡既细胞凋亡[9]。在糖尿病的动物中，过氧化应激对神经胶质细胞的损伤造成了DPN的脱髓鞘病变，导致神经速度减慢及痛觉的出现，神经元中的氧化应激也可能引起轴突病变，轴突再生能力受损。另外，氧化应激反应还可通过细胞内的各种调节通路激活细胞信号转导分子[10]。如转录因子NF-kB，与机体的多种免疫，炎症反应有关。最终改变细胞内的基因表达，蛋白质功能，使内皮细胞和神经元功能失调、细胞凋亡[11]。这种高血糖引起的炎症及免疫反应所导致的细胞组织损害决定于该细胞和组织自身的抗氧化能力及其免疫防御能力。因为周围神经抗氧化能力弱，所以周围神经系统比中枢神经系统较易受损[12]。

4.2血液供应受损是引起周围神经病变的另一个重要因素，高血糖最终可使血管内皮细胞功能失调，细胞内外各种因子如一氧化氮分泌改变对血管内容物的通透性增加，平滑肌细胞增生[13]，从而影响神经元的营养供应。在高糖状态下，糖基化终产物（AGEs）生成增多，使得内皮细胞通透性增加，减弱NO介导的血管舒张功能，导致局部血流灌注不足，造成神经组织结构和功能损伤。糖基化终产物（AGEs）增多的同时不断产生氧化自由基，引起微血管病变[14]。

5 其他因素

总之DPN发病机理尚不明确，普遍认为受多种因素影响，如代谢紊乱、微循环障碍及神经营养因子减少等，目前认为微血管病变及缺氧缺血是糖尿病周围神经病变（DPN）重要发病机制之一。糖尿病高血糖状态使毛细血管基底膜变厚、血管内皮细胞增生、透明变性、糖化蛋白沉淀及管腔狭窄，导致神经缺氧缺血，引起神经细胞鞘膜水肿变性、断裂、轴突纤维化等病理变化以至临床症状。

DPN病理改变为斑块状脱髓鞘变性。镜检离体单根神经纤维，可见节段性髓鞘脱失，严重者轴突变性，有些纤维发生髓鞘再生。神经束间滋养小动脉管腔壁增厚，透明变性，管腔狭窄，糖原染色有阳性物质沉着，早期发生运动终板损害，影响神经肌肉间的传到。

6 预防教育

宣教糖尿病的基本知识，让人们了解糖尿病的危害及发病因素，避免不良的生活方式，如高热量饮食、吸烟、大量饮酒等。高危人群由于没有症状或症状轻微往往不能引起患者注意，很少主动就医[15]，建议高危人群定期体检，以早期诊断糖尿病[16]，许多患者仅仅知道糖尿病而不知其并发症，更不知其并发症的尤其神经系统危害性，故就医的需求并不迫切[17]，因此，提高患者甚至整个社会的认识，对于早期诊断及有效治疗糖尿病非常重要。

7 结论

高血糖假说并不能够完全说明DPN的发病机制。在糖尿病STZ小鼠模型中，发现其压痛阈von-Frey长丝疼痛阈与高血糖程度无关[18]。而且，在STZ高血糖小鼠中，给予足够剂量的全糖还原酶以防止神经元中山醇和果糖形成，von-Frey长丝引起的疼痛阈没有得到改变[19]。对糖耐量异常的DPN患者观察中发现，DPN的损伤可能是被急性餐后血糖的升高所触发，而并非由慢性高血糖状态引起[17]。所以 ，高血糖可能是糖尿病神经病变的触发机制，但是否为这种病理变化持续发展的主要原因尚待进一步研究。

总之，良好的代谢控制、教育是预防糖尿病神经病变的最有效方法，它至少能阻止或延缓糖尿病神经病变的进展。大量的研究资料显示，糖尿病患者的神经再生存在着缺陷[20，21]，早期识别和管理糖尿病神经病变患者具有非常重要的意义，对症状性糖尿病神经病变的治疗选择较多；约50%的DPN患者可无临床症状，而具有无知觉性足损伤的危险；自主神经病变可累及机体的任何部位；自主神经病变可使发病率及死亡率增加，特别是心血管的自主神经病变。因此，我们早期对高血糖的控制，避免周围神经病变至关重要。

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