2型糖尿病高血糖与炎症两者联合对血管病变的影响

[摘要] 目的 探讨2型糖尿病患者高血糖与炎症两者联合对血管病变的影响。 方法 选择2011年10月～2013年6月桂林市第二人民医院内分泌科收治的2型糖尿病住院患者480例为研究对象，根据检查结果将其分为糖尿病合并大血管病变及微血管病变组（A组），糖尿病合并大血管病变组（B组），糖尿病合并微血管病变组（C组），糖尿病无血管病变组（D组），选取同期健康体检者80例作为对照组，计算并比较两组糖化血红蛋白（HbA1c）与超敏C反应蛋白（hsCRP）的乘积，比较各组间（HbA1c×hsCRP）差异，并统计（HbA1c × hsCRP）各四分位组血管并发症的发生率。 结果 A组（HbA1c × hsCRP）（26.56±6.25）显著高于B组（23.12±5.42）和C组（22.78±4.98），B组、C组显著高于D组（15.26±4.08），D组显著高于对照组（5.17±1.39），差异有统计学意义（P < 0.05），B组和C组间差异无统计学意义（P > 0.05），（HbA1c × hsCRP）最高四分位数组血管并发症发生率88.9%（40/45）显著高于最低四分位数组35.9%（83/231），差异有高度统计学意义（P < 0.01）。 结论 高血糖与炎症的联合作用，促进糖尿病血管并发症的发生、发展。

[关键词] 2型糖尿病；糖化血红蛋白；C反应蛋白；血管并发症

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）01（c）-0050-04

Influence of hyperglycemia combined with inflammation on vascular disease of type 2 diabetes

TANG Zhenmei LIN Fang HUANG Qunying JIANG Dongpei QIU Jian′gang ZENG Yan PANG Zhenyao

The Second People's Hospital of Guilin City， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Guilin 541001， China

[Abstract] Objective To discuss the impact of hyperglycemia combined with inflammation on vascular disease of type 2 diabetes. Methods 480 patients with type 2 diabetes from October 2011 to June 2013 in the Second People's Hospital of Guilin City were selected as study objects， according to the test result， they were divided into diabetes combined with macroangiopathy and microangiopathy group （group A）， diabetes combined with macroangiopathy group （group B）， diabetes combined with microangiopathy group （group C） and diabetes without vascular disease group （group D）， 80 healthy people in the same period were selected as control group. HbA1c × hsCRP of each group was counted and compared. Occurrence rate of vascular complications of each quartile groups of （HbA1c × hsCRP） was counted. Results （HbA1c × hsCRP） of group A （26.56±6.25） was obviously higher than group B （23.12±5.42） and group C （22.78±4.98）， group B and C were obviously higher than group D （5.17±1.39）， group D was obviously higher than control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. No significant difference existed between group B and C （P > 0.05）. Occurrence rate of vascular complications of the highest quartile group 88.9%（40/45） was obviously higher than the lowest quartile group 35.9%（83/231）， the difference was high statistically significant （P < 0.01）. Conclusion Combination of hyperglycemia and inflammation can promote occurrence and progress of vascular complications of diabetes.

[Key words] Type 2 diabetes； HbA1c； C reactive protein； Vascular complications

糖尿病是以高血糖为主要标志的代谢性疾病，其主要危害在于长期高血糖导致的慢性并发症。大多数糖尿病患者死于心、脑血管动脉粥样硬化或糖尿病肾病，与非糖尿病人群相比，糖尿病人群心血管病的死亡增加1.5～4.5倍，失明率高达10倍，下肢坏疽及截肢高达20倍，糖尿病肾病是致死性肾病的第一或第二位原因[1]。而慢性并发症的最根本病因是血管病变，包括大血管病变和微血管病变，大血管病变主要表现为动脉粥样硬化，微血管病变典型改变是微循环障碍和微血管基底膜增厚。血管病变的机制极其复杂，高血糖是其主要致病因素，低度炎症状态亦与血管病变的发生、发展密切相关[2]。糖尿病患者集糖毒性和炎性反应于一体，本研究旨在探讨糖化血红蛋白（HbA1c）和超敏C反应蛋白（hsCRP）两者联合对糖尿病血管病变的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2011年10月～2013年6月广西壮族自治区桂林市第二人民医院内分泌科收治的2型糖尿病（T2DM）患者为研究对象。2型糖尿病符合《2010年版中国2型糖尿病防治指南》的诊断标准[3]。排除标准：①急性代谢紊乱，如酮症、高渗状态、乳酸性酸中毒等；②有感染性疾病、近期有手术及外伤病史者；③合并肿瘤、血液病、自身免疫性疾病者；④严重肝、肾、心功能损害者；⑤与研究有关的数据缺失者；⑥血清hsCRP > 10 mg/L者，因可能合并潜在感染或肿瘤等疾病[4]。依据上述标准，共纳入T2DM患者480例，其中男252例，女228例；年龄18～75岁，平均（62.2±12.6）岁；平均病史（11.4±9.7）年。根据检查结果，将所有T2DM患者分为4组，其中糖尿病合并大血管病变及微血管病变（A组）72例，糖尿病合并大血管病变（B组）76例，糖尿病合并微血管病变（C组）93例，糖尿病无血管病变（D组）239例。选取同期健康体检者80例作为对照组，男43例，女37例，平均年龄（60.6±7.4）岁。

1.2 方法

1.2.1 检测指标 测量各组患者血压、身高、体重，并计算体重指数（BMI），BMI=体重（kg）/身高（m2）。

1.2.2 生化指标测定 隔夜禁食10～12 h，次日清晨采集空腹静脉血，全自动生化仪测定空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、hsCRP、尿微量白蛋白（mAlb）、24 h尿蛋白定量、尿白蛋白、尿肌酐。HbA1c检测采用离子交换高压液相法，试剂由Bio-Rad Laboratories，Inc提供；hs-CRP检测采用免疫比浊法，试剂由上海科华生物工程股份有限公司提供。

1.2.3 血管病变的诊断与检查 糖尿病大血管病变标准：①心电图和超声心动图确诊的临床型冠心病（如心绞痛，心肌梗死），冠状动脉造影确诊为冠心病。②头颅CT或MR确诊的脑梗死、脑出血；③多普勒超声检查颈动脉内膜中层厚度（IMT）≥ 1.1 mm，或粥样硬化斑块形成或闭塞。④多普勒超声检查双下肢动脉血管壁内膜增厚不均匀、回声增强、连续中断，粥样硬化斑块形成或闭塞。⑤多普勒血流探测仪检测踝臂指数（ABI）≤ 0.9。糖尿病微血管病变标准：①眼科确诊为糖尿病性视网膜病变；②糖尿病肾脏病变：尿微量白蛋白>30 mg/L，或24 h尿蛋白定量> 150 mg，或尿白蛋白/肌酐> 2.5 mg/mmol。IMT测定：对受检者探测颈动脉全程后，在分叉部冻结图像，分别测量分叉部、分叉部近心端1～1.5 cm 共3个位点的舒张末期的IMT，取双侧颈动脉6个位点共12个值的平均值作为IMT。ABI测定：患者标准仰卧位，平静休息至少5 min，采用多普勒血流探测仪，5 MHz探头进行检测。分别测量双侧肱动脉及踝动脉（或足背动脉）的收缩压，ABI的计算采用ACC/AHA推荐的方法：单侧ABI=该侧踝动脉收缩压与双侧肱动脉收缩压平均值之比，若两侧肱动脉收缩压差值大于10 mm Hg（1 mm Hg=0.133 KPa），则以高值作为肱动脉收缩压，最后取左右两侧ABI的低值作为该患者的ABI。

1.2.4 计算每组HbA1c与hsCRP的乘积（HbA1c×hsCRP） 比较各组间（HbA1c×hsCRP）差异，（HbA1c×hsCRP）各四分位数组：第一分位（≤ 25%），第二分位（26%～50%），第三分位（51%～75%），第四分位（76%～100%）。并根据（HbA1c×hsCRP）四分位组分类，统计（HbA1c×hsCRP）各四分位组血管并发症的发生率，即上述四分位组中各组血管并发症发生率。

1.3 统计学方法

采用SPSS 13.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组一般资料及生化指标比较

各组间年龄、BMI、DBP、TC、HDL、LDL差异无统计学意义（P > 0.05），（HbA1c×hsCRP）在A组高于B组、C组，B、C两组高于D组，D组高于对照组（P < 0.05），B组和C组间无显著性差异（P > 0.05），见表1：

2.2 各组血管并发症发生情况比较

根据（HbA1c×hsCRP）四分位组分类后发现，从第一分位组至第四分位组各组血管并发症发生率分别为35.9%（83/231），50.4%（62/123），69.1%（56/81）和88.9%（40/45），差异有统计学意义（χ2=6.95，P = 0.000）。最高四分位数组血管并发症发生率显著高于最低四分位数组（χ2=42.76，P = 0.000）。

3 讨论

糖尿病大血管病变主要表现为动脉粥样硬化，新近观点认为，hsCRP不仅是炎症标志物，而且其本身就参与了动脉粥样硬化形成过程。可能的作用机制：①诱导和趋化作用；②抑制内皮源性细胞（EPCs）的生存、分化和功能；③介导吞噬低密度脂蛋白（LDL）；④免疫调节作用；⑤促凝血作用。多项研究亦证实hsCRP可预测动脉粥样硬化的发生、发展[5-7]。2010年心脏病学会基金会和美国心脏学会（ACCF/AHA）推荐在中度危险的≤ 50岁男性，和≤60岁女性无症状成人中应常规检测hsCRP以评估其心血管危险[8]。HbA1c不仅是血糖控制的金标准，而且与糖尿病大血管病变密切相关。HbA1c使内皮素活性增加，激活平滑肌内皮素-A受体，刺激肾素-血管紧张素系统，促血管收缩[9]。同时，糖基化终末产物的增加使核转录因子κβ和活化蛋白活性增加，导致黏附因子、趋化因子基因表达上升，促进淋巴细胞、单核细胞移入管壁吞噬氧化低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），进而形成泡沫细胞，导致粥样斑块形成[10]。荟萃分析发现，HbA1c每升高1%，1型糖尿病和2型糖尿病患者发生冠心病的相对风险分别增加15%和18%，发生外周动脉疾病的相对风险分别增加32%和28%[11]。

微血管病变是糖尿病慢性并发症的主要病理基础，涉及视网膜、肾脏、神经等组织器官。基于基础研究和临床研究，糖尿病发病机制的“慢性低度炎症学说”已被广泛认同。刘海霞等[12]的研究显示，早期检测hsCRP等炎症标志物，对糖尿病肾病的早期诊断和及时治疗有重要意义。廖岚等[13]追踪观察6年，发现hsCRP水平在糖尿病组、背景型糖尿病视网膜病变组、增殖型糖尿病视网膜病变组逐渐升高，表明其可能是2型糖尿病和糖尿病视网膜病变发生、发展的危险因素。同样，HbA1c 在糖尿病微血管并发症的发生、发展中亦起重要作用。ADVANCE研究显示，与标准治疗组相比，强化治疗组患者HbAlc水平明显下降，微血管事件发生率显著降低[14]。Hou等[15]的研究显示，HbAlc≥ 6.5%的患者视网膜病变患病率急剧增加；并指出病程< 5年、5～10年及> 10年的2型糖尿病患者视网膜病变显著增加的切点分别为8.1%、6.1%和5.6%。

正因为高血糖和炎症对糖尿病大血管及微血管并发症的发生、发展均有显著影响，二者都是糖尿病血管病变的危险因素，本研究把HbA1c和hsCRP两者的乘积作为一个变量，它综合两个因素的作用，用以表示两者联合作用的大小。有报道称，对于糖尿病及非糖尿病老年人群，在早期颈动脉粥样硬化和大血管事件的发生中，HbA1c和hsCRP联合作用是一新的有重要价值的危险因素[16]；HbA1c和CRP的含量水平与糖尿病视网膜病变的发生、转变和预后相关。本研究结果显示，（HbA1c×hsCRP）在糖尿病合并大血管病变及微血管病变组（A组）显著高于糖尿病合并大血管病变组（B组）、糖尿病合并微血管病变组（C组），B组、C组显著高于糖尿病无血管病变组（D组），D组显著高于对照组（P < 0.05），B组和C组间差异无统计学意义（P > 0.05），HbA1c×hsCRP四分位各组血管并发症发生率比较，差异有统计学意义（χ2=6.95，P = 0.000），最高四分位数组血管并发症发生率显著高于最低四分位数组（χ2=42.76，P = 0.000）。该结果进一步证实了两者联合作用对糖尿病血管并发症的发生、发展有重大影响。

糖尿病慢性血管并发症起病隐匿，在亚临床阶段，容易被忽视，一旦进入临床阶段，则治疗难度加大、治疗费用增多、治疗效果下降，患者生活质量降低，因此早期发现和干预具有重大意义。本研究表明联合检测HbA1c、hsCRP可以预示糖尿病血管并发症的发生、发展，可为糖尿病的危险分层提供新的、有效的评估因子，从而为糖尿病血管并发症的早期发现及预防、控制或延缓糖尿病血管病变发生和发展有着重要的临床意义。

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（收稿日期：2013-11-26 本文编辑：任 念）