儿童中应用口服尼美舒利制剂退热的安全性分析及疗效评价

尼美舒利是临床常用的儿童退热药物，既往研究发现尼美舒利对患儿肝脏及中枢神经系统造成的损伤较为常见，一度被称为"儿童夺命退烧药"。 2011年5月20日，国家食品药品监督管理局通知，对尼美舒利的说明书进行了修改：禁止12岁以下儿童的儿童使用。国内对尼美舒利的使用多用于儿科退热，该通知后对国内的部分药厂也造成了一定的损失。对于尼美舒利对儿童造成的影响目前尚不清楚，本研究对尼美舒利的药理特性及用药后的风险进行了阐述，同时为家长提供了退烧药的合理选择。

1非甾体抗炎药的作用机制及应用现状

病原体进入机体内部后会导致炎症的发生，同时体内的巨噬细胞会释放大量的炎症因子，造成环氧合酶催化保内花生四烯酸生成前列腺素。前列腺素会对患者的大脑体温调控造成一定的影响，促使患者温度升高，表现出发烧症状。非甾体抗炎药物对环氧合酶具有选择性的抑制作用，能阻碍前列腺素的生成，直接起到退烧的作用。环氧合酶包括环氧合酶1和环氧合酶2。通常抑制环氧合酶1会对胃粘膜造成伤害，导致患者胃出血，而抑制环氧合酶2即可起到退烧的功效。所以选择环氧合酶2效果更强的药物，环氧合酶1效果弱的药物，能更好的起到退烧的作用。

阿司匹林作为第一代非甾体抗炎药物，容易引发胃出血的发生。第二代甾体抗炎药物包括布洛芬与乙酰氨基酚，布洛芬能同时抑制环氧合酶1与环氧合酶2，但其抑制环氧合酶2的作用强于环氧合酶1，能起到更好的抗炎、退烧及镇痛作用；乙酰氨基酚也能同时抑制环氧合酶1与环氧合酶2，但不具有抗炎的租用。

现代药物研究的思路是寻找靶点作用性更强、剂量使用更小的药物，不仅治疗效果更为显著，同时不良反应更小。尼美舒利是第三代甾体抗炎药物，对环氧合酶2的受体靶点具有更强的选择性，且其对环氧合酶2的抑制性相比布洛芬更强，能降低药物对胃肠道的不良反应[1]。

2尼美舒利的临床应用及疗效

非甾体抗炎药物种类较多，按照其有效成分且具有退热的作用可分为以下3种：布洛芬、乙酰氨基酚与尼美舒利。现阶段，全球对于小儿退热药的唯一许可是乙酰氨基酚。尼美舒利在解热镇痛上具有良好的作用，其用药时间短、药物见效快，同时能降低胃肠道出血及消化性溃疡的副作用，曾被一致认为是安全性高、药物生物利用率高的非甾体抗炎药物。尼美舒利是1985年产于意大利的药物，先后有50余个国家对其进行使用，我国在1998年批准尼美舒利上市，于2002年批准其适用于儿童，于2011年通知禁止用于

临床上有大量资料显示，尼美舒利相比布洛芬与乙酰氨基酚具有更强的镇痛、解热作用。本次研究结合了大量国内临床工作者的相关研究[2-3]，其中我国在使用尼美舒利与布洛芬、乙酰氨基酚的退热效果进行了以下比较，见图1。由图可知，尼美舒利退热效果迅速，在1 h内便可退热，且退热时间持续6 h，而布洛芬效果次之，乙酰氨基酚效果最差。

图1 三种退热药物的疗效比较

3为何在国内禁用于儿童

2003年《英国医学杂志》发表一篇关于包括尼美舒利等非甾体抗炎药肝毒性的Meta分析[4]，报道指出引发患儿肝毒性的主要因素为年龄，并且与年龄呈正相关。但在2007年时欧盟管理局又指出尼美舒利对肝脏造成的毒性相当罕见，同时其药物的效益大于风险，所以对于尼美舒利的使用时间需要受到限制。

我国对药物引发的不良反应通常分为五类，包括非常罕见（几率在1/10000以下）、罕见（几率在1/10000~1/1000）、少见（几率在1/1000~1/100）、常见（几率在1/100~1/10）、极为常见（几率在1/10以上）。其中尼美舒利对肝脏的毒性损伤发生率属于非常罕见。现阶段使用尼美舒利造成患儿死亡的事件中并未发现与药物有直接的因果关系，而主要原因在于药物的使用剂量及使用时间。所以，尼美舒利可能会造成一定的肝脏毒性，但其发生率非常罕见，仍然可作为消炎镇痛的安全用药之一。

由于儿童与成年人存在生理上的不同，其体液比重与体面面积相比成人较高，且肝脏与肾脏发育并不成熟，所以儿童经口服用药后的血药浓度通常相比成人较高，药物的清除能力却比成人较低，所以容易造成肝肾功能的损伤。另外幼儿的血脑屏障发育也不成熟，药物通过血脑屏障也会对神经中枢造成一定的损伤。所以药物容易对患儿产生不良反应，使用过程中也并非减少剂量就可达到理想中的功效。

作者从2011年国内儿科药学会中获悉，尼美舒利在儿童退热治疗中产生的不良反应已经得到国内相关人员的重视，而SFDA也对尼美舒利的儿童用药安全性具有较高的重视，同时还组织了相关人员对尼美舒利治疗儿童退热的风险进行了Meta分析[5]。研究对儿童口服非甾体抗炎药物引发的肠道反应、神经系统不良反应、体温过低进行了研究，而对于尼美舒利的不良反应则有待相关人员的进一步研究。

尼美舒利在被禁用于儿童退热药物之前，属于处方用药。只有通过大量的药物安全性证明与资料才能让其归到非处方药。根据卫生部相关规定，处方药物必须在临床医师的处方调剂下才能购买并使用。但部分患者由于不良的用药习惯，绕过医生自行购买，在使用的过程中又违背了药物使用的基本准则，发生重复用药与过量用药等问题，为后期出现毒副反应埋下了隐患。

综上所述，在未得到具体的循证学证据之前，为降低患儿用药的不良反应，SFDA对12岁以下的儿童做出了禁止尼美舒利的使用规定。

4儿童退烧药的选择

在《2010年世界卫生组织儿科用药处方集》中将乙酰氨基酚推荐为临床儿童退热药物的唯一用药，而布洛芬主要用于中度以下的疼痛治疗，同时不宜用于哮喘患者与3月以下的婴儿。此外，目前市场上对于儿童退烧药的种类较多，家长在给患儿用药时应当避免药物的重复使用。目前较为常见的感冒药物中均含有乙酰氨基酚，例如白加黑、三九泰诺、感冒灵等。所以，在药物的选择上一定要避免相同成分的药物使用，防止不良反应的发生。

通常而言，患儿由于感染引发的发热在38.5℃以下时，属于人体的适应性防御反应，对于疾病的康复是有利的，无需退热药物的使用。退热药物通常只能降低患者的体温，而对于发烧本身不能起到根本的作用。在患儿体温未超过38.5℃，且临床诊断尚未明确的情况下，应尽量为其选择物理降温。若长时间发热，且温度超过38.5℃，则应及时就医治疗，医务人员会根据患儿的发热程度及具体病情进行合理的用药，保证了治疗的最佳效果。

5结论

对于药物在临床中的使用金标准在于其临床收益是否大于风险。并且在药物的选择上，应该基于安全、合理且有效。不论哪一种药物，在服用的过程中出现不良反应是无法避免的。但尼美舒利的研发主要作用于抗炎与镇痛，并非退烧药物的首选。尼美舒利在国内禁止

参考文献：

[1]TePoele,E.M.,Siedlinski,M.,AnnedePagter,P.J. et al.MBL2 and fever during neutropenia in children with acute lymphoblastic leukaemia[J].British Journal of Haematology,2012,157(1):132-135.

[2]官志清,姚固英.尼美舒利对儿童退热疗效的50例临床观察[J].中国社区医师（医学专业）,2010,12(7):38.

[3]谢邻,郑朝全.尼美舒利治疗儿童呼吸道感染伴高热的退热疗效观察[J].中国社区医师（医学专业）,2010,12(34):89.

[4]Traversa G, Bianchi C, Da Cas R, et al. Cohort study of hepatotoxicity associated with nimesulide and other non-steroidal anti-inflammatory drugs[J]. BMJ, 2003, 327(7405):18-22.

[5]梁毅,李林,曾力楠,等.儿童口服尼美舒利安全性的系统评价[J].中国循证儿科杂志,2011,06(3):173-182. 编辑/张燕