抗肿瘤药范文
时间：2023-10-20 12:57:43
抗肿瘤药篇1
【主题词】抗肿瘤药物用药分析费用
【中图分类号】R73 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484(2010)08-0-01
抗肿瘤药物在肿瘤综合治疗中占据着主导地位。合理利用药物资源,指导临床规范用药,为患者选择安全有效经济的治疗药物,是临床药剂师的职责。现对该院2007年～2008年抗肿瘤药物应用情况进行统计分析,以期为临床用药提供依据。
1 资料与方法
1.1 资料来源
本文资料来源于阳城县肿瘤医院2007年1月至2008年12月抗肿瘤药物的药品名称、数量、剂型、规格、销售金额的实际使用量。
1.2 方法
将抗肿瘤药物按6大类,即代谢类、抗生素类、激素类、天然类、中药制剂类、其他类进行数量及金额排序、计算构成比。由于临床多为联合用药,同一药物不同用药方案及疗程不同,难以用限定日剂量和用药频度排序原理进行统计,采用金额排序法进行回顾性分析[1]。
2 结果
共销售抗肿瘤药物6大类36个品种,药费金额360万元,占总药费的36.8%。抗肿瘤药物以注射剂为主,其金额占83.0%。与钟锦堂[2]比较,用药金额比例相差不大;但与郝志英[3]比较,用药金额比例相差悬殊很大。
中药制剂类药物以苦参注射液为主,用药金额达32.2%;其次是康艾注射液,用药金额达12.0%;参芪扶正注射液的金额占9.3%。抗生素类药物以表柔比星为主,用药金额达3.3%;其次是多柔比星和吡柔比星;丝裂霉素虽然用药金额比例不大,但用药数量却不小,达1230支。代谢类药物以5-FU为主,用药金额为2.1%;还有吉西他滨和亚叶酸钙。天然类药物以紫杉醇为代表,用药金额达6%;长春新碱和长春瑞滨用量都较少。烷化剂和激素类药物近年来用量较小。口服药物多为门诊病人用药;以贞芪扶正胶囊最多,用药金额占2.3%;平消片和5-FU位居二、三。
口服剂应用前五位药品名称见表1;注射剂应用前十位药品名称见表2。
3 讨论
住院疾病谱决定了用药的范围,该院住院病人以食管癌、胃贲门癌、宫颈癌为主。过去抗癌药作为一种辅治疗手段和晚期病人的姑息性治疗,近年来的综合治疗增加了抗肿瘤药物的用量。如近2年来上消化道肿瘤手术后的预防性治疗多以化疗为主,术后化疗病人明显增加。
中药抗癌制剂既有抗肿瘤作用,又有扶正止痛等效果,在临床治疗中占据了重要地位。如复方苦参注射液不仅对肿瘤有直接杀伤作用,还可诱导某些肿瘤细胞向正常细胞分化和促进调节,对B淋巴细胞和T淋巴细胞的免疫功能有增强作用,并有止痛、止血、升白等作用[4];因此,无论是在使用的数量上还是在金额上都占第一位。康艾注射液是新型的既有免疫调节作用又有抗肿瘤作用的新药[5],在数量和金额上均占据第二。参芪扶正注射液则为第三。贞芪扶正胶囊作为院外姑息性治疗口服药用量最大,其次是平消片。含铂类抗癌制剂因其抗肿瘤范围广,被认为是治疗肿瘤的主药,大多数一线化疗方案均有含铂药物。用药主要是卡铂、顺铂、奥沙利铂。激素类药物近年来已很少应用。
在临床用药上,住院医师既要考虑疗效,还要看病人对药费的承受能力,因此,像环磷酰胺和丝裂霉素这些价格低的药物用量就大。一些晚期肿瘤失去根治机会的病人,则应用贞芪扶正胶囊和平消片等作为安慰治疗。
在基层肿瘤专科医院,临床医师以临床疗效肯定,又经济实惠的抗癌药为主;对于一些新药,或是临床Ⅱ、Ⅲ期临床试验药物,疗效还不能完全确定的根本不用;这也因条件限制,有些临床试验的指标无法观察所致。更有某些肿瘤病例太少,也使一些新药的应用受到限制。近年来一些分子靶向治疗新药的应用扩大了抗肿瘤药物的范围,如西妥昔单抗是首个经证实和化疗联合能延长所有组织学亚型非小细胞肺癌患者生存期的靶向药物[6],因此临床医师应根据需要积极应用新药,扩大用药范围,提高临床疗效。
参考文献
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作者单位:
抗肿瘤药篇2
【关键词】 抗肿瘤药物；用药频度；日均费用；限定日剂量；合理用药
Analysis of antineoplastic drugs used in our hospital in 2010
FAN Gao-lu, LIU Ling. The Third People’s Hospital of Luoyang, Luoyang,471002,China
【Abstract】 Objective To investigate the antineoplastic drugs used in 2010 in our hospital and analyze the current situation and future trend of antineoplastic use. Methods The data of frequency and cost of antineoplastic based on DDDs methods were analyzed. Results There were 6 categories,34 kinds of antineoplastic drugs used in 2010.Cisplatin injection, Fluorouracil injection and Cyclophosphamideinjection were the top 3 drugs in all antineoplastic DDDs. Conclusion Antineoplastic plant medicament and its ramification, the other antineoplastic and assistant drugs, antineoplastic antibiotics, alkylation drugs and antimetabolite drugs are the main kinds for tumor treatment in our hospital.
【Key words】 Antineoplastic drugs; DDDs; DDC; DDD; Rational drug use
肿瘤是对人类健康危害最严重的疾病之一，随着人类生存环境和生活习性的改变，在不良外部环境和一些不利因素的作用下，肿瘤患者呈总体增长趋势，临床上对于抗肿瘤药需求量急剧上升。因此，安全、有效、经济地利用药物资源，延长肿瘤患者的生存期，提高其生存质量，是医务工作者面临的重要课题。化学治疗是肿瘤综合治疗的重要手段。合理用药对提高有效治愈率、延长肿瘤患者的生存期、提高其生命质量具有重要的意义。目前，抗肿瘤药物主要分为六大类，即烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、植物药、激素类和其他类。为了解抗肿瘤药物的应用情况，对我院2010年用药情况进行分析，并为临床用药提供参考。
1 资料与方法
本文资料依据我院药品管理数据库提取2010年的原始用药数据，包括药品名称、规格、剂量、用量、销售金额等。以药品销售金额排序、限定日剂量(DDD)、DDDs、DDC作为评价指标［1］。DDD值是指达到主要治疗目的用于成人的平均日剂量，其值主要参照《中国药典•临床用药须知》(2005年版)［2］、《新编药物学》(第16版)［3］，文献未收载的参考药品说明书。DDDs = 药品的年用量/该药的DDD值，DDDs越大，说明该药的使用频率越大。日均药费(DDC)= 药品销售金额/该药的DDDs［4，5］。
2 结果
2.1 我院2010年住院患者应用的抗肿瘤药物有6大类共34个品种，其中口服制剂4种，注射制剂30种。
2.2 各类抗肿瘤药物的DDDs销售金额构成比和品种数见表1。由此可以看出，我院抗肿瘤药物DDDs居前三位的分别为：其他抗肿瘤药及辅助治疗药、抗代谢药和抗肿瘤植物药及其衍生物。
2.3 2010年我院DDDs排列前10位抗肿瘤药物的DDDs销售金额和DDD费用见表2。
由此可以看出，2010年DDDs排列前三位是顺铂、氟尿嘧啶和环磷酰胺；销售金额排列前三位是吉西他滨、紫杉醇和吡柔比星。
3 讨论
3.1 表1中其他抗肿瘤药及辅助治疗药、抗代谢药和抗肿瘤植物药及其衍生物的销售金额位居前三位。抗肿瘤辅助治疗药多为对免疫机能有调节作用的药物，辅助用药可减少放疗、化疗的毒副作用，增加患者的耐受性，提高患者的生存质量，促进临床化疗方案的顺利进行，具有良好发展前景。但由于抗肿瘤辅助用药的新品种增加过快，且价位较高，造成了抗肿瘤辅助用药消耗金额的持续增长［6］。抗代谢药物通过拮抗细胞的正常代谢物，阻滞DNA生物合成、结果导致肿瘤细胞功能丧失，从而抑制了肿瘤的增殖。抗瘤谱较窄，选择性较小，但交叉耐药性较小，应用较广。植物药类是从天然植物中提取有效抗癌成分，因其能抑制瘤体生长，提高人体免疫力，且毒副作用较小，受到广大医药工作者的普遍关注。
3.2 几种常用的抗肿瘤药物如顺铂、氟尿嘧啶、环磷酰胺、卡铂、羟喜树碱等的DDDs较高,说明这些药物由于价格低廉、性质稳定、抗肿瘤效果明确，仍为目前抗肿瘤的基本药物。从表中看出顺铂和卡铂都为铂类化合物，顺铂的DDDs值最大，主要作用于DNA，形成DNA链内和链间交联, 从而抑制DNA的合成及复制，具有高效广谱的抗肿瘤作用, 为目前治疗多种实体瘤的一线用药。由于卡铂稳定性较高, 且肾毒性、神经毒性和胃肠道反应都较顺铂低, 亦可用于顺铂治疗无效的患者，同时日均费用和顺铂相当，故临床用量较大。
氟尿嘧啶和环磷酰胺的DDDs都较高，且价格低廉, 日费用低, 故应用数量一直很大。氟尿嘧啶用于治疗肿瘤已有40余年，可通过多种途径发挥作用，其中最主要的作用方式是作为胸苷酸合成酶抑制剂，阻断DNA复制的必需原料-胸腺嘧啶的合成。作用于全身各个系统，快速分裂的细胞(如肿瘤细胞，亦包括消化道上皮细胞以及生殖细胞)因其核酸合成活动活跃而受到的影响最大。环磷酰胺是氮芥类双功能烷化剂, 既是广谱抗肿瘤药, 又可作为免疫抑制剂, 是抗肿瘤周期非特异性药物烷化剂中最经典的一种，对实体肿瘤和白血病有明显的疗效。
卡培他滨是一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服细胞毒性制剂。卡培他滨本身无细胞毒性，但可转化为具有细胞毒性的5-氟尿嘧啶，其结构通过肿瘤相关性血管因子胸苷磷酸化酶在肿瘤所在部位转化而成，从而最大程度的降低了5-氟尿嘧啶对正常人体细胞的损害。5-氟尿嘧啶是基础药物，但需静脉注射给药，不良反应强，很多患者不能坚持全疗程。卡培他滨作为前体药物，本身无活性，对肿瘤组织有靶向性，且代谢生成活性物质较其他组织及血浆浓度高，加之可口服给药，是一种安全、有效、适应性强的抗肿瘤药，故其用量较大。
在抗肿瘤植物药中, 紫杉醇的DDDs排名第7，但由于价格较贵，所以销售金额排名第二。紫杉醇最初是从红豆杉树皮或红豆杉针叶中提取的新型抗肿瘤药。紫杉醇为新型抗微管药,其作用机制是在细胞分裂时能与细胞微管蛋白结合, 使细胞内形成稳定的微管束, 以干扰细胞周期的有丝分裂, 从而抑制肿瘤细胞的生长。国内、外临床应用结果表明, 其在治疗卵巢癌、乳腺癌和肺癌中有较好疗效, 是目前抗癌活性较强的化疗药。
吡柔比星和吉西他滨的DDDs 值排名靠后, 但由于其单支价格较贵, 销售金额排名靠前，日均费用较高。吡柔比星为细胞周期非特异性抗肿瘤药, 属蒽环类抗生素, 可直接嵌入 DNA 双链间, 抑制 DNA 聚合酶, 阻止核酸合成, 使肿瘤细胞不能从 G2 期进入 M期，从而导致肿瘤细胞死亡。吉西他滨是新型抗嘧啶核苷酸代谢化疗药物, 临床应用多与顺铂联合治疗非小细胞肺癌, 疗效肯定, 安全耐受性较好［7］。因价格昂贵, 且用量较大, 故销售金额排序第一, 这与我院收治的适应证病例增多有关。
3.3 金额排序与DDDs排序的比值是反映销售金额与用药人数是否同步的指标，比值接近1.0，表明同步情况良好，占有的市场份额较大，用药人数较多，具有较大的社会效益和经济效益［8］。顺铂、氟尿嘧啶和环磷酰胺的比值远远大于1.0，表明这两个药物用药人数多而价格较低廉。紫杉醇、吡柔比星和吉西他滨的比值小于0.5，因为其销售金额排名靠前，但DDDs排名却靠后。羟喜树碱和依托泊苷比值为接近1.0，说明其销售金额与用药量同步。
3.4 以上分析可以看出目前我院抗肿瘤药物治疗的现状及用药倾向，基本符合我国当前药品消耗总趋势，除一些新的抗肿瘤药及辅助药外，其余均为国家基本药物。随着市场经济的发展和医疗经费控制的加强，临床医师使用抗肿瘤药物应坚持以治疗为目的、提高疗效、降低毒性的用药原则，掌握临床治疗方案，防止滥用，不断提高用药质量，帮助患者坚持完成化疗，更好的为患者服务。
参 考 文 献
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抗肿瘤药篇3
关键词 抗肿瘤药物 不良反应 肿瘤细胞
doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.02.010
肿瘤治疗中尚缺乏特异性治疗药物，治疗中往往在对肿瘤细胞进行杀伤的同时，对正常细胞产生一定的伤害，进而产生在合格药品正常使用情况下患者出现与用药目的无关的有害反应，抗肿瘤药物不良反应因其种类繁多，不同种类药物药理不同，对患者体内器官和系统的影响各异，而呈现出差异性。对常见抗肿瘤药物的不良反应的详细了解和掌握，有利于针对肿瘤患者的个体情况而搞定适宜的治疗方案，提高疗效的同时使不良反应降低。为深入了解抗肿瘤药物使用安全性，对2009年6月～2011年5月各科上报的抗肿瘤药物不良反应报告实施了回顾分析，现报告如下。
资料与方法
收集汇总2009年6月～2011年5月各科上报的110例抗肿瘤药物不良反应报告，采用统计软件SPSS10.0对其中涉及的患者情况、不良反应用药种类及严重程度、给药途径、累及器官等进行统计分析。
结 果
一般结果：本组110例抗肿瘤不良反应报告中涉及男57例，女53例，年龄15～81岁。性别差异不大，各年龄段中，以年龄60岁以上的老年患者不良反应较多见，见表1。
产生不良反应的药物种类及构成比：110例不良反应报告中涉及7大类抗肿瘤药物，其中联合用药59例(53.64%)，单一用药51例(46.36%)，抗肿瘤植物药、抗代谢药及抗肿瘤抗生素引发的不良反应较多，见表2。
不良反应累及器官和系统：110例不良反应报告主要集中在消化系统(63.41%)、神经系统(13.82%)和皮肤及皮下组织(7.32%)，较隐蔽的器质性病变发现较少，见表3。
讨 论
抗肿瘤药物研究发展近年来取得了较快发展，但目前尚无特异性治疗药物，主要依靠化疗以及药物治疗，但大多数药物在杀伤或抑制患者体内肿瘤细胞时，也会将机体内部分器官、正常组织损害，甚至产生毒性作用，而导致不良反应在临床治疗中出现频繁，由于药物种类繁多，不同种类的药理不同，对患者体内器官和系统的影响各异，而使不良反应呈现出差异性。对常见抗肿瘤药物的不良反应的详细了解和掌握，有利于针对肿瘤患者的个体情况而制定适宜的治疗方案，提高疗效和药物使用安全性的同时将不良反应降低。
由于肿瘤细胞在不同增殖期内对抗肿瘤药物呈现不同的敏感性，因此，临床中将不同作用周期抗肿瘤药物的联合使用，以达到提高化疗疗效的状况比较普遍，本研究中110例不良反应报告中联合用药59例(53.64%)；单一用药51例(46.36%)，也说明了此点。但药物相互作用也会引发不良反应，国外相关报道显示[1]，药物不良反应中约22%是由多种药物相互作用产生，药物品种越多，不良反应发生的几率越高，因此，应尽量减少联合用药的种类和数量，在联合化疗时应选择无交叉耐药和毒性重复的药物[2]，在增加疗效的同时减少不良反应的发生。另外使用中应对患者用药后实施密切观察，必要时将药物治疗方案调整，以确保用药安全[3]。
目前临床治疗中仍然偏重于疗效的追求，而对不良反应为引起足够的重视，不良反应多由患者发现并反馈给医护人员，本院110例不良反应报告主要集中在症状明显的消化系统(63.41%)、神经系统(13.82%)和皮肤及皮下组织(7.32%)，隐蔽的器质性病变发现较少也证实了此点。植物用药不良反应较多可能与其近年来在临床广泛使用，且不良反应往往是较容易发现的显性症状有关，也与中成药的药理、毒理方面作用机制不明确有关。老年患者多出现不良反应则与其机体功能减退，药物代谢能力下降有关。
综上，抗肿瘤药物种类和不良反应繁杂，临床应用中要多加了解和掌握常见抗肿瘤药物的不良反应状况，在提高疗效和药物使用安全性的同时降低不良反应的产生。
参考文献
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抗肿瘤药篇4
【摘要】 近年来，随着癌症发病率的不断升高，天然药物抗肿瘤作用日益成为研究热点。通过查阅国内公开发表的有关天然抗肿瘤药物的研究文献，对它们的研究进展作一归纳研究，表明我国在研究天然抗肿瘤药物方面做了大量的工作，但还有待进一步深入研究。
【关键词】 肿瘤； 天然抗肿瘤药
The Development of Researches on the Natural Antineoplastic
Key words：Tumor; Natural antineoplastic; Review
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病和多发病，目前主要采用手术、化疗、放疗、生物治疗等综合措施，但其疗效难以令人满意。随着对癌症研究的深入，我国的医药专家根据各民族运用天然抗肿瘤药物的经验，从民族医药中研究和开发出了一批疗效确切、不良反应小的天然抗肿瘤药，为肿瘤的防治作出的应有的贡献。本文对20世纪90年代以来我国研制和各类天然抗肿瘤药物作一简要综述。
1 莪术
莪术为姜科多年生宿根草本植物蓬莪术Curcuma phaeocaulis Val.，广西莪术C.kwangsiensis S.Lee et C.F.Liang或温郁金C.wenyujin Y.H.Chen et C.Ling的根茎，味辛、苦，性温，具有行气破血、消积止痛之功［1］。莪术对艾氏癌、L615白血病等有抑制作用，对宫颈癌、外阴癌，皮肤癌等都有效。以细胞原位凋亡TUNEL染色方法，评估莪术油对小鼠肝癌细胞凋亡的影响，发现莪术油对小鼠肝癌细胞的抑瘤率前后两次分别为51.85%和51.16%，与对照组相比差异有显著性意义［2］；据报道莪术油是通过下调细胞周期素DI的表达，抑制细胞增殖核抗原的阳性表达率而抑制肿瘤的生长。
2 红豆杉
红豆杉Taxus chinensis(Piger)Rehd，其主要抗癌活性成分是紫杉醇。1993年秋，武汉华中理工大学利用细胞培养法生产出紫杉醇，制成了新型的抗癌药物。该药具有下列特点：分子量大，为细胞毒性药物，能直接杀伤肿瘤细胞，经肝脏转化成非毒性药物，抗肿瘤作用与药物浓度呈正比；能与细胞微管蛋白结合，促进微管聚合，抑制其解聚，使细胞有丝分裂受到阻断，从而抑制肿瘤生长［3，4］。国产紫杉醇175 mg/m2对8例晚期卵巢上皮癌患者进行腹腔化疗，对其中6例进行药代动力学研究，结果腹腔用药具有药代动力学优势，不良反应主要是骨髓抑制及腹痛，但较静脉用药的不良反应小［5］；联合国产紫杉醇加顺铂治疗14例老年晚期非小细胞肺癌患者，总有效率达41.9%［6］。
3 玉竹
玉竹为百合科多年生草本植物玉竹Polygonatum odoratum (Mill) Druce的根茎，味甘，性微寒，具有养阴润燥、生津止渴之功［1］。玉竹提取物B（EB-PAOA）对肿瘤细胞株CEM的增殖上具有显著的抑制作用，并能诱导促进CEM的分化，对CEM的逆转具有一定的作用［7］。另据报道［8］EB、PAOA对体外培养的结肠癌CL-187细胞株的抑制作用显著；对S180腹腔移植的荷瘤鼠可延长其存活期，这都说明EB-PAOA具有显著的抑瘤效果。
4 斑蝥
斑蝥为芫青科昆虫南方大斑蝥Mylabris ohalerata Pallas或黄黑小斑蝥M.cichorii Linnaeus的干燥体，味辛、性温，有大毒，具有破血逐淤消癥、攻毒散结之功［1］。斑蝥是我国首先发现具有抗肿瘤作用的药物，其抗肿瘤的主要有效成分为斑蝥素，斑蝥素能抑制Hela细胞和人食管癌、贲门癌、胃癌、乳腺癌、纤维瘤、何杰金氏病、肝癌、肺癌及脾肉瘤细胞的代谢。另外，斑蝥素还引起CyclinBl/P34cdc2活性下降，相对特异性地引起肺癌A549细胞周期G2/M期阻滞，同时参与G2/M期调控的p21waf1/cip1表达增强［9］。去甲斑蝥素为斑蝥素的衍生物，是我国首先合成的新型抗肿瘤药物，具有较强的抑制肿瘤和良好的增加白细胞的作用，能够抑制多种肿瘤细胞的体外生长，并可明显减轻对泌尿系统的刺激作用，增强抗癌效果，主要用于治疗肝癌、食管癌及胃癌等［10］。
5 补骨脂
补骨脂Psoralea corylifolia L.为一年生草本植物，味辛，性温，归肾、脾经，具有补肾助阳、纳气平喘、暖脾止泻之功［1］。补骨脂主要成分是补骨脂素（PSO）和8-甲氧基补骨脂素（8-MOP），它们对Hela细胞具有诱导分化作用［11］。PSO在体内通过破坏线粒体的同时减少细胞的能量供应，抑制核酸及蛋白质的合成，降低有关酶的活性，抑制乳腺癌细胞的生长［12］。另外，还发现8-MOP对低分化型黏液表皮样癌MEC-1细胞较敏感，所以可尝试用8-MOP治疗低分化黏液表皮样癌［13］。
6 半枝莲
半枝莲Scutellaria barbata D.Don为一年或多年生草本，味辛、微苦，性凉，归肺、肝、肾经，具有清热解毒、化淤止血、利水消肿之功［1］。半枝莲的乙醇提取物可诱导人慢性髓系白血病K562细胞株凋亡，具有较强的抗增殖作用［14］。
7 月见草
月见草Oenothera biennis L.是生长于我国东北地区的野生植物，味辛、微苦，性凉，具有疏散风热、除湿止痛之功［1］。月见草油中含有多价不饱和脂肪酸（PUFA）。PUFA在组织培养中能抑制3种腹水癌的生长，对淋巴肉瘤也有很好的抑制作用，其中以亚油酸与亚麻酸的作用最强，大剂量（100～200 mg/㎏）的亚油酸腹腔注射，可以完全抑制肉瘤S37的生长，并使小鼠淋巴细胞性白血病（腹水型）小鼠的存活时间延长［15］。
8 冬虫夏草
冬虫夏草Cordyceps sinensis(Bork.)Sace.属肉座菌目麦角菌虫草属植物，为虫草菌的子座与其寄主蝙蝠蛾幼虫尸体复合物，俗称虫草。味甘，性温，归肺、肾经，具有补虚损、益精气，实腠理之功［1］。虫草还具有抗肿瘤、调节免疫等作用。其醇提物可明显抑制小鼠肺部瘤克隆的形成及由此所导致的肺质量增加，其多糖（1.5 mg/㎏腹腔注射×10 d）对小鼠背部皮下接种S180细胞的生长具有明显的抑制作用［16］。
9 甘草
甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.为多年生草本，味甘，性平，具有补脾益气、养心润肺、缓急止痛、泻火解毒，调和诸药之功［1］。近年来我国学者从中药甘草残渣中分离得到一种生物活性水溶性多糖，为a-D-吡喃多糖，即甘草多糖，发现甘草多糖具有一定的抗肿瘤活性，可以延长腹水瘤小鼠的生存期，抑制实体瘤的生长［17］。
10 白花蛇舌草
白花蛇舌草Hedyotis diffusa Willd.为一年生草本，味微苦、微甘，性凉，具有清热、利湿、解毒、抗癌之功［1］。白花蛇舌草水溶性的多糖和亲脂提取物对S180肿瘤细胞具有显著的抑制作用，在抑瘤的同时，多糖部分具有对化学损伤的保护作用，说明白花蛇舌草的脂溶性部位和多糖具有良好的抗肿瘤应用前景［18］。
11 无花果
无花果Ficus carica L.落叶灌木或小乔木，味甘，性凉，具有清肺、润燥、益胃、下乳之功［1］。无花果水提物对小鼠艾氏腹水癌（实体）、肉瘤S180和Heps肝癌及Lewis肺癌均有显著抑瘤作用，多糖提取物对小鼠移植性肿瘤S180和EAC实体瘤的生长均有显著抑制作用，抑瘤率均大于39%［19］。
12 柴胡
柴胡Bupleurum chinense DC.为多年生草本，味苦，性凉，具有解表退热、疏肝解郁、升举清阳之功［1］。柴胡或柴胡皂苷D腹腔注射和口服均有明显的抑瘤作用，并对腹水瘤细胞有升高腺苷酸环化酶活性的作用［20，21］，其提取物对入肝癌SMMC-7721细胞及小鼠移植性S180实体瘤也具有明显抑制作用［22］。
13 五加皮
五加皮Acanthopanar gracilistylus W.W.Smith为落叶灌木，味苦、辛，性微温，具有祛风止痛、强筋坚骨、补气益精、行血活络之功［1］。五加皮抗肿瘤活性是一种从五加皮提取物中分离得到的分子量约64 kDa的单纯蛋白质成分。该成分对MT-2细胞增殖有抑制作用，该成分的进一步纯化将为抗肿瘤新药物的开发和中药有效成分研究提供实验依据［23］。
14 薤白
薤白Allium macrostemon Bunge为多年草本，味辛、苦，性温，具有行气，通阳、导滞之功［1］。薤白挥发油能够明显抑制体外培养的S180和H22细胞株的生长，对此两种瘤细胞有明显的细胞毒效应［24］。
15 陈皮
陈皮为芸香科植物柑橘 Citrus reticulata Blanco及其栽培变种的干燥成熟果皮，味辛、苦，性温，具有理气健脾、燥湿化痰之功［1］。陈皮提取物对小鼠移植性肿瘤S180和Heps均有显著的抑制作用［25］。
16 黄芪
黄芪Astragalus menbranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao为豆科多年生草木植物，味甘，性微温，具有补气升阳、益卫固表、利水消肿、托疮生肌之功［1］。黄芪多糖可增强癌性腹水的CTL细胞的激活和扩增作用，对肿瘤细胞具有明显的杀伤作用［26］。
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17 薏苡仁
薏苡仁Coix lacryma-jobi L.var.mayuen(Roman.)Stapf为禾本科植物，味甘、淡，性微寒，具有利水渗湿、健脾、除痹、清热排脓之功［1］。其含有多种成分，主要含有脂肪油，油中含薏苡仁内脂，并有多种氨基酸及糖类。水醇法提取的薏苡仁内脂对体内S180及肝癌H22细胞株不但有较好的抑瘤活性，还具有良好预防癌症的作用，同时对化疗药物也有明显的增效作用［27］。
18 丹参
丹参Salvia miltiorrhiza Bge.为多年生草本植物，味苦，性微寒，具有活血调经、凉血消痈、安神之功［1］。丹参的乙醚或乙醇提取物可通过抑制肿瘤细胞增殖和DNA合成、诱导肿瘤细胞分化凋亡、影响肿瘤细胞基因表达及端粒酶活性、影响caspase蛋白和膜表面蛋白等机制，对肿瘤细胞产生杀伤、诱导分化和凋亡、抑制侵袭和转移等作用［28］。其具有的诱导肿瘤细胞分化的作用，有希望使丹参酮成为一种拥有自主知识产权的、高效低毒的新型抗肿瘤药物。
19 灵芝
灵芝为多孔菌科植物赤芝Ganoderma lucidum(Leyss.ex Fr)Karsi.或紫芝Ganodera japonicum(Fr.) Lloyd的子实体或孢子，味甘、微苦，性平，具有补中益气、养心安神、止咳平喘之功［1］。灵芝提取物（主要是多糖、三萜类）能提高机体的非特异性免疫功能，增强机体体液免疫和细胞免疫功能，促进免疫细胞因子的产生，增强淋巴细胞的DNA多聚酶a活性等，达到预防癌症发生模式、初期治疗模式、后期治疗模式中产生抑瘤效果，且发现灵芝及其有效成分确无直接细胞毒作用，但可通过增强机体抗肿瘤免疫力而间接抑制肿瘤细胞生长或诱导肿瘤细胞凋亡，并因此发挥抗肿瘤作用［29］。
20 贝母
贝母为百合科植物暗紫贝母Fritillaria unibracteata Iiasiao et K.C.Hsia、川贝母Fritillaria cirrhosa D.Don、棱砂贝母（Fritillaria delavayi Franch）等的鳞茎，味苦、甘，性微寒，具有润肺化痰、清热散结之功［1］。古代用它来治疗乳岩、乳痈、痰核和瘰疬等各种疾患，有明显的散结毒、消痈肿效果。其块茎中提取、分离出的土贝母苷甲显示强抗肿瘤活性，且组分的纯度愈高，其抗瘤活性愈强，不良反应愈弱。该苷甲是一种巨环三萜皂苷，在体内不仅可抑制几种移植性小鼠肿瘤的生长，而且可延长带瘤小鼠的生存期［30］。
从以上综述可以看出，具有抗肿瘤作用的天然药物数量不少。我国在这方面做了大量的研究工作，也取得了令国内外瞩目的成绩。但是，还有许多抗肿瘤天然药物的研究工作还停留在粗提取物（例如醇提物、水提物或有效部位）研究，因此期待我们进一步深入研究，筛选出抗肿瘤作用的有效成分，研究开发出一些像红豆杉（紫杉醇）和斑蝥（斑蝥素）这样高效、不良反应较小的药物。同时应当借鉴、开发和利用国外现有的技术，对天然抗肿瘤药物的有效成分及其结构修饰与合成进行研究，力争在较短的时间内开发出高效、低毒及拥有自主知识产权的天然抗肿瘤的药物。
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抗肿瘤药篇5
自1971年folkman[1]首次提出肿瘤的生长和转移具有血管依赖性之后,肿瘤血管生长的调节机制和抗血管生成在肿瘤治疗中的意义得到广泛关注。目前,国内对抗肿瘤血管生成中药的研究方兴未艾,笔者就此作一综述。
1 肿瘤与血管生成
肿瘤的生长依赖于血管的生成,只有当大量的肿瘤相关血管长入肿瘤实质内部,才能促使肿瘤持续生长和转移；反之,肿瘤生长将受到明显限制,肿瘤细胞就会出现凋亡或坏死。因此,肿瘤的生长包括了两个不同的阶段,即从无血管的缓慢生长阶段转变成有血管的快速增殖阶段,血管生成使肿瘤获得足够的营养物质,是促成上述转变的关键环节[2]。恶性肿瘤发生侵袭和转移是肿瘤治疗失败的主要原因,它是一个由多分子参与的肿瘤细胞与宿主细胞间相互作用的复杂的多阶段过程,在这一过程的起始及终末阶段血管生成发挥着重要作用[3]。另外,对肿瘤组织微血管密度(microvessel density,mvd)的测定有助于肿瘤的诊断及预后判断[4]。
肿瘤血管生成是在特定时段、特定环境下,由内外因素引起的一种由一系列细胞因子介导的瀑布式生化反应过程[5]。在这一过程中,血管生成促进因子和血管生成抑制因子起着重要作用,即血管调控平衡学说(angiogenic switch)[6]。在正常组织中,由于缺少血管生长促进因子或促进因子被高水平的血管生长抑制因子严格控制,血管生成的开关处于关闭状态；但在肿瘤组织中,生长促进因子过度表达,抑制因子表达过低,或者与抑制因子相比,生长促进因子相对过量,改变了二者之间的平衡,使得肿瘤血管生成保持在开启状态,引起肿瘤血管过度生长,最终导致肿瘤的浸润和转移。
肿瘤的生长、转移、复发、预后与血管生成密切相关[7],所以,抗肿瘤血管生成治疗的理论和实践才得以确立。1972年,folkman提出可以通过抑制血管生成来治疗恶性肿瘤,目前抗血管生成已经成为肿瘤治疗的新策略之一。
2 抗肿瘤血管生成中药
抗血管生成疗法(anti-angiogenesis therapy)是通过防止和抑制肿瘤新血管的生成,阻止肿瘤原发灶和微转移灶向血管生成表型转换,限制肿瘤生长。近年来,随着对肿瘤血管生成机制研究的不断深入,抗血管生成药物也得以快速研发,其中对天然药物及其组分的研究占有相当大的比例,中药由此成为研究的重点。
2.1 单味中药的研究
泽泻通常作为利水渗湿药物被应用于中医临床。最近实验研究表明,它可以抑制鸡胚尿囊膜(chick choriollantoic membrane,cam)的血管生成,而且可以使已生成的血管形态发生改变[8]。郁金为姜黄科植物的干燥块根,其水蒸气蒸馏提取液对人胃癌裸鼠皮下移植瘤的生长具有明显的抑制作用,可以下调瘤灶中vegf的表达,降低肿瘤病灶内的mvd[9]。实验研究表明,多种促血管生长因子与其受体的结合均依赖类肝素蛋白多糖(heparan sulfate proteoglycan,hspg)的中介。白及可以通过与hspg竞争性结合血管生长因子或干扰hspg的中介作用而影响血管生长因子与其受体结合,从而发挥抗血管内皮细胞增殖的作用,并且抑制强度与白及的剂量成正比[10]。有学者将walker-256肝癌细胞株种植于肝实质内造成肝癌原位移植瘤模型,应用丹参注射液行腹腔注射。实验结果显示,丹参可以降低肝癌及癌周组织的vegf水平。显微镜观察发现,经丹参治疗后的肿瘤细胞生长不良,细胞形态趋向良性分化,部分恢复正常细胞的形态。由此证明,丹参对肿瘤细胞有较强的诱导分化作用,同时降低vegf水平,抑制肿瘤血管的生成[11]。
2.2 单体成分的研究
人参皂苷rg3是存在于人参中的四环三萜皂苷,分子式为c42h72o13。体外实验表明,人参皂苷rg3对多种肿瘤细胞具有抑制作用,但对于血管内皮细胞(vascular endothelium cell,vec)、肺腺癌spc-a-1细胞的增殖却没有直接影响。但是,如果应用rg3与肺癌spc-a-1细胞条件培养液共同作用于vec,发现vec的增殖明显受到抑制。进一步研究发现,rg3具有抑制肿瘤细胞表达bfgf的作用[12]。康莱特注射液(klt)系从薏苡仁中提取的有效抗癌活性物质。姜氏等[13]采用无血清培养基中的三维胶原凝胶培养主动脉环,在倒置显微镜下观察主动脉环的血管生成情况。结果发现,klt能明显抑制肿瘤血管的生成,加快血管进入衰退期,抑制作用优于维生素e。说明抑制血管生成是klt的抗肿瘤机制之一。临床和实验研究证明,斑蝥素类衍生物去甲斑蝥素(norcantharidin,nctd)具有较强的抑制肿瘤和增加白细胞的作用。进一步实验发现,nctd对体外培养的人脐静脉内皮细胞(human umblical vein endothelial cel1,huvec)具有显著的生长抑制作用,药效呈时间依赖性。分离提取细胞dna,经琼脂糖凝胶电泳后可以见到弥散状核酸降解带,未见典型的细胞凋亡梯状带。表明nctd对huvec有较强的细胞毒作用,并能抑制细胞的正常分裂[14]。红素是我国学者首先从雷公藤根部分离出来的一个生物活性单体。实验表明,当红素的浓度达到0.5 μg/ml时,可将大部分培养的huvec杀伤,当红素的浓度在0.1 μg/ml时,对huvec的增殖、迁移及小管形成的抑制作用超过9o%,当浓度为0.01 μg/ml时,已表现出较强的生物活性。因此,它是一个极具有开发前途的抑制肿瘤血管生成的药物[15]。熊果酸又名乌索酸,属三萜类化合物。以往的研究表明,熊果酸对中枢神经系统有镇定与降温作用。近年来发现,熊果酸不仅对多种致癌、促癌物有抵抗作用,而且对体外培养的多种恶性肿瘤细胞及vec的生长具有较强的抑制作用,抑制强度与熊果酸的质量浓度成正比。目前尚未阐明其作用机制,根据其结构类似糖皮质激素这一特点,推测可能是通过与糖皮质激素受体或类似的核受体结合而发挥作用[16]。槲皮素(quercetin)具有活血化瘀作用,能够显著地抑制肿瘤生长,并且可呈剂量依赖性地抑制vegf和bfgf诱导的cam血管增生,由此表明,槲皮素具有抑制vegf和bfgf的促血管生成作用。其机制在于槲皮素可通过抑制huvec的dna合成和细胞分裂,阻滞细胞于s/g2期,从而抑制huvec的增殖[17]。青蒿琥酯(artesunate)是倍半萜内酯类化合物青蒿素(artemisinin)的水溶性衍生物,临床用于治疗脑型疟疾和恶性疟疾等。青蒿素类药物的抑瘤活性在整体动物实验中已得到确证。近期体外实验发现,该药对huvec的增殖、迁移和小管形成三个环节均有较强的抑制作用。在人卵巢癌裸鼠移植瘤模型中,青蒿琥酯能明显地抑制移植瘤的血管增生,下调肿瘤细胞分泌vegf及其受体kdr/flk-l[18]。苦参素、莪术油、薏苡仁这三种注射剂是目前肿瘤临床常用药物,通过小鼠s180移植瘤模型体内实验发现,它们均可不同程度地抑制肿瘤血管生成,降低肿瘤组织的mvd,其作用机理在于抑制瘤体内vegf和bfgf的表达[19]。对鲨鱼软骨抗肿瘤作用的研究早在20世纪80年代就已经开始,临床效果明显。我国学者以东海鲸鲨软骨为原料,得到鲨鱼软骨血管生成抑制因子-l(scaif-1),分子量为18 kd,实验结果表明,它对原代培养的vec生长增殖及运动迁移具有明显的抑制效应,能够抑制cam的血管生成,对vec迁移的抑制效应要比小牛软骨血管生成抑制因子强10倍左右。提示scaif-l为纯度较高的软骨血管生成抑制因子,能在细胞和整体水平抑制新血管的生成[20]。蝎毒作为一种传统中药被用来治疗多种疾病,它具有止痛、抗癫痫、抗肿瘤、纤溶等作用。有研究者从东亚钳蝎蝎毒中提取了一种多肽提取物pesv(peptide extract from scorpion venom),它含有50～60个氨基酸。体内实验显示,pesv能够抑制裸鼠肝癌和胃癌的生长,但体外研究表明它并不能直接抑制肿瘤细胞的增殖。进一步研究发现,pesv能够明显抑制vec的生长,并且可以诱导vec发生凋亡,凋亡相关基因bcl-2和bax的表达也发生相应改变,这说明pesv主要通过抑制增殖和诱导凋亡的机制发挥其抗血管生成作用[21]。三氧化二砷(as2o3)最早被应用于急性白血病的治疗,后来将其适应症逐渐扩展到实体瘤,但对其抗肿瘤确切机制却知之甚少。有学者用as2o3治疗小鼠移植瘤s180,随着给药浓度的增加,肿瘤组织中诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, inos)及vegf表达逐渐下降。从而证实as2o3会导致瘤体内no的降低,抑制肿瘤细胞vegf的表达,进而抵抗肿瘤血管生成,有效降低肿瘤细胞株的增殖和转移能力[22]。
2.3 中药复方的研究
将泽泻饮灌胃后的动物血清置于胚龄7 d的cam表面的载体上,作用48 h后显示,泽泻饮可使载体周围cam新生血管数目明显减少,且形态发生变异[23]。以不同剂量的胃康宁给sd大鼠灌胃后制备含药血清,以含药血清作用于体外培养的胃癌细胞,分别用免疫组化法和rt-pcr检测不同剂量组胃癌细胞vegf及其受体flt、kdr的表达情况。结果表明,各用药组vegf及其受体kdr、flt的表达明显减弱,且存在一定的量效关系[24]。鳖甲煎丸出自东汉医家张仲景所著《金匮要略》,是破瘀化痰,扶正消积之剂,在治疗肝癌、食道癌、白血病、子宫肌瘤等方面具有较好疗效。有实验表明,鳖甲煎丸可以显著抑制肿瘤细胞分泌vegf,从而降低荷瘤小鼠肿瘤病灶内的微血管计数,以此达到抑制肿瘤生长的目的[25]。癌痛消胶囊治疗h22移植性肝癌小鼠模型,结果表明它可以降低肝癌细胞中vegf、p53和p21的表达水平,从而抑制肿瘤血管的生成[26]。肝癥口服液予肝癌患者口服8周后静脉采血,分离血清,用含l0%的胎牛血清的rpmi-1640培养液稀释成l0%的含药血清,作用于人肝癌细胞株smmc-7721,48 h后应用rt-pcr技术测定vegf mrna,结果表明肝癥口服液含药血清可以明显降低肝癌细胞vegf mrna的表达[27]。六神丸是中医临床常用经典方剂,其中有人工牛黄、珍珠、麝香、冰片、蟾酥、雄黄等药物。实验证明,六神丸能够降低小鼠s180瘤细胞 vegf 的表达,使vec的增殖明显受到抑制,从而降低肿瘤组织及间质mvd,切断肿瘤营养来源和转移途径,抑制肿瘤细胞的生长和转移[28]。
3 存在的问题
3.1 研究方法单一
cam法是一种研究体内血管生长效应的技术,因其简单、实用、方便和价廉而被广泛应用于抗血管生成药物的实验当中,但是通过该实验方法所观察到的指标比较单一,而且不够客观。然而,当前许多抗肿瘤血管生成中药的研究都采用该方法,甚至于有些研究人员仅以cam所得结果就作出某某中药具有抗血管生成作用的结论,这种以单一研究方法所得结果难以令人信服。因此,笔者认为,在研究抗肿瘤血管生成药物时,最好选用两种或两种以上的方法来共同证明所研究的药物确实具有抗血管生成作用。在实际研究工作中,我们可以在cam法的基础上加选下列任何一种方法,如啮齿动物角膜囊或虹膜技术、地鼠颊膜囊方法、颅窗软脑膜或肠系膜技术等,以此保证研究结果的真实性和可靠性。
3.2 抗血管生成机制研究较少
目前,大部分有关抗肿瘤血管生成中药的研究多集中在药效学方面,而对中药抗血管生成机制的研究比较少。肿瘤血管的生成涉及一系列形态学和生物化学的改变。形态学改变包括内皮细胞降解母体小静脉的基底膜、内皮细胞的定向运动并且发生有丝分裂、管腔的形成、芽式生长并形成血管襻、产生新的基底膜、外膜细胞的形成等一系列步骤。其生物化学方面的改变主要体现于血管生成促进因子与血管生成抑制因子之间的调节失衡。而中药因其所含成分复杂,它对肿瘤血管生成的影响有可能是多靶点、多层次的,既作用于相关的基因,又作用于相应的蛋白和受体。因此,对抗血管生成中药的研究应从分子水平、细胞水平、器官组织模型,以及肿瘤模型等不同层面入手,做系统全面的研究,而不是局限于某一方面。
3.3 缺乏与其它抗肿瘤方法联合应用的研究
肿瘤的发生发展是一个多步骤多因素的过程,仅用单一治疗方法难以获得最佳效果。因此,目前对肿瘤的治疗强调多种方法综合应用,即根据患者的机体状况、肿瘤的病理类型、侵犯范围和发展趋向,有计划、合理地应用现有的治疗手段,以期较大幅度地提高治愈率[29]。抗血管生成药物并不能彻底抑制肿瘤的血管生成,它只能阻止肿瘤形成新的血管,而对已经生成的血管却没有明显的抑制作用；另外,抗血管生成药物的主要靶点是细胞外基质和(或)血管内皮细胞等非恶性细胞,而成功的肿瘤治疗需要将所有的恶性细胞进行清除,这就需要抗肿瘤血管生成药物与传统化疗、放疗等手段联合应用。但是,目前有关这方面的研究鲜有报道。至于联合的最佳方式、应用的先后顺序、最适剂量等内容均有待于深入研究。
3.4 实验设计不够合理
血管生成抑制剂的筛选一般首先经体外实验观察对血管内皮细胞增殖能力的影响,再经器官组织水平的筛选和研究确证,然后应用肿瘤模型进行最终和全面的评价。肿瘤模型水平的评价是必需的,因为许多药物虽然在体外实验中具有良好的抗血管生成能力,但体内实验时对肿瘤的血管依赖性生长则无明显影响。目前,有关抗肿瘤血管生成中药的实验大多缺乏在动物肿瘤水平的研究或者仅有体内实验而没有离体细胞学实验,实验设计不够合理,而且简单重复现象时有发生,这些不足之处均有待于在今后的研究过程中加以纠正。
4 结语
以肿瘤血管生成的各个环节及其发生过程中的生化改变为靶点研制肿瘤血管生成抑制剂,控制肿瘤生长和转移已经成为肿瘤防治的一个重要途径。抗肿瘤血管生成药物不易产生耐药,没有骨髓抑制、胃肠道反应或脱发等传统化疗药物引发的毒副反应,治疗特异性高,具有广谱抗肿瘤作用及放大效应,所以抗肿瘤血管生成药物具有良好的开发前景。笔者相信,随着研究方法的不断改进,实验技术的不断提高,在不久的将来,抗肿瘤血管生成中药研究工作一定可以取得丰硕成果。
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[28] 张春荣,姜 伟,齐元富.六神丸对鼠s180生长的抑制作用与抑制血管生成的关系[j].中国预防医学杂志,2005,6(4)：327－330.
抗肿瘤药篇6
关键词 抗肿瘤药物 靶向制剂 进展
脂质体(LIPOSOME)
传统脂质体：①Dauno Xome：系柔红霉素脂质体制剂，由二硬脂酰(DSPC)与胆固酸组成靶向药物传递系统(SUVS)，临床研究证明，脂质体与游离柔红霉素相比，疗效明显增加且毒性降低。②Caelyx：系盐酸多柔比星的立体稳定型脂质体，表面含亲水性的甲氧基聚乙二醇(MPEG)，包封层可延长脂质体在血液中停留时间，在人体中的半衰期为55小时，而游离药物可在几分钟内分布至各组织，并在24小时内从体循环中完全清除。脂质体骨架和内在的缓冲体系使多柔比星完全被包封而使药物不能游离，不良反应低。③Onco Tcs即长春新碱脂质体：以载体系统(TCS)传递，将药物传递至病灶，并以高浓度进入疾病细胞，其作用时间较长，能使对原先化疗无效的晚期非霍奇金淋巴瘤(NH)病人的肿瘤明显缩小，Ⅱ期临床研究结果表明，使用本品治疗评估的NH病人总有效率为45%。
他莫昔芬传递体：是指具有高度变形能力，并能以皮肤水化压力动力，高效穿透比自身小数倍孔道的类脂聚集体。将他莫昔芬制成传递体后，药物主要蓄积于皮肤，对皮肤的穿透率大于普通脂质体，取得了令人满意的结果。
基因药物脂质体：基因脂质体制剂能够将治疗基因导向作用部位，保护DNA或RNA免于灭活或降解，在体内有较高的转染率，与细胞融合后，即被降解，不良反应小。将DNA-脂质体复合物引入皮下肿瘤中，转移的基因表达并定位在注射部位，未见明显的毒性或抗DNA抗体。
自1978年Zamecnik 等首次证明，特异互补的寡核苷酸在体外能有效抑制Rous肉瘤病毒(RSL)的增殖以来，反义寡核苷酸引起人们的广泛兴趣。随着快速基因克隆及自动DNA合成技术的出现，反义核苷酸的研究有了迅猛发展：作用于PKC-α基因的反义化合物ISIS-3521正处于Ⅱ期临床试验阶段，其作用靶点是c-raf激酶，可用于治疗前列腺癌、卵巢癌等。用于治疗晚期黑色素瘤的靶向c-raf基因和靶向bcl-α基因正处于临床研究阶段。但反义核苷酸易受酶的攻击而降解，因此对核酸酶不稳定；另外其摄取率及转运特异性亟待解决，因此抗体导向的反义寡核苷酸的靶向转运成为另一研究方向[1]。
毫微粒和毫微囊
长循环毫微粒：长循环毫微粒即静脉注射给药后，能够躲避网状内皮系统(MPS)的摄取，而在血液循环系统中长时间滞留的毫微粒。作为抗肿瘤制剂，它的最大特点就是具有克服多向性药物耐受性的能力。而且Grislain 等通过实验证明了，聚氰丙烯异丁脂毫微粒具有对肺肿瘤组织的通过性，并认为经过修饰，可降低由于普通毫微粒(NP)在MPS系统的蓄积而造成的抗肿瘤药物对NPS的毒性，但这种应用尚存疑问。宋存先等证明载药的NP制剂能作为血管内靶向定位[2]。
固体脂质纳米粒(SLN)：固体脂质纳米粒是将固态的天然或合成的类脂药物包封于类脂核中制成的，具有控制药物释放，避免药物降解或泄露，以及良好的靶向性等特点。喜树碱(CA)的SLN口服给药后，与CA溶液剂相比，在观察的各器官中，CA的AUC和MTR均有显著提高，其中脑中AUC提高尤其明显，说明SLN作为缓释靶向制剂具有广阔的应用前景。
其他抗肿瘤药物NP制剂：阿霉素A的聚氰基丙烯酸异丁酯NP的体外抗肝细胞瘤效果均明显优于游离的阿霉素A。另外，吸附于聚氰基烯酸烷基酯纳米粒子上的寡核苷酸，已被证实提高了其对核酸酶的稳定性，并形成了更理想的细胞定位。体内和体外实验均证明，把亲脂性免疫调节剂制成NP，其抗转移瘤比游离态制剂更有效，中药提取物紫杉醇毫微球作为热点之一正在研究阶段。
磁性药物制剂
磁性药物制剂是近年来国内外大力研究的一种新的靶向制剂，其中抗肿瘤药物微球研究得最多。这种磁性微球在体外磁场的作用下，在肿瘤部位滞留，定向释放药物，可以减少用药剂量，提高靶区药物浓度，减少血液循环中药物分布，对肝、脾、肾等器官损害较小。
王氏[3]等用含平阳霉素、甲氨喋呤、阿霉素、丝裂霉素的磁性微球，对58例不同类型的食管癌、口腔癌、直肠癌、舌癌的患者进行了治疗，结果完全缓解22.4%，部分缓解67.2%，总有效率为89.7%。
现已制备的抗肿瘤磁性微球还有：丝裂霉素C、两性霉素B、氟尿嘧啶、肝素、博来霉素等。阿霉素磁性微球是目前研究得最多的抗肿瘤制剂，动物实验证明，该制剂有非常好的靶向性及对肿瘤细胞的杀伤性，但同时也使实验动物体重降低，出现肝、肾组织坏死等症状。虽然磁性微球的剂型仅限于水溶性制剂且存在许多如肝、肾组织毒性等问题尚待解决，但其在离表皮较近的如乳腺癌、膀胱癌、食道癌、皮肤癌等的治疗方面已显出优越性。
微 球
微球作为抗肿瘤药物靶向载体的研究非常引人注目，其中用于肝动脉栓塞的研究较为成熟，已进入临床治疗阶段。白蛋白最主要的应用是将其作为抗肿瘤药物载体，使其疗效提高，不良反应减小。它是以白蛋白为载体，包封或吸附药物，以过固化分离而形成的实心球体，与脂质体和乳剂相比，具有在体内贮存时稳定性好的优点。用白蛋白包封研究的抗癌药已有阿霉素、5-氟尿嘧啶、巯基嘌呤、博来霉素、甲氨蝶呤、长春花碱酰胺硫酸盐等。
抗体靶向酶-前药制剂
该类制剂系指将特异性抗体-酶交联物注入体内，使其与肿瘤细胞表面抗原特异性结合，然后再注入毒性较低的前药，此时结合在肿瘤细胞上的酶特异性地将前药转化成活性药物，作用于肿瘤细胞。该制剂选择性高、局部药物浓度大，毒性相对较低。利用基因工程技术制备的人源化抗体，保存了靶向性的同时又较传统方法制备的鼠源性单抗引起的人抗鼠抗体反应轻，疗效好。常用的活性前药有苯甲酸氮芥、苯酚氮芥、甲氨蝶呤、阿霉素、美德伦、沙海葵素、苯胺氮芥、长春花碱、紫杉醇、柔红霉素、5-FU、表柔比星、足叶乙苷丝裂霉素C、丝裂霉素、氰化物、羟基衍生物等。虽然抗体靶向酶-前药制剂疗效较好，但也存在免疫学和药理学方面的一些缺陷，目前正处于临床前或临床研究阶段。
抗体制剂
首个上市治疗肿瘤的单克隆抗体是1997年经FDA批准的Rituximab(商品名Rituxan)，它是一种靶向B细胞CD20的小鼠人嵌合抗体，用于治疗复发或难治性低度或滤泡型非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)；另外，Bexxar 和Zexxar也是治疗该瘤的单抗。首个新抗体靶向化疗药Mylotarg 是一种靶向细胞表面蛋白CD33抗体，用于治疗首次复发的急性髓细胞性白血病(AML)。1999年批准上市的Ontak用于治疗肢体软组织瘤。
治疗癌症疫苗
肿瘤相关抗原能激发特异性的肿瘤应答，并作为癌症疫苗的靶点。全球第一个黑色素治疗疫苗已在加拿大批准上市，M-Vax也成为2000年首个进入澳大利亚市场的黑素瘤疫苗，使用乳腺癌和结肠癌胚抗原(CEA)的疫苗正在研究中。生长因子受体ErbB-2/neu也拟用于乳腺癌和卵巢癌，用于治疗前列腺癌的研究性疫苗PROSTVAC VF进入了Ⅱ期临床，SnET2(GM2神经节苷酯)疫苗已进入Ⅲ期临床试验，对直肠癌、胃癌、及小细胞癌有效。
参考文献
1 邹宗亮，王升启，王志清.靶向技术在反义寡核苷酸中的应用.国外医学・药学分册，2000，27(5)：260-264.
2 宋存先，杨菁，孙洪范，等.心血管内局部定位药物缓释体系的实验研究.中国心血管杂志，1998，3(2)：70.
抗肿瘤药篇7
文献标识码：A
文章编号：1006-1533(2009)09-0413-03
世界卫生组织预测，在未来几十年中，癌症死亡人数将显著增加，至2015年估计为900万例，2030年将增至1140万例。全球抗肿瘤药市场是继心血管药和中枢神经系统药后的第三大医药市场，目前正迅速发展。据预测，至2010年，肿瘤药物的销售额将增至500多亿美元，增长率为11％以上。近年新上市的抗肿瘤药新分子实体有依维莫司(everolimus)、米伐木肽(mifamurtide)和地加瑞克(degarel-ix)等。
肿瘤疫苗利用患者自身的肿瘤细胞、肿瘤特异性抗原及其它免疫调节细胞治疗和预防肿瘤，开辟了一条安全、有效治疗肿瘤的现代途径，部分产品已上市，另有10余个产品已进入Ⅲ期临床研究，可望不久陆续上市。预测肿瘤疫苗市场规模至2012年将达80亿美元。
研发抗肿瘤释药系统是一种挑战，其发展趋势不再是简单地将药物制成不同给药途径的新制剂，而是病灶靶位给药。此种新途径不仅是常规化疗和放疗的补充，而且还能防止损伤正常组织和产生耐药性。一些用于肿瘤释药的新型方法采用微粒作为抗肿瘤药的载体，注入血液循环后以外加磁场引导药物靶位给药。聚乙二醇化药物注射剂可克服抗癌释药的障碍，其它载体还有脂质体、微球和单抗等，新近腺病毒载体定位码基因(sitimageneceradenovec)已获准上市。释药的战略是根据肿瘤的类型和患病部位的不同进行靶位给药：卡莫司汀生物降解植入剂已用于治疗脑部恶性肿瘤；栓塞微球能阻塞对肿瘤、类纤维瘤和动、静脉变形的血供，最终杀灭肿瘤。
肿瘤释药系统市场的成长与抗癌药市场发展息息相关。据预测，至2010年全球抗肿瘤释药系统销售额将增至184亿美元，2015年增至380亿美元。新释药系统腺病毒载体定位码基因和肾癌疫苗维特斯朋(vitespen)引人注目。
1 口服制剂
1.1 依维莫司片
诺华公司产品(商品名：Afinitor)，用于治疗晚期肾癌。剂量规格：依维莫司5和10mg／片。依维莫司属干扰细胞通讯、防止肿瘤细胞生长的激酶类药物。此药用于治疗已试用过诸如舒尼替尼(商品名：Sutent)和索拉非尼(商品名：Nexavar)等其它激酶抑制剂的晚期肾癌。
舒尼替尼和索拉非尼是多激酶抑制剂，而依维莫司则专一阻滞哺乳动物雷帕霉素标靶(mTOR，一种丝氨酸一苏氨酸激酶，P13K／AKT的下游产物)，干扰癌细胞的生长、分化和代谢。mTOR途径在一些人肿瘤内调节异常。依维莫司结合细胞内蛋白质FKBP-12，形成抑制络合物，从而抑制roTOR激酶活性。依维莫司降低mTOR的下游效应物s6核糖体蛋白激酶和真核延伸因子4E结合蛋白的活性。此外，依维莫司抑制低氧诱导因子的表达和降低血管内皮生长因子的表达。体内、外研究均显示，依维莫司可降低细胞增生、血管生成和葡萄糖摄取。
1.2 替莫唑胺胶囊
先灵葆雅公司产品，欧盟批准(商品名：Temodal)。剂量规格：替莫唑胺5、20、100、140、180和250mg／粒。替莫唑胺在欧盟获准先与放疗联合治疗、而后单一治疗新诊断的多形性成胶质细胞瘤和常规药物治疗后复发或加重的多形性成胶质细胞瘤。
2 注射剂
2.1 米伐木肽脂质体注射荆
IDM制药公司产品(商品名：Mepact)，用于治疗非转移性、可切除的骨肉瘤(少见但是主要造成儿童和青年死亡的骨瘤)。米伐木肽是20余年来首个获准上市用于改善骨肉瘤患者长期存活的新药。患者术前化疗，随后手术切除骨瘤，而后再化疗。在患者接受术后化疗的同时，静脉注射给予本品进行免疫治疗(一周2次共3个月，随后一周1次共6个月)。化疗摧毁肿瘤，而米伐木肽可彻底清除残留肿瘤。
米伐木肽通过刺激巨噬细胞等某些白细胞来杀灭肿瘤细胞。该药制成球形脂质体，囊泡内是胞壁酰三肽(MTP)。此脂质触发巨噬细胞去消耗米伐木肽。一旦消耗完，MTP就刺激巨噬细胞去寻找肿瘤并杀灭之。
米伐木肽注射剂获准上市是基于Ⅲ期临床研究结果。国立癌症研究所建立协作组，由儿童肿瘤组(COG)进行研究，在册患者数约800例。研究评价了米伐木肽与3-4种辅助化疗药(顺铂、多柔比星、甲氨蝶呤、有或无异环磷酰胺)联合用药的结果。研究显示，米伐木肽与化学药物联合使用可使死亡率降低约30％，78％经治疗的患者存活长达6年以上。
2.2 二盐酸组胺注射剂
EpiCept公司产品(商品名：Ceplene)，用于防护淋巴细胞免受残留的白血病细胞破坏和防止急性髓细胞样白血病(AML)成人患者首次缓解后的复发。研究表明，Ceplene可减少由吞噬细胞产生的氧基、抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸氧化酶及防止白介素一2激活NK细胞和T细胞。本品应与小剂量白介素-2联合用药。Ceplene已获准在欧盟27个成员国以及冰岛、列支敦士登和挪威上市。
二盐酸组胺注射剂获准上市是基于其与白介素2联合用药对320例患者进行的Ⅲ期临床研究结果：接受Ce-plene／白介素-2联合用药治疗组中有50％多的患者长期无白血病，且患者对Ceplene的耐受性好。
2.3 地加瑞克注射剂
Ferring制药公司产品(商品名：Firmagon)，用于治疗晚期前列腺癌。剂量规格：地加瑞克80和120mg／瓶。
地加瑞克系促性腺激素释放激素(GnRH)受体抑制剂类药物，能可逆性地抑制垂体GnRH受体来减少促性腺激素释放，继而抑制睾酮的释放。本品通过抑制对前列腺癌持续生长至关重要的睾酮来延缓前列腺癌的生长和恶化。以往激素疗法治疗前列腺癌时初期会造成睾酮浓度激增，由此可能暂时促进肿瘤生长而不是抑制它，但地加瑞克无此现象。
Ⅲ期临床研究显示，地加瑞克降低睾酮浓度的效果至少与亮丙瑞林储库型注射剂(商品品：LupronDepot)相当，而且降低睾酮浓度显著更快：在治疗的第3天，地加瑞克用药组96％达到去生殖腺的睾酮浓度，而亮丙瑞林组为0；第14天，地加瑞克组99％达到去生殖腺的睾酮浓度，而亮丙瑞林组为18％。地加瑞克治疗1年中也可始终抑制前列腺特异抗原。
2.4 依扎匹隆(ixabepilone)注射剂
百时美施贵宝公司的埃博霉素(epothilone)B半合成同系物(商品名：Ixempra)，单一用药治疗对蒽环类、紫杉醇类和卡培他滨等药物抗药性的转移性或晚期乳腺癌患者。依扎匹隆还可与卡培他滨联合用药治疗对蒽环类、紫杉醇类药物或对紫杉醇类药物有抗药性且对蒽环类药物治疗有禁忌的转移性或晚期乳腺癌患者。依扎匹隆属埃博霉素类微管抑制剂。剂量规格：依扎匹隆15和45mg／瓶。
美国FDA批准本品上市是基于依扎匹隆两项对878例
患者进行的多中心、多国临床研究结果。随机Ⅲ期临床研究评价了依扎匹隆和卡培他滨联合用药与单一卡培他滨治疗的效果。主要评价终点表明，依扎匹隆／卡培他滨联合用药能较单一卡培他滨治疗显著延长病情不加重的患者存活期(分别为平均5.7个月和4.1个月，危险比=0.69)。
3 基因载体制剂
3.1 腺病毒载体定位码基因注射剂
Ark治疗公司产品(商品名：Cerepro)，治疗可行手术的恶性神经胶质瘤。
本品是腺病毒载体基因药品，手术切除实体瘤块后多次注射人患者健康脑组织，随后几日静脉给予更昔洛韦。切除肿瘤部位周围的健康脑组织表达胸苷激酶，将更昔洛韦转化成专一杀灭分裂细胞的物质。脑内肿瘤周围的健康神经元是不分裂的，故对此物质不敏感。因而，Cerepro对健康脑细胞无害却有助于防止新的肿瘤细胞生长。
Cerepro完成了两项安全性和有效性临床研究，其中一项被认为是关键的研究。这些研究显示其疗效显著，患者平均存活时间＞7个月，几乎是常规治疗即切除肿瘤、然后进行放疗和(或)化疗的2倍。
Cerepro由包人病毒“壳(载体)”的基因组成。载体将其所载的作用基因部分输至靶细胞内(此过程称为转移)，采用此新基因材料作为生产治疗性蛋白质的蓝本。Cere-pro采用已充分确立的腺病毒载体(Ad5)技术导入基因，造成细胞表达胸苷激酶(TK)。常规手术切除实体瘤块后，通过手术切除实体瘤留下的腔壁将Cerepro注射入周围健康脑组织。随后，腔壁内的健康细胞表达TK。手术5d后，给予患者更昔洛韦作为Cerepro治疗方案的组成部分。无论是胸苷激酶还是更昔洛韦均无活性，但它们在一起相互作用产生的物质可摧毁要分裂的细胞。细胞分裂是癌症的重要特征，而正常脑细胞不分裂，Cerepro治疗可靶向摧毁新形成的肿瘤细胞。
Cerepro通过促进健康细胞产生肿瘤摧毁物质发挥作用，这与以往其它基因治疗肿瘤途径不同，后者是将基因直接靶向癌症细胞而后摧毁之。以往其它治疗途径有局限性。例如，为了完全杀灭肿瘤细胞就必须要有足够大量的基因，然而以目前的病毒载体100％转移是难以达到的。Ark治疗公司创新地采用健康细胞持续产生癌细胞杀灭物质，故不需高浓度转移基因。
3.2 肿瘤靶向给药载基因纳米粒注射剂
Epeius生物技术公司的抗癌基因纳米粒注射剂(商品名：Rexin-G)，静脉输注可安全、有效地进行肿瘤靶向给药以治疗各种癌症，对包括靶向生物制剂在内的其它药品治疗失败的病例具有很好疗效。Rexin-G是全球范围内首个获准上市的载基因纳米粒药品，是对人体实际有效的靶向基因释药系统。
每一Rexin-G纳米粒仅100nm大小。尽管其外形小，但内部结构十分复杂。由包裹外层、基质、壳体、多种酶和基因物质等成分组成的纳米粒，可释放致命的专门杀灭肿瘤的基因，选择性杀死癌细胞并阻断其相关的血供而不损伤正常细胞和健康组织。
以纳米粒释放杀灭肿瘤的基因是“趋病理”的，即它特异地靶向疾病组织。趋病理靶向让Rexin-G能寻找出并摧毁不管在人体任何部位的肿瘤，减少肿瘤对人体的危害，延长患者存活期并改善生活质量。
4 肿瘤疫苗维特斯朋
美国Antigenics公司在俄罗斯获准上市的新型产品(商品名：Oncophage)，用于治疗复发危险在中间程度的肾癌患者。
本品是在全球批准的第一个个体化肾癌疫苗。目前，对非转移性肾癌的常规治疗方法是切除患肾，随后观察。手术后这些患者常需预防或延缓癌症的复发。肾癌疫苗维特斯朋的获准上市意味着在肾癌的早期阶段就可使用本品治疗。
本品获准上市是基于大型、随机、肾癌辅助治疗的Ⅲ期临床研究结果。该研究有604例已切除肾癌的患者(包括俄罗斯8地172例，结果显示在接受Oncophage治疗的复发中间危险(Ⅰ／Ⅱ高危阶段，ⅢT1／2低危阶段)患者中，45％以上在临床上显著改善了无复发存活率(p＜0.01；风险比=0.55)。虽然改善者尚未达到半数，但其中25％无复发存活期延长约1.7年。
5 正在开发的新药
抗肿瘤药篇8
化疗是治疗恶性肿瘤的一种重要措施，但是抗肿瘤药在体内呈全身性分布，肿瘤组织内很难达到有效药物浓度，且自身又不具备辨别正常细胞与肿瘤细胞的能力，因此，在杀灭癌细胞的同时也损伤了正常细胞，造成全身毒性反应，如骨髓抑制等，常常导致化疗失败。近年来，抗肿瘤药物的靶向性传递研究越来越受到人们的重视。
靶向给药系统(targeting drug delivery systems，TADS)是指药物载体通过局部或全身血液循环而使药物选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构并在该靶部位发挥治疗作用的给药系统，近年来靶向给药系统的研究已经成为国内外药剂学研究的重点之一。靶向制剂可以提高药物的溶出度和稳定性，增加药物对靶细胞的指向性，降低对正常细胞的毒性，使药物具有药理活性的专一性，减少剂量，提高药物制剂的生物利用度，适于临床运用[1]。近年来，提高抗癌药物的局部浓度及对癌细胞的选择性，减少全身的毒副反应方面的研究取得了明显的进展[2]。本文就近年来抗肿瘤靶向药物给药载体的体内分析研究作一简要综述。
1 脂质体
脂质体(liposomes)是一种由磷脂双分子层构成的、具有类细胞结构的脂质囊泡，作为药物载体，可以改变被包封药物的体内分布、提高药物治疗指数、减少给药剂量和降低药物毒性，体内易降解、无毒、无免疫原性，已广泛用作包载各类药物尤其是抗肿瘤药物的载体。脂质体作为抗肿瘤药物载体具有免疫原性小、无毒、缓慢释放、持续时间长、无免疫原性定向分布的靶向等特点，可提高治疗指数，降低毒副作用[3]。
将单克隆抗体与脂质体一起可构建成免疫脂质体，经单抗与靶细胞抗原抗体特异性结合，可将脂质体靶向到特定细胞和器官。但免疫脂质体表面单抗应达到一定数目，并且保持足够的导靶活性才能发挥作用。Yanagie等[4]将抗癌胚抗原(CEA)单抗制备成免疫脂质体，可与细胞表面带有CEA的人胰腺癌细胞选择性结合，应用这种免疫脂质体携带药物向瘤内注射，其抑瘤效果较普通脂质体明显增强，且能破坏正常组织与癌组织交界处的恶性细胞。
Goren等[5]将叶酸通过酰胺键连接在阿霉素长循环脂质体中PEG链的末端制备了主动靶向脂质体，静脉注射到患有M109HiFR肿瘤的BALB/c小鼠体内。检测结果表明：与阿霉素相比，叶酸阿霉素长循环脂质体靶向性明显，治疗组与对照组的复发率分别为10%和65%。
Saul等[6]制备了叶酸和mAb225 (表皮生长因子受体的单克隆抗体)联合介导的主动靶向长循环脂质体，并以KB细胞(同时表达叶酸受体和表皮生长因子受体)为模型进行体外细胞毒性实验。将KB细胞、封闭叶酸受体的KB细胞、封闭表皮生长因子受体的KB细胞、两受体均被封闭的KB细胞培养在96孔板中，24 h后分别加入阿霉素长循环脂质体、叶酸阿霉素长循环脂质体，mAb225阿霉素长循环脂质体及叶酸与mAb225联合介导的长循环脂质体。结果表明:与单一介导的脂质体相比，联合介导的主动靶向长循环脂质体保留了相近的细胞毒作用，同时其选择性增强，能明显降低不良反应。
抗肿瘤药物脂质体制剂对肿瘤组织具有靶向性和缓释性，在肿瘤组织能保持较高的药物浓度，持续作用时间长，全身分布药量较少，减少了抗肿瘤药物的不良反应，显示了其特有的优越性。但由于脂质体的制备和质量控制工艺要求较高，导致其较难实现产业化生产，大多研究尚停留在实验室阶段，所以如何实现脂质体制剂的产业化生产应成为今后研究的方向。
2 微球
微球(microsphere，MS)是指药物溶解或分散在高分子材料基质中形成的微小球状实体，属于基质型骨架微粒。微球的粒径可小至几微米大到几百微米，有成孔性微球、双层微球等各种结构形式。通过将具有较大副作用的药物(如抗肿瘤药物)置于微球内，在靶器官局部释放可达到保护药物、延缓药物的释放、减少给药次数、减小剂量和增加疗效的目的[7]。药物制成微球后，因其对特定器官和组织的靶向性及微粒中药物释放的缓释性，已经成为近年来靶向制剂和缓控释制剂研究的热点。
Alexiou等[8]使氧化铁核包覆一层淀粉聚合物壳，通过淀粉衍生物的磷酸基团结合米托蒽醌药物，成功用于左后肢VX2鳞状上皮细胞患有癌症的雌性新西兰白兔的治疗。结果表明：利用磁靶向给药系统，仅需全身剂量的20%，经历16 d后，即可完全消除该肿瘤，且未发现任何不良反应;但若将米托蒽醌用传统的股动脉给药方式治疗，至少需75%的全身剂量才能完全消除肿瘤，且不良反应大，如出现左后肢萎缩、脱毛、溃疡及皮肤发炎等不良症状。同时该工作组也指出铁磁流体不仅可以汇聚于癌症组织，而且还能进入肿瘤细胞内发挥作用。
Goodwin等[9]研究了阿霉素磁性微球肝动脉栓塞和药物抗肿瘤疗法的毒性，建立了猪的肝癌模型。结果显示肝癌细胞的坏死程度与栓塞程度成正比，阿霉素不能在全身自由循环而成功地被控制在靶区。
但当微球作为靶向载体时，则希望制备的微球在到达靶器官前没有药物释出，而到达靶器官后，有一定的释药速度并保持一定时间，此时明显的突释效应或者达不到缓释效果则会严重影响这类制剂的使用效果。可以通过如下方法来增强微球的控释能力：改变聚合物的相对分子质量、种类或改变制备方法以调节释药速度;将水溶性药物制成前药或先加工成微粉，以减少水溶性药物突释;另外在热固化及化学固化过程中，增加固化温度、固化时间及骨架交联度以减慢释药;添加附加剂，如在外水相中加入盐、糖、L精氨酸等或在内水相中加入吐温等以降低突释[10，11]。
3 纳米粒
纳米粒(nanoparticles)是由高分子材料组成的骨架实体，药物溶解、包裹于其中或者吸附在实体上。纳米粒具有靶向性，能直接向靶器官、靶细胞或细胞内靶结构输送药物，同时具有缓释、保护药物、提高疗效、降低毒副作用等优点，对治疗各种肿瘤疾病具有特殊意义。
Shen等[12]研究了不同粒径阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒的肝靶向效应，其中粒径为100～150 nm的纳米粒有良好的肝靶向性和缓释药物的作用。阿霉素在制成纳米粒子后，对肝脾表现出明显的靶向性，而血液、心、肺、肾的药物分布减少，在体外及体内的试验研究中，其对肝癌的抑制效应都显著增强[13]。
刘海等[14]将叶酸与牛血清白蛋白偶联制备得包裹有药物的叶酸偶联白蛋白纳米粒，实验结果表明，叶酸偶联白蛋白纳米粒在肝癌小鼠体内可立即到达癌组织部位，并且峰浓度明显高于其他组，证明其具有肿瘤靶向性。包裹有砒霜的叶酸偶联白蛋白纳米粒组小鼠生存期较包裹有砒霜的白蛋白纳米粒显著延长，也从侧面证实叶酸偶联白蛋白纳米粒对肿瘤组织的靶向性可能是通过叶酸介导的。也有研究表明，叶酸偶联米托蒽醌白蛋白纳米粒是一种有潜力的抗肿瘤药物的载体，可靶向于高表达叶酸受体的肿瘤[15]。
4 微囊
微型包囊技术(microencapsulation)是近30年来应用于药物的新工艺、新技术。成囊的制备过程称为微型包囊术，简称微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料为囊材作为囊膜，将固体药物或液体药物做囊心物包裹而成药库型微小胶囊称微囊(microcapsule)。药物微囊化后可达到缓控释目的，使药物浓集于靶器官，制备靶向制剂。
周孙英等[16]以5氟尿嘧啶为抗肿瘤药物模型，壳聚糖为药物载体，Fe3O4为磁性核，通过荷阴离子的三聚磷酸钠和壳聚糖离子凝胶化反应，制备了具有磁响应性、缓释、可控等性能的5氟尿嘧啶壳聚糖纳米微囊。结果表明，5氟尿嘧啶壳聚糖纳米微囊具有较好的缓释和靶向作用，有希望作为新型药物载体用于靶向给药系统。
5 微乳
微乳(microemulsion，ME)是由乳化剂、助乳化剂、油相和水相组成的澄明或带乳光的热力学稳定体系，其粒径多在10～100 nm之间。微乳是一种理想的靶向缓释药物的载体，将药物制备成微乳制剂，可减少药物在正常组织中的不必要分布，同时提高病变部位血药浓度，减小药物毒性，提高生物利用度。微乳的这种分布方式有利于药物在体内的利用，并具有靶向性[17]。
去甲斑蝥素被制成微乳之后，具有较强的肝靶向性，同时还可明显减少去甲斑蝥素在肾脏中的分布，从而降低其对肾脏的毒性作用。体外细胞毒性试验结果表明，微乳对肝脏肿瘤细胞具有较强的亲和性和靶向释药性[18]。
Valduga等[19]用连有低密度脂蛋白的富含胆固醇的微乳(LDE)作为抗肿瘤药物依托泊苷的载体。因肿瘤细胞表面过量表达低密度脂蛋白受体，所以LDE-依托泊苷油酸盐可被肿瘤细胞选择性的摄取。因依托泊苷油酸盐的连接牢固，药物的毒性很小，而不影响药物抑制细胞增生的活性。即LDE可以降低毒性和将依托泊苷靶向输送到肿瘤组织。
6 聚合物胶束
聚合物胶束(polymer micelle)是由两亲性聚合物在水溶液中自发形成的一种自组装结构，粒径一般小于100 nm，具有载药量高、载药范围广、稳定性好、体内滞留时间长等特点，可提高药物稳定性和生物利用度，减轻不良反应，还可在表面连接具有特异性识别功能的靶向分子，实现主动靶向给药[20，21]。
Yoo等[22]采用对酸敏感的接头将阿霉素连接在聚合物胶束上，制备了pH值敏感的聚合物胶束复合物。利用肿瘤组织局部微环境偏酸的生理特点，当药物复合物到达肿瘤部位，阿霉素便从聚合物胶束中水解下来，从而提高阿霉素在肿瘤细胞中的浓度，增加其疗效。许向阳等[23]对壳聚糖的活性氨基进行修饰，制备了两亲性的N正辛基N′琥珀酰基壳聚糖(OSC)，体外抗肿瘤活性实验表明，OSC载药胶束对K562及HepG2肿瘤细胞的细胞毒作用均强于阿霉素，这是由于阿霉素是以扩散的方式进入细胞，而OSC载药胶束则是通过内吞的方式进入细胞，为进一步开发OSC载药胶束及其临床研究奠定了基础。
另外，You等[24]将PTX包裹在一种由硬脂酸修饰的壳聚糖低聚体(CSSC)胶束中，这种胶束能提高PTX 包封率和载药量，并使其缓慢释放。肿瘤细胞和耐药细胞对载药胶束的内吞作用和胞内滞留作用，使PTX 在细胞内浓度增加，毒性提高，耐药性被逆转。
7 结语
目前，各种靶向给药载体的研究已经取得了很大进展，发展靶向给药系统是当前药学发展的一个重要领域。通过PEG长循环、物理靶向、pH敏感材料、免疫靶向等手段达到组织靶向及细胞靶向特别时抗肿瘤靶向方面已有较多且确切的研究成果，并在整体动物水平得到了较好的验证。微粒给药系统的兴起与发展，为攻克肿瘤带来了新的希望，特别是在肝癌治疗中，微粒具有很好的肝脏靶向性、缓释性及本身的可修饰性，可以使药物在肝脏的浓度明显提高，疗效显著增强，药物的毒副作用也明显减轻。相信在不久的将来，微粒给药系统会成为抗肿瘤靶向研究的热点，为靶向制剂的深入研究和应用开辟一个新的时代。
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