抗肿瘤药物范文

抗肿瘤药物篇1

抗肿瘤药物对肾及膀胱的损害

直接性损害　抗肿瘤药物通过其原形或代谢产物的直接细胞毒性作用杀伤泌尿系统细胞，通过该机制引起泌尿系统不良反应。

间接性损害　对抗肿瘤药物敏感的肿瘤细胞在化疗后迅速大量崩解，其细胞内物质在经肾脏排泄过程中引起肾脏功能的损害。

表1　引起肾损害的主要抗肿瘤药物

1．肾前性肾损害

心源性：ADM

有效血容量减少：IL-2

2．肾性损害

肾小球性：ADM

肾小管-间质性损害：PDD，MTX，亚硝基脲，光辉霉素

血管性：MMC，VCR，PDD，BLM3

膀胱损害：CTX，IFO

常用的引起肾损害的抗肿瘤药物

顺铂(PDD)　顺铂是金属类络合物，是最易发生肾毒性的化疗药物之一，其毒性作用可在用药后立刻发生，也可在长期用药中延迟发生。PDD造成的肾损害大多数在1个月左右恢复；大剂量反复应用造成的肾毒性十分严重，常不可逆。

静滴PDD后大约2小时内，几乎所有的PDD都与血浆蛋白结合，然后在较短的时间内(通常在用药结束后2～4小时)大部分PDD通过肾脏排泄掉。在排泄过程中，PDD及其代谢产物在肾小球过滤的同时，也可在肾小管再分泌和再吸收。

PDD的肾脏毒性呈剂量依赖性。这种损害可能由于铂以原形经肾脏排泄时与肾近曲小管P3段细胞相互作用，损伤此段细胞的DNA，形成肾小管坏死，造成近曲小管的再吸收减少。

临床表现　其毒性表现多种多样，从可逆性的急性肾功能损害，到伴有显著肾组织学改变的不可逆性的慢性肾功能衰竭。PDD引起2次多尿高潮：①早期多尿高潮于用药后24～48小时内出现，可能由于抗利尿激素减少和前列腺素E合成增加所致。此期肾小球滤过率无改变。②第2个多尿高潮于用药后72～96小时出现，产生机制与抗利尿激素或前列腺素合成无关，可能与尿素循环缺乏有关。

PDD中毒所致肾损伤以肾小管受损为主，表现为肾小管性蛋白尿、尿酶、尿β 微球蛋白增高及尿酸化功能下降。由于肾小管重吸收功能障碍致使尿中Na+、K+、Ca2+、Mg2+等排泄增多，尤以Mg2+丢失突出。低钠血症者可达52%。Mg2+丢失过多伴随低钙血症和手足抽搐，甚至癫痫样发作，出现精神症状等。临床不补Mg2+难以纠正顽固性低钾、低钙血症。肾小管损伤严重者出现急性肾小管坏死。静滴硫酸镁可纠正低镁血症。

停用PDD数周，肾小管损伤可自行缓解。不同时间给药对顺铂的肾毒性有显著影响,下午8时给药可明显减轻顺铂的肾毒性。

预防方法：①减少药量，控制单一剂量，减少1天中PDD用量；②加强水化，静滴保护液(生理盐水和氯化钾)；③用丙磺舒抑制肾小管分泌PDD。监测肾功能及尿酶(β-MG、NAG等)。

甲氨喋呤（MTX）

甲氨喋呤是应用最早的肿瘤化疗药，用于治疗绒毛膜上皮癌、急性淋巴性白血病、乳腺癌、头颈部鳞状上皮癌、成骨肉瘤、非霍奇金淋巴瘤、癌等。是联合化疗方案中的常用药物。

该药主要通过肾脏排泄，肾功能改变将减少血浆中MTX的清除，增加其肾毒性。常规用量时，有90%以上以原形从尿中排泄，因此在肾小管、集合管中，MTX及其代谢产物可出现结晶、沉积，引起肾小管闭塞和损伤。当尿液中MTX的浓度高(＞1mmol/L)，呈酸性(pH值在5左右)时容易出现结晶。MTX及其代谢产物7-羟甲氨喋呤(比MTX的溶解度低75%左右)，沉积于远端肾单位，引起肾内阻塞性肾病。大剂量可引起近端肾小管坏死，致肾功能衰竭，还可引起持久但是可逆的肾小球滤过率下降。

临床表现　用药者90%以上尿无改变。常规剂量引起的肾毒性偶见。随着用药剂量增加，肾毒性发生率提高。大剂量MTX致死者中，20%有肾功能衰竭。MTX肾毒性多表现为急性肾功能不全，尿量无明显减少，但CCr可下降，所以监测血清BUN、Cr水平变化具有一定意义。

预防方法　应用大剂量的甲氨喋呤时，应碱化尿液，注意水化治疗，肾毒性可明显下降。70%以上患者经积极处理后，肾功能可完全恢复。必要时用叶酸拮抗剂甲酰四氢叶酸解毒。

丝裂霉素（MMC）

丝裂霉素属高毒性烷化剂，主要治疗各脏器的腺瘤、鳞癌、妇科肿瘤和泌尿生殖系恶性肿瘤。MMC对肾小球有肯定的损害，多为迟发性，用药11～16周后可发生高血压、浮肿、血尿及典型的肾小球肾炎，组织学改变类似于膜性增殖性肾炎。

MMC的肾脏毒性主要表现为2种形式：①不伴有微血管病性溶血性贫血(MHA)；②伴有MHA的溶血性尿毒症性综合征( HUS)，占半数以上。特征性表现为：2种类型均在MMC用药数月后(多为6个月)发生，总用药量＞100mg/m2，总发生率大约为20%。总用量达到40～80mg/m2时，HUS的发生率为2%～8.5%。原因可能为肾血管内皮细胞受损，造成弥漫性血栓性微血管病，表现为急性肾功能低下、尿素氮上升、蛋白尿、溶血性贫血和血小板减少。

异环磷酰胺(IFO)

IFO肾毒性大致可分为出血性膀胱炎和肾近曲小管损伤2种类型，与单次剂量和累积量呈正相关。 剂量为2g/m2～5g/m2时容易出现泌尿系统不良反应；累积量≥60g/m2时易导致2.5岁以下儿童重度肾功能衰竭。

IFO体内代谢产物丙烯醛能够直接损伤泌尿系统上皮细胞，是导致IFO毒性的主要原因。 与DDP联合应用时可加重IFO的泌尿系统不良反应。

临床主要表现为镜下或肉眼血尿，与CTX相比发生率增高40%～50%。严重的出血性膀胱炎比较难治，长期不愈会引起纤维化，有时会导致膀胱极度挛缩而需手术治疗。另外，由于肾近曲小管受损，可出现氨基酸尿、磷酸尿、糖尿、渗透压低、肾性尿崩症等范考尼(Fanconi)综合征表现。

环磷酰胺(CTX)

环磷酰胺为目前广泛应用的烷化剂，对淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤均有效，对乳腺癌、肿瘤、卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤及骨肉瘤也均有效。

常规剂量口服时，出血性膀胱炎的发生率大约为10%；骨髓移植大剂量应用时可达40%以上。剂量高于50mg/kg时会引起肾小管及膀胱特异性损伤，发生出血性膀胱炎和稀释性低钠血症，原因与IFO相同。

Bressler曾对CTX所致的100例出血性膀胱炎进行跟踪分析研究，结果显示静脉用药或对儿童用药时，即使较低剂量也可引发出血性膀胱炎。这100例中，镜下血尿为93%，肉眼血尿为78%，少尿占45%，有5%最终演变成膀胱癌；而且有40%的病例症状持续1周～1年，16%持续2年～8年；有21%在CTX停用后3个月～10年再次发生出血性膀胱炎。

稀释性低钠血症多在大剂量应用CTX时发生，表现为利尿激素异常分泌综合征(SIADH)，伴有低钠血症、尿量低下、体重增加等。但多数患者能够在停用CTX后24小时恢复正常。

CTX和IFO均经肾脏代谢，其产生的丙烯醛及氯乙酸可引起膀胱炎，表现为膀胱急性出血和慢性纤维化。40%的病例膀胱出血严重，偶有出血不止而致死者。大多数停药后2～3周内自行恢复。

如果①剂量偏大；②同时进行盆腔放射治疗；③伴其他膀胱病变或少尿；④合用苯丙氨酸氮芥，则膀胱出血更易发生。慢性病变为膀胱纤维化，部分出现膀胱挛缩，严重时致尿路梗阻及缓慢进展性肾盂积水，多见于化疗后期或化疗停止后。IFO对膀胱的毒性更大。应用IFO后绝大多数出现轻度肾小管病变，如一过性尿酶升高、出现蛋白尿、管型尿。偶有发生范可尼综合征及严重的低血钾，甚至发展为肾功能不全，停药后肾小管功能大多可恢复。

毒性的预防：注意水化，尿量维持在2～3L/日并碱化尿液。口服乙酰半胱氨酸及静脉用巯乙磺酸钠，可结合丙烯醛而保护膀胱黏膜。出血性膀胱炎经膀胱镜检查，发现毛细血管扩张时应及时停药，否则易发展为膀胱纤维化和挛缩。

亚硝脲类

链脲佐菌素　链脲佐菌素对转移的胰岛细胞癌、类癌和淋巴瘤有效。其肾毒性主要表现为轻或中度蛋白尿及肾小管受损征象(低磷血症、低钾血症、糖尿、氨基酸尿、肾小管酸中毒，可呈范可尼综合征表现)。2/3病人出现肾功能不全，经常出现急性肾衰、肾脏并发症，与用药剂量有关。有时可引起肾小管萎缩和弥漫性肾小管间质性炎症反应，发生率低，与剂量无明确相关性。治疗过程中如果血清Cr水平升高,应立即停药，并不宜再次使用。

甲基氯乙环己亚硝脲　对恶性神经胶质瘤、胃肠腺瘤、恶性黑色素瘤、淋巴瘤、肺癌等均有效。长期大剂量应用可致肾小球硬化及肾间质受累，发生肾功能衰竭。 肾中毒的程度与剂量有关，常于药物治疗后2年出现肾损害，尿素氮及血肌酐升高。一旦出现肾功能不全，则为进行性，且不可逆。尿沉渣常无阳性所见，临床无高血压。减少剂量可减轻其肾毒性。

双氯乙亚硝脲　肾毒性表现为迟发性，多在治疗后数月到数年出现。累积量＞1000mg/m2时，发生率开始逐渐上升；而如果＞1500mg/m2，则肾毒性发生率急剧升高。

病理组织学表现为肾间质纤维化、肾小球硬化、基底膜肥厚、肾小管萎缩等。临床主要表现为少尿、蛋白尿，严重者可出现肾功衰竭。

长春新碱(VCR)

长春新碱对急性及慢性白血病、淋巴瘤、小细胞肺癌及乳腺癌有效，亦用于治疗肿瘤、卵巢癌、消化道癌及恶性黑色素瘤等。

有报道应用VCR时偶尔可引起可逆性低钠血症及SIADH，一般在停药后1～2周恢复。

与其他药物联合应用时，常采用水化方法以减轻其不良反应，此时有可能加重低钠血症，应予以注意。

阿霉素(ADM)

阿霉素是一种氨基糖苷类抗生素，对急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、骨肉瘤、肺癌及多种其他实体肿瘤均有效。

本药对心肌毒性大，晚期可引起心力衰竭。肾脏损害可表现为肾病综合征，但明显少于心肌毒性表现。

其他

干扰素(IFN)　干扰素引起肾脏毒性的报告均来自欧美国家，多数表现为蛋白尿，发生率15%～20%。

白细胞介素-2(IL-2)　大剂量白细胞介素-2引起的的肾损害一般是可逆性的，在停药后5天内恢复正常。其肾毒性是由于药物导致全身血管通透性增加，血浆蛋白大量渗漏到组织间隙，引起血浆容量减少，肾血灌注不足，肾血流量降低，易引起肾前性肾脏功能不全、少尿、氮质血症和血肌酐升高。

致病的危险因素是高龄、剂量大，以及用药前已有肾功能不良、轻度氮质血症者。

非甾类抗炎药物可以加重白细胞介素-2的肾脏毒性，应予以注意。

预防方法：补充晶体及胶体液，使血管内容量重新达到平衡，持续性静滴可减轻白细胞介素-2的毒性。

肿瘤化疗后内源性产物的肾毒性

临床主要表现为2种形式：①尿酸性肾病综合征；②肿瘤溶解综合征。

主要减轻肾损害的药物

谷胱甘肽谷胱甘肽可减轻化疗药物的不良反应。谷胱甘肽能够通过与顺铂产生的自由基反应而对抗顺铂诱导的呕吐，抑制其引起的异食癖，逆转胃排空延迟，改善胃部不适等症状，但不增进食欲。

谷胱甘肽及其酯化物能够缓解顺铂的肾毒性，关于其机制是否包括减少铂在肾内蓄积，仍有争议。

肾脏对-SH，特别是还原型谷胱甘肽(GSH)的利用能力，在细胞抵抗各种化学毒物的过程中，以及毒物造成细胞损伤的程度上起重要作用。肾小管上皮细胞可摄取半胱氨酸等成分合成GSH，也可从细胞外摄取现成的GSH。但Lash等研究表明，新分离的肾小管上皮细胞摄取半胱氨酸及合成GSH较慢；在中毒情况下，细胞维持-SH呈还原状态，主要依靠从细胞外摄取现成的GSH，而不是细胞自身合成GSH。

使用方法是还原型谷胱甘肽1.5g/m2，静脉注射。在加顺铂前4小时加入过量的半胱氨酸，尽管肾小管上皮细胞摄取半胱氨酸较慢，但因加入的浓度高(5mmol/L)，故可被摄入的量也随之增多，并可和甘氨酸、谷氨酸合成GSH，再加入顺铂后，细胞内新合成的GSH就可起保护作用。

化学保护剂的应用

化学保护剂又称细胞保护剂，本身并无抗肿瘤作用，但与化疗或放射治疗合并应用时，能够保护机体正常细胞免受化疗的伤害，而不影响化疗药物或放疗的抗肿瘤效果。目前根据化学保护剂的作用机制一般将其分为两类：①干扰细胞毒药物对正常细胞的杀伤作用；②增强和促进受损正常细胞的恢复。代表药物如下。

硫代硫酸钠　在胸、腹腔内应用大剂量顺铂时，常通过静脉输注硫代硫酸钠进行全身解毒处理(即双路化疗)。

硫代硫酸钠可以与血液中的PDD结合，使之不被活化，并且硫代硫酸钠可由肾脏迅速排泄，在肾小管内形成较高的浓度，进一步抑制PDD在肾小管的再吸收。

广泽等在应用PDD100mg/m2之后给予硫代硫酸钠，其剂量为PDD剂量的400倍，在PDD用后5分钟、35分钟、65分钟3次应用。结果尿中β-微球蛋白的水平较对照组显著降低。Rfeile等研究也证明，联合应用硫代硫酸钠，可以显著提高PDD的用量。

氨磷汀　氨磷汀(阿米福汀)是美国FDA批准上市的第一个泛细胞保护剂， 又称WR2721，最初是作为放射保护剂。它是一种前体药，本身无细胞保护作用。在组织中被细胞膜结合的碱性磷酸酶水解为自由硫羟基(WR-1065)、对称二硫化物(WR-33278)、半胱胺等活性代谢产物。氨磷汀正是通过这些物质发挥细胞保护作用：①WR-1065的自由巯羟基直接与烷化剂、铂类化疗药物结合而影响其毒性作用，并可清除化/放疗中产生的氧自由基；②WR-33278可松解拓扑异构酶引起的DNA超螺旋结构；③WR-1065或WR-33278与DNA白结合后，使染色质核小体间结构不易被降解，故可明显减少化/放疗引起的正常细胞凋亡。

氨磷汀能选择性保护正常器官免受化/放疗的毒性攻击，而不保护肿瘤组织，因此能明显改善化/放疗患者的耐受性，提高其生活质量，保护正常组织免受化疗引起的细胞损害。正常组织细胞内碱性磷酸酯合成酶的含量远远高于肿瘤细胞内的含量，因此正常细胞内的WR-1065浓度更高。正常组织通过浓度依赖介导扩散方式转运WR-1065，转运速度快；而在肿瘤组织只通过被动扩散，转运速度极慢。氨磷汀的分布、消除半衰期极短(分别为＜1分钟和88分钟)，90%的药物在6分钟内从血浆内清除，肿瘤组织对氨磷汀的摄取极微。

WR-2721能够显著增强正常组织尤其是造血组织对放射线的抗性，同时能够显著减轻细胞毒化疗药物的血液毒性、肾毒性、消化道毒性，对黏膜损害也有保护作用。

临床研究结果证实，WR-2721可明显降低大剂量DDP(＞100mg/m2)的肾毒性，而且即使出现，其程度也较轻，多在1～2周内恢复。国外研究表明，氨磷汀可以显著减少顺铂血肌酐、尿液中各种蛋白酶的升高程度，减轻肌酐清除率的下降。

有研究表明：WR-1065能防止铂DNA复合物形成，却只能轻度减少已经形成的铂DNA复合物，提示WR-1065的保护作用可能是预防而不是解救，同时也提示氨磷汀的最佳应用时间是在使用PDD之前。

用法及用量： 氨磷汀的推荐剂量为450 ～910mg/m2，溶于0.9%的NaCl溶液，在PDD化疗前20～30分钟静滴。

不良反应：总的来说耐受性良好。主要的不良反应为血压降低、低血钙及恶心呕吐。发生低血压的机制尚不清楚，仅有不足5%的患者由于低血压需要降低药物剂量。其他不良反应包括恶心、呕吐、头晕、热感、轻度嗜睡、口中有金属味，偶有过敏反应。也有一过性低钙血症的报道，可能是由于氨磷汀对甲状旁腺素的抑制以及直接抑制骨吸收的作用导致的。

由于可能会出现低血压，因此患者应在输注过程中保持卧床，并每隔3～5分钟测血压1次。如果患者的血压明显下降或出现相关症状，应立即停止输注。低血压一般发生在输注即将结束时，停药同时维持补液，患者的血压大多会自行恢复。由于氨磷汀有胃肠道反应，疗前可应用止吐药。

美斯钠

美斯钠作为细胞保护剂，能够有效地预防IFO和CTX的泌尿系统毒性，降低出血性膀胱炎的发生率。美斯钠并不影响IFO、CTX的抗肿瘤效果，而是在尿液中与IFO和CTX的毒性代谢产物丙烯醛结合，形成非毒性产物，由尿中迅速排泄。

一般推荐用法为：美斯钠剂量为IFO或CTX单次用量的20%，与化疗药同时及化疗药物用后4、8、12小时共4次应用。

抗肿瘤药物篇2

1给药剂量

药物不同剂量产生的药理作用也不同。一般来说，在一定范围内剂量越大，药物浓度越高，作用越强。但有些药物超出一定范围以外，药物作用不但不会继续增强，反而毒性增大。抗肿瘤药物铂类衍生物的肾毒性多呈剂量依赖性，小剂量单次使用肾毒性很小，大剂量或多次应用的肾毒性加大。如顺铂肾毒性与剂量呈正比，单次剂量5Omg/m少导致急性肾功能衰竭，常规剂量(50-100mg/ m)时即可出现肾功能不全。随着剂量增加，肾毒性相应增加。卡氮芥150-200 mg/ m即有肾毒性，更大剂量还可产生肝毒性和肺纤维化。目前将化疗药物经动脉导管灌注病变部位，取得了很好的治疗效果，尤其在肝癌的姑息治疗中，但药物的剂量与肝纤维化的形成及加重有关，过大剂量化疗药物对肝细胞形成直接损害。肝细胞损伤是肝纤维化的重要启动因素，损伤或坏死细胞对周围非实质细胞不断刺激导致体内胶原纤维合成亢进，而降解被抑制。另外，药物的作用还促使各种细胞因子增加，促进了胶原纤维的形成。在不明显影响抗肿瘤作用的情况下，适当减少化疗药物的用量可能不会影响预后，还能够较好的保护肝脏功能，明显的降低术后不良反应的发生率。有研究表明部分传统的化疗药物在小剂量、反复多次的给药方式下，反映出很强的阻止血管生成作用，起到抑制肿瘤细胞生长的作用，有学者就把这种小剂量、高频率的给药方式称为小剂量化疗(节律性化疗)或者抗血管生成化疗。这是因为化疗药物的作用机制是通过杀伤或抑制增殖中的肿瘤细胞DNA合成和干扰微血管的正常功能，对肿瘤细胞和内皮细胞均起到作用，内皮细胞具有较高的修复能力，在较长的化学药物治疗间隔期内，内皮细胞可获得修复。而采用小剂量、高频率的给药，可以有效抑制血管内皮细胞的修复、增殖，同时也可减轻化疗药物的骨髓抑制、肝肾功能损害等毒副作用。葱环类抗肿瘤药物多次给药较单次给药心脏毒性反应发生率要低。因此在使用抗肿瘤药物时不应单纯追求通过剂量来达到效果，而应严格把握剂量尽可能达到既有治疗效果，又能减小不良反应发生。

2给药途径

抗肿瘤药物最常见的给药途径有静脉给药、肌内注射、口服。大多数化疗药物有极强的刺激性，长时间静脉滴注可导致静脉炎。常用于治疗乳腺癌治疗的多柔比星、表柔比星、吡柔比星有很强的心脏毒性，静脉推注会加重其毒性，通常以静脉滴注给药。为了提高肿瘤所在部位的药物浓度，降低全身性药物毒副反应，抗肿瘤药物注射剂还可采用一些特殊的给药途径，如腔内给药、鞘内给药等，临床大都依据患者情况、肿瘤发生部位、化学药物的理化性质等因素来制定化疗方案和给药途径。如治疗胃癌常规化疗药物的常规给药方法，极大限制了药物的治疗作用。应用缓释药物系统以及采用腹腔灌注给药的方法，不仅对肿瘤组织产生靶向作用，而且能够控制药物释放的速率，缩短药物到达肿瘤组织的时间，延长药物与肿瘤的作用时间，使药物几乎完全释放，最大程度发挥对肿瘤的治疗作用，达到最佳的治疗效果。因此对给药途径的选择也十分重要，选用不当既达不到治疗效果，甚至出现药物不良反应。

3联合用药

抗肿瘤化疗中极为常用联合两种或两种以上的化疗药物，其目的在于增加疗效，降低毒性以及消除和延迟耐药性的发生。联合用药有使用几种不同药物的序贯疗法，也有同时采用几种药物的联合疗法，但并非所有的联合用药都比单种药物治疗为优，如奥沙利铂有着一定的血液毒性。单独用药时，可引起贫血、白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少。当与5-氟脲嘧啶联合应用时，中性粒细胞减少症及血小板减少症等血液学毒性呈显著增加。对消化系统，可引起恶心、呕叶、腹泻。这些症状有时很严重。当与5-氟脲嘧啶联合应用时，这些不良反应显著增加。因此联合应用化疗药物应遵循以下原则:从抗肿瘤作用生化原理考虑，从药物的敏感性考虑，从细胞周期增殖动力学考虑，从药动力学关系上考虑，从药物的毒性考虑。

3. 1多种化疗药物联合应用有报道多西他赛和顺铂联合应用，在减少顺铂用量的情况下，化疗有效率及中位生存期均明显优于单用足量顺铂，其原因可能为:顺铂用量的减少也减轻了其不良反应，患者更容易耐受化疗，营养状况也更容易得到改善，从而使机体的免疫功能增强。另外，多西他赛可能有抑制肿瘤细胞清除顺铂2DNA复合物的作用，增强顺铂对肿瘤细胞的杀伤作用，对顺铂起到协同促进作用。姚宇锋等报道:多西他赛联合洛铂作为晚期乳腺癌的挽救化疗，取得较好的效果。多西他赛为紫杉类药物，通过促进微管双聚体装配成微管，同时防止去多聚化过程而使微管稳定，阻滞细胞于G2和M期，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。而洛铂为铂类衍生物，其作用主要通过阻止肿瘤DNA复制，阻止细胞分裂而起到作用。两者联用既起到较好协同抗肿瘤作用，还使铂类衍生物特有的肾毒性，耳毒性及对造血系统的影响等不良反应，明显降低。

3. 2联合用药的顺序两种及以上抗肿瘤药物联用时，除增加疗效外，有时药物之间还可能产生较严重的不良反应。任海霞等网报道，顺铂与异环磷酞胺合用时，环磷酞胺的骨髓抑制、神经毒性和肾毒性等不良反应会大大加重，如果必须联合应用，应先用异环磷酞胺再用顺铂。顺铂与紫杉醇联合应用，顺铂可使紫杉醇的排泄减慢，故应先用紫杉醇再用顺铂。

4相关代谢酶

药物代谢都是通过转化为无活性物质，也可能从原来没有药理活性的物质转变为有活性的代谢物，也可生成不同活性的代谢物或有毒物质。这类过程均是由于肝微粒体混合功能氧化酶或非微粒体酶的作用。抗肿瘤药物也是通过代谢活化途径，代谢解毒途径来起到化疗作用。

4. 1抗肿瘤药物的代谢活化抗肿瘤前体药物在体内通过药物代谢酶代谢为具有抗肿瘤药理活性的代谢物。如细胞具有选择性活性的口服抗肿瘤药物，卡培他滨本身无细胞毒性，但可在肿瘤组织中通过肿瘤相关性血管因子胸腺磷酸化酶的作用转化为具有细胞毒性的52氟脉嚓吮(52Fu)，具有能够模拟持续输注52Fu的抗肿瘤作用和潜在的肿瘤部位优先活化的特点，使肿瘤组织中的52Fu浓度高于正常组织，一方而明显提高了疗效，另一方而最大程度降低了52Fu的不良反应。环磷酞胺和异环磷酞胺也是进入体内被肝脏或肿瘤组织内存在的过量的磷酞胺酶或磷酸酶水解，变成活化作用型的磷酞胺氮芥而起到抑制DNA的合成，也可干扰DNA的功能。

4. 2代谢解毒途径肝脏是药物的主要清除器官，肝脏清除分成肝脏代谢和胆汁排泄两种方式。肝脏富含药物I相代谢和II代谢所需的各种酶，其中以细胞色素P450酶最为重要。细胞色素P450酶是由各种各样的P450酶所组成的一个酶体系，根据其结构不一及氨基酸的排序的相似性，可以分为不同几个大类，每个大类又可以细分成几个小类。在人体中最重要的药物代谢酶有CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8,CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6, CYP2E1、CYP3 A4和CYP3 AS。P450酶存在有明显的种属差异，药物在动物和人体内的代谢途径和代谢产物是不同。多态性是P450酶的一个重要特征，是导致药物反应个体差异的一个重要原因。P450酶具有可诱导和可抑制性。即P450酶的量和活性会受到药物(或其他外源物)的影响，可能会影响药物本身的代谢，并可能会引起代谢性药物相互作用。此外经CYP3 A4代谢的抗肿瘤药物还有替尼泊贰、环磷酞胺、异环磷酞胺、他莫昔芬等。烷化剂环磷酞胺(CAP)、异环磷酞胺(IFO)在人体内主要通过CYP3 A4和CYP2 B6两条途径代谢，经CYP3 A4代谢产生4主经基活性代谢产物发挥抗肿瘤作用，而CYP2B6使其N位脱氯乙基化形成具有神经毒性而无抗肿瘤活性的代谢物。CYP1A2参与抗癌药他莫昔芬的代谢。CYPl A2具有多种单核普酸多态性(SNP) ,但是这变异体对酶活性的影响尚待进一步研究。研究表明，男胜肝脏CYPl A2的活性比女性高。他莫昔芬是激素依赖的乳癌治疗的主要药物。除了CYPl A2外，CYP2A6,2B6,2D2E1及3 A4也参与他莫昔芬的代谢[00。其中CYP2C8催化紫杉醇的6班化。CYP2 C9参与替加氟、他莫昔芬、托瑞米芬、伊马替尼、环磷酞胺、异环磷酞胺等的代谢。

5时辰药理学

时辰药理又称时间药理学，是研究药物与人体生物周期性相互关系的一门学科。同一药物同等剂量因给药时间不同，作用也不一样。应根据机体对药物反应的节律性等因素来制定最佳的给药时间和剂量，真正做到按时给药，合理用药，以提高疗效，减少不良反应。周期调节的节律是抗肿瘤药物时辰药理学的关键所在。肿瘤细胞与正常细胞有着不同的生物钟，肿瘤细胞在0:00- 4:00时生长旺盛，生物活性最强，药物对其杀伤力最大，而对处于睡眠状态的细胞几乎没作用。针对其特点在这个时间段用药，既能杀灭肿瘤细胞，同时也避开了对白天生长较快的正常细胞的伤害，更好起到了化疗作用。有资料显示30余种抗肿瘤药物在不同时间给药，药物疗效以及药物不良反应都不同，有非常明显统训一意义回。除细胞生长时间外，患者不同时间段身体状况都会对抗肿瘤药物产生不一样的效果。除烷化剂外，无论抗代谢类抗肿瘤药，还是抗生素抗肿瘤药或植物类抗肿瘤药都有非常明显的时辰效应。如氟脉嘧啶、甲氨蝶吟、氟脱氧尿普、阿糖胞普、琉吟等，患者对上述药物的在夜间或睡眠期有着较好的耐受性最佳。长春瑞宾的血液毒性及临床疗效与其用药时间有密切关系，以19:00毒性为最低，7:00毒性为最高多柔比星18:00给药毒性最小，而肿瘤抑制、缓解率均比别的时间给予同剂量要高。对肺癌患者静注依托泊普研究，血药浓度在9:00时明显要比21:00高其他有时辰药理学用药特点的有顺铂、卡铂、草酸铂、伊立替康、米托葱醒、肿瘤坏死因子、干扰素等。顺铂在6:00给药对胃肠道及肾毒性较其他时间小，疗效较好，如肿瘤抑制率、完全缓解率和治愈率均比当日内其他时间点给同样剂量时高。

6小结

抗肿瘤药物篇3

甄永苏院士现任中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所研究员，肿瘤研究室主任、教授、博士生导师。历任中国医学科学院中国协和医科大学学术委员会委员，卫生部生物技术专家咨询委员会副主任委员，卫生部生物技术领导小组成员，国家新药研究与开发专家委员会委员，第八届国家药典委员会委员，第九届国家药典委员会执行委员，中华医学会理事，中国生物工程学会理事，中国抗癌协会抗癌药物专业委员会主任委员，中国药理学会肿瘤药理专业委员会主任委员，中国医药生物技术协会单克隆抗体(抗体工程)专业委员会主任委员。曾任第7届、第8届北京市政协委员，北京市崇文区科协第五届委员会主席。兼任《中国医学科学院学报》、《中国医学科学杂志》(英文)、《临床肿瘤学与癌症研究》(英文)副主编、《中国抗生素杂志》编委会主任委员。先后受聘为中山医科大学、福州医科大学、新疆医科大学、哈尔滨医科大学、暨南大学名誉教授。

在新中国培育下成长

1949年是甄永苏教授成长历程中具有关键意义的一年，他考取了中山大学医学院，确定了从医的专业方向，在医学院系统地学习了医药卫生科学的基础理论知识并参与临床实践。大学最后一年，他参加了卫生部在中山医学院举办的“高级病理师资训练班”，深入学习病理学基础理论并培养从事病理学教学与科研的能力。梁伯强、秦光煜与罗潜等老一辈专家把甄永苏教授带进医药卫生科学的殿堂，他们严谨的治学态度以及科学献身精神成为甄永苏教授学习的榜样。甄教授深切缅怀使他受益终生的老师，并常以老师们言传身教的事例勉励青年同事和学生。

1954年，甄教授被分配到北京中央卫生研究院(中国医学科学院前身)病理系工作，在我国实验肿瘤学研究领域的奠基人和开拓者杨简和王蘅文两位教授的指导下，开始了实验肿瘤学研究。1956年1月，中央发出“向科学进军’’的号召，制定了要在12年内使一些最急需的学科(包括抗生素)接近国际先进水平的科学发展规划。时任中央卫生研究院院长的沈其震教授高瞻远瞩，决定进军抗生素专业。1958年成立抗菌素研究所，甄教授担任肿瘤研究组(室)主任至今。

1979年甄教授作为国家首批访问学者，赴美国约翰・霍普金斯大学医学院药理与实验治疗学系从事药理和免疫学研究。1981～1982年他作为客座教授在美国印第安纳大学医学院著名肿瘤生化学家Weber教授实验室从事肿瘤细胞生化代谢研究。1982年回国后继续抗肿瘤抗生素研究，并开展抗肿瘤抗体靶向药物以及抗肿瘤生化调节剂的研究。他先后承担国家科技攻关项目、自然科学基金重大项目、863计划项目和973项目等，取得多方面进展与成果。甄教授至今发表科学论文200余篇，研究结果受到国外学者较为广泛的引用；获专利授权18项；主编《抗体工程药物》(2002)、《茶的生物活性与治疗潜能》(英文，2002在伦敦出版)以及《抗肿瘤药物研究与开发》(2004)3部专著，参与编写学术专著8部。改革开放以来，他出席国际学术会议与报告论文30余次，应邀访问国外学术机构并进行学术报告与交流20余次。甄教授已培养毕业博士研究生51人、硕士研究生17人，他甘为人梯的精神赢得了青年人的崇敬，

抗肿瘤抗生素的研究

甄教授长期在科研一线，曾先后开展实验动物肿瘤生物学特征与影响因素研究，新筛选模型方法的建立和应用，模拟肿瘤某些特征的生物系统以及特定的生物靶点。50多年来，他创建和应用的小鼠精原细胞法为主体的多种筛选模型及抗肿瘤抗生素的筛选流程和方法，从我国土壤中筛选了近10万个微生物菌株样品，找到了抗肿瘤抗生素30余种，如柔红霉素、洋红霉素、紫红霉素、争光霉素、平阳霉素、博安霉素、博宁霉素、多色霉素、丝裂霉素、链黄霉素、链黑菌酮、链左星、光辉霉素、环丝氨酸、力达霉素和云南霉素等。其中6种进行了研究开发，争光霉素的研究获全国科学大会成果奖；平阳霉素是国内外首次开发、优于博莱霉素的新品种，该项研究获得国家发明二等奖。20多年来，平阳霉素已成为我国常用抗癌药物，收载于中国药典并选为国家基本药物。1991年光辉霉素投产，临床用于治疗胚胎癌等取得良好效果：博安霉素及其注射剂获一类新药证书和生产批文；力达霉素的研究已进入Ⅱ期临床，由于结构新颖、活性强、作用独特，受到各国学者的关注，有关研究获得国家教委科技进步奖；新结构抗肿瘤抗生素云南霉素正在临床前开发中。肿瘤靶向治疗抗体药物的研究

甄教授等在国内率先开展抗肿瘤单抗导向药物研究。应用杂交瘤技术制备了小鼠单抗和大鼠单抗，分别与药物偶联，并确定偶联物的体外和动物体内疗效。经实验证明，抗肝癌细胞的单抗分别与平阳霉素或博安霉素制成偶联物，对肿瘤靶细胞显示选择性杀伤，在裸鼠体内显示特异性分布以及对裸鼠移植的人体癌瘤有显著疗效。

在抗体药物的研究中，甄教授提出了抗体药物高效化和小型化的研究方向。所谓高效化是指利用高效“弹头”药物制备抗体-药物偶联物，以求增强对肿瘤靶细胞的杀伤作用。所谓小型化是指利用抗体的各种不同大小片段制备抗体药物。因为抗体是蛋白质大分子物质，IgG型抗体的分子量约为150 000，庞大的抗体分子难以通过毛细管内皮层和穿过肿瘤细胞之间的间隙，难以到达实体瘤的深部。在抗肿瘤抗生素研究工作中，发现和确定力达霉素(C-1027)对肿瘤细胞有极强的杀伤作用，力达霉素IC50比甲氨蝶呤、阿霉素等化疗药物强1000倍以上。在此基础上，他的研究组制备了抗体一力达霉素化学偶联物以及抗体，力达霉素基因工程融合蛋白，并在裸鼠人体癌瘤移植模型确定具有显著疗效。在此基础上，他们进一步研制兼具高效化和小型化的抗体药物，通过DNA重组技术和分子重建，制备各种大小的抗体片段(Fab，Fv，VH，VL)与力达霉素结合的基因工程强化融合蛋白。

近10年来，抗体靶向药物已成为生物技术制药领域的热点，显示巨大的发展潜力。甄教授多年来致力于抗体靶向药物高效化与小型化研究，确立了DNA重组和分子重建的二步技术路线，制备了一系列针对不同分子靶点的抗体片段与力达霉素构成的强化融合蛋白。基本形成一个制备高效化与小型化抗体药物的新技术平台。在抗肿瘤抗体靶向药物的分子小型化、高效化方面达到新水平。他曾在“亚洲生物材料与纳米生物技术国际学术会议”(日本筑波，2004)上作关于小型化抗体偶联物和抗体融合蛋白抗肿瘤作用的报告；在以“癌症的靶向治疗”为中心议题的香山科学会议上(2005)，作关于抗体靶向药物的主题报告；在第13届国际生物技术会议上(大连，2008)，报告了“治疗肿瘤的抗体化学偶联物和基因工程融合蛋白”。相关研究获得国家教委科技进步二等奖。

生化调节剂的研究

根据肿瘤细胞核苷酸合成过程的特点和化疗中存在的问题，甄院士创造性的提出以“核苷转运”作为肿瘤化疗靶点，利用核苷转运抑制剂增强抗癌药物疗效的新策略。他首次证明核苷转运抑制剂潘生丁可增强抗代谢药的抗肿瘤作用，并提出抗代谢药与核苷转运抑制剂联合作用的重要性。他在第十三届国际癌症学术会议上首次报告此研究结果并在美国Cancer Research。该论文曾被美、日、欧等各国学者广泛引用，并在此基础上设计新的联合用药方案。他提出以“核苷转运”为靶点研究新型抗肿瘤药物，建立了检测方法，筛选了大量天然来源的样品，发现了双嘧达莫、茶多酚、丹酚酸A、咖啡酸、大黄素、大黄酸、肉桂酰胺及其类似物有抑制核苷转运活性，可增强药物的抗肿瘤作用并可逆转肿瘤细胞的多药抗药性，为研制用于治疗肿瘤的“生化调节剂”开辟了新途径。此项研究获国家科技技术进步一等奖。由于在本领域的工作成就，他被聘为第八届和第九届“嘌呤和嘧啶人体代谢国际学术会议”的国际委员会委员并主持报告会。

抗肿瘤药物篇4

1pH敏感型给药系统

在环境响应型药物载体中,pH敏感型的载药系统研究最为广泛,这是由于体内的器官、组织、亚细胞环境有不同的pH值域[11].人体正常组织的pH值一般为7.4,但是当机体发生异常时,例如发烧、感染或癌变,组织往往呈现出更低的pH值[12].由于肿瘤的生长和转移十分迅速,肿瘤中的血管往往无法提供足够的养料和氧气来供应肿瘤细胞的繁殖,肿瘤内部的缺氧状态使肿瘤细胞无氧糖酵解产生乳酸,而肿瘤内部血管系统的缺乏使得产生的乳酸不能充分排出,导致肿瘤内呈酸性.需要指出的是,肿瘤部位为微酸性环境,pH值大约在6.75,肿瘤内部存在pH值更低的酸性环境.肿瘤细胞中早期内涵体的pH值在6.0左右,甚至低于5.4[13],晚期内涵体的pH值一般在5.0左右.溶酶体的pH值更低,为4.0~5.0[14-16].药物进入体内就会面临这种复杂的pH环境,例如口服制剂需要经历胃的强酸性到肠道的中性和弱碱性;而抗肿瘤药物需要面对的环境是肿瘤细胞内外的pH梯度差,它也是多耐药性的原因之一.绝大多数的抗肿瘤药物(如阿霉素、柔红霉素和长春新碱)为弱碱性电解质,使得它们在pH值较低的环境中较易离子化,因此不易通过细胞膜的脂质层,从而降低了其对肿瘤细胞的毒性.因此,通过肿瘤部位和正常组织pH的差异来设计的抗肿瘤药物的给药系统,可实现药物在肿瘤组织/细胞的高富集和最大限度地提高抗癌药物的利用度.pH敏感的纳米药物载体分为两类,一类是在纳米粒子中含有质子供体基团,例如L-组氨酸[17]、吡啶[18]、三级氨基[19]等.质子供体基团具有其一定的pKa值,在大于pKa的pH条件下聚合物自组装成为纳米粒子,带有质子供体基团的链段不带电.当pH低于pKa时,带有质子供体基团的链段质子化,使链段带正电,聚合物的构型发生了变化,将负载的药物释放出来.而在整个过程中,聚合物的结构是没有变化的.例如,Na和Bae[20]将磺酰胺接到普鲁蓝衍生物上制备了pH敏感聚合物,在水溶液中自组装形成pH敏感纳米粒子,将阿霉素载入,形成载药纳米粒子.当环境pH小于6.8时,载药纳米粒子将阿霉素迅速释放.ZhongweiGu课题组制备了聚乙二醇-聚组氨酸-聚丙交酯的线性聚合物[21].如图1所示,这一经多个咪唑基团修饰该图显示了pH敏感的三嵌段共聚物纳米粒子的药物释放过程.纳米粒子可分为三层,内层是疏水的聚丙交酯,中间是pH敏感的聚组氨酸,外层是亲水的聚乙二醇.在外界环境的pH发生变化时,中间pH敏感的聚组氨酸发生溶胀或收缩,实现阿霉素在纳米粒子中的可控释放.的聚合物,在pH7.4条件下,可物理包裹抗肿瘤药物阿霉素,形成稳定的、粒径可控的纳米粒子给药系统.可喜的是,在pH7.4条件下,抗肿瘤药物可快速释放出来,并表现出高效的体外抗肿瘤效果.另一类pH敏感纳米给药系统是含有pH敏感键的系统,即含有对酸易水解的化学键,在溶液的pH发生变化时敏感化学键被打断,致使药物载体的性能发生变化[22].在这个过程中,聚合物与药物偶联的连接体(linker)结构被破坏,从而具有对pH敏感响应的性能[23].目前广泛应用于pH敏感型药物载体的化学键有腙键[24]、亚胺[25]、原酸酯[26]、乙烯醚[27]等,其中以腙键作为pH敏感键报道的最多.腙键是一种易在酸性条件下水解的敏感键,通过含有腙键的酸敏感药物载体,抗肿瘤药物可经细胞内吞进入细胞,克服多耐药性,能够通过内涵体/溶酶体,提高药物进入细胞的效率.Prabaharan等[28]将阿霉素(DOX)以腙键连接到两亲性超支化聚合物的疏水端,使聚合物胶束具有pH控制释放效果,此外,他们还加上了叶酸受体到胶束表面,增加系统的靶向性.抗肿瘤药物阿霉素等通过腙键偶联到聚合物上,获得pH敏感的纳米给药系统.体外释放实验表明,药物阿霉素在不同的pH条件下,体外的释放情况不同,表现出明显的pH敏感释放特性,在pH7.4的条件下很稳定,随着pH的降低从共聚物断裂下来的阿霉素分子的累积释放量依次增加,并且pH越低释放的速率越快,释放的也越完全.Zhang课题组[24]也将前药与聚合物以腙键共价连接,形成胶束.体外结果也显示,在生理中性pH值环境中相当稳定,但到达癌变细胞内部的内涵体和溶酶体时,由于pH值的降低,连接药物与聚合物的腙键迅速断裂,从而导致药物的大量释放.ZhongweiGu课题组也同时设计制备了基于肽类树状大分子的纳米粒子给药系统[29-30],将抗癌药DOX通过pH敏感性的腙键连接到树枝状分子上,形成兼具有被动靶向和pH敏感释放的载药纳米粒子,体外释放结果发现,这类纳米给药体系,在pH5.0的条件下,药物释放速率更快,54h后累积释放量达到80%,在pH7.4的条件下释放速率明显低于pH5.0,54h后累积释放量只有20%左右.

而对于树状大分子修饰的肝素纳米给药体系,在pH5.0的条件下,药物释放速率更快,54h后累积释放量达到90%,在pH7.4的条件下释放速率明显低于pH5.0,54h后累积释放量只有20%左右.结果表明这些纳米给药系统均具有良好的pH敏感释放特性.我们同时还考察了这些纳米粒子给药系统在体外的毒性以及体内的抗肿瘤效果,对组织切片进行病理学分析.结果显示,两种载药系统均能在肿瘤部位保持一个较高的药物浓度,抗癌药物在细胞内缓慢地释放出来,延长了治疗时间,从而证实给药系统都具有良好的生物相容性,并能减小DOX的毒副作用,增加肿瘤的治疗效果.同时利用腙键实现pH敏感的还有Pu等[31]以多面体低聚倍半硅氧烷(POSS)为核,合成聚L-谷氨酸树状大分子,将阿霉素以腙键连接在树状大分子上,形成pH敏感释放的载药纳米粒子.体内效果也表明其相对于自由阿霉素,大大提高了抗肿瘤效果.类似的还有Yuan等[32]将阿霉素以腙键连接在OAS为核的聚L-谷氨酸树状大分子上,体外效果也显示了这个体系的pH敏感性和良好的细胞毒性.这类肽类树状大分子由于具有良好的生物安全性[33-34],具有客观的研究价值和应用前景.以腙键等pH敏感键设计药物载体的报道很多,发展也非常迅速.对pH的响应更快、更主动,药物传输效率更高的肿瘤药物释放体系仍在进一步研究中.在较窄的pH范围内快速作出响应,产生化学、物理性质的变化,仍是此领域研究的难题[35-36].因此近年来,具有pH敏感导致电荷反转的聚合物纳米粒子载药体系成为了研究热点.Kataoka课题组[37]设计了一种电荷反转胶束,来特定释放于早期的内涵体.他们利用柠酰胺在中性条件下稳定、在pH5.0左右快速降解的特点,合成了将甲基顺丁烯二酸基团连接到聚乙二醇和聚天冬氨酸上的嵌段共聚物,形成胶束.胶束在生理中性条件呈负电,但到达肿瘤细胞时,由于内涵体的pH下降,甲基顺丁烯二酸基团被剪切,从而出现自由的带正电荷的胺,释放出药物.随着对pH敏感型聚合物纳米粒子药物载体的深入研究,研究者也设计出一些pH双敏感型药物载体来提高药物传输的效率.只对细胞外pH(pHe)敏感的给药系统往往在细胞外就释放出药物,因此不足以杀死某些耐药性的细胞,而只对细胞内pH(pHi)响应的给药系统,不能够提高药物的内吞.因此,JunWang课题组[38]设计出利用酰胺基和腙键的对细胞外和细胞内p H环境双敏感的聚合物纳米载体.从体外的细胞吞噬和细胞毒性结果来看,该种聚合物载体系统对肿瘤的治疗显示出了巨大的潜力.

2温度敏感纳米给药系统

人体内错综复杂的机制时刻力争保持体内动态平衡,一旦平衡被打破,不同的机体调节也是异常组织区别于正常组织的主要标志.研究发现,在肿瘤或炎症组织区域经常伴随有高热[39].这是由于体内正常组织在一般情况下,血流量大、流速快、在体温升高时血管扩张,散热较快,减少了对组织的损伤,促成自我修复.而肿瘤内细胞增殖迅速、密度很高、积压的新生血管形态异常,造成血液淤滞,易形成血栓或栓塞,使得散热困难.肿瘤组织在受热后失去自我调节作用,血流量明显降低,致使肿瘤细胞代谢产生的热量和其他代谢产物不能迅速排出.同样将外加温度升高至40℃,瘤体内的温度可形成与正常组织5℃~10℃的温差,造成肿瘤细胞凋亡,而正常组织却不受损害.这就催生了热疗,作为一种新的肿瘤治疗方法,正引起医学界的重视.更值得注意的是,温度敏感型药物传递系统若与热疗结合起来能起到协同作用,能增强对肿瘤的细胞毒性[40-41].加之对肿瘤部位进行局部加热的技术已经非常成熟,如磁感应、超声波、热水浴、红外、微波等,以及在肿瘤部位加热,肿瘤血流量增大和微血管渗透性的增加能在肿瘤部位产生药物的增溶作用[42-43],温度敏感纳米药物载体近年来得到了迅猛的发展.温度敏感型聚合物纳米给药系统在溶液中存在随温度变化的相转变点,此温度称作临界溶解温度,它一般分为低临界溶解温度(LCST)和高临界溶解温度(UCST).温度敏感型聚合物主要是指聚合物链上或其侧链存在含有LCST或UCST的链段,并具有一定比例的亲疏水基团,温度的变化会影响这些基团的亲疏水作用以及分子间的氢键作用,通过结构的变化引发相变.最典型的温度敏感型聚合物是侧链同时含有疏水基团(异丙基)和亲水基团(酰胺键)的聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAAM)[44-45],它在水中的相转变温度大约在32℃.室温下(25℃~32℃),由于酰胺键的氢键作用,它在水中可以溶解,当升高温度至32℃~35℃,疏水基团之间的作用得到加强,而氢键遭到破坏[46-47],抗肿瘤药物被释放出来.

抗肿瘤药物篇5

    由药剂科主任根据《抗肿瘤药物临床应用指导原则》、《抗肿瘤药物临床使用管理办法》和抗癌药品使用说明书制定抗肿瘤药物使用调查分析表。对两组患者的病例报告书进行调查统计分析,调查内容主要包括:使用药物名称,单次给药剂量,给药方法,适应证,不良反应发生情况及发生程度,治疗费用,住院时间,治疗期间用药种类等。

    2统计学分析

    所有数据采用SPSS17.0统计软件分析,组间比较采用t检验,计数资料采用X2检验,P<0.05为差异有统计学意义。

    3结果

    3.1两组患者应用药物治疗情况比较

    对照组患者的平均住院时间(23.7±4.1)天,实验组患者住院时间(17.6±2.5)天,两组患者的平均住院时间比较,差异存在统计学意义(P<0.05),对照组患者的平均治疗费用(65392.2±1658.2)元,实验组患者的平均治疗费用(49637.5±912.7)元,两组患者的平均治疗费用比较,差异存在统计学意义(P<0.05),对照组患者的平均用药种类为(4.7±1.2)种,实验组患者的平均用药种类为(2.3±0.5)种,两组患者的平均用药种类比较,差异存在统计学意义(P<0.05),见(表1)。

    3.2两组患者应用药物不良反应发生情况比较

    两组患者给药治疗期间,对照组患者中13例表现为变态反应,9例发生在泌尿系统,11例表现在心血管系统,7例表现在血液系统,57例表现在消化系统,其他器官不良反应8例,共计105例,发生率54.1%;实验组患者中10例表现为变态反应,7例发生在泌尿系统,9例表现在心血管系统,5例表现在血液系统,49例表现在消化系统,其他器官不良反应6例,共计86例,发生率38.1%;,两组患者不良反应发生率X2检验结果显示:X2=10.873,P=0.001,两组患者不良反应发生率比较差异具有统计学意义(P<0.05),见(表2)。

    4讨论

抗肿瘤药物篇6

【关键词】索拉菲尼 多靶点 肿瘤 研究进展

中图分类号：R979.1 文献标识码：B 文章编号：1005-0515（2012）2-036-02

索拉菲尼（Sorafenib）是一种新型多靶点抗肿瘤药物，临床前期细胞学及在体实验均显示其良好的抗肿瘤效应，相关临床试验提示其对多种肿瘤均有明显疗效。本文就索拉菲尼上市以来公开发表的文献作一简要综述，以供参考。

1 对肾细胞癌的研究

一项涉及903例晚期肾细胞癌（RRC）的随机、双盲、对照研究显示451例接受索拉菲尼治疗的患者中1例完全缓解（CR）、10%患者部分缓解（PR）、74%患者病情稳定（SD）；452例安慰剂组患者2%患者部分缓解（PR）、53%患者病情平稳（SD）。索拉菲尼对比安慰剂明显延长患者无疾病进展生存期（5.5个月：2.8个月），减少死亡危险（风险比 0.72），提高最好反应率（10%：2%））。基于这项研究结果，美国2005年12月20日快速批准了索拉菲尼作为晚期RRC的治疗药物，这是FDA 13年来第一次批准用于治疗晚期RRC的药物。

在联合用药方面，Ryan等报道了索拉菲尼联合干扰素治疗RRC的研究结果显示19%患者收获客观确切收益，1%患者CR，18%患者PR，中位无疾病进展时间7个月。索拉菲尼联合每周1次吉西他滨治疗转移性肾癌的II期临床试验结果显示：疾病控制率为53.9%。

目前，对于术后复发或者不能手术的晚期转移性肾癌患者尚无标准的治疗方案，化疗以及生物治疗往往效果不佳，因大部分肾癌患者存在VHL基因的缺失或失活，最终导致PDGF，VEGF，CaIX等的过度表达，这些生物学机制成为肾癌靶向治疗的基础，由以上文献可以看出，索拉菲尼是肾癌治疗领域的一大进展，可以确切的延长患者生存期，但与其它药物联合治疗的疗效尚需进一步证实。

2 对肝细胞癌的研究

一项涉及137名肝功能Child-Pugh B、C级，不能手术切除的肝细胞癌（HCC）患者口服索拉菲尼400mg每日2次，结果显示，2.2%患者PR，5.8%患者轻度缓解（MR），33.6%患者SD至少16周，中位无疾病进展生存期4.2个月，总生存期9.2个月。更大规模的一项涉及602名晚期HCC患者随机、双盲、对照试验（索拉菲尼299人：安慰组303人）显示对321例死亡。病例结论：索拉菲尼对比安慰剂可延长中位总生存期（10.7个月：7.9个月，风险比 0.69），延长中位生存时间至影像学出现进展时间（5.5个月：2.8个月）。基于此项研究FDA于2007年11月19日批准其用于治疗无法手术切除的晚期HCC。

国内随忠国，薛宏伟等人对索拉菲尼联合卡培他滨治疗肝癌的疗效和毒副反应进行了评价，结论为中位生存时间为10.9个月，肿瘤进展时间为6.8个月，总有效率为20%，毒副反应可以耐受。无明显增加。

综合国内外索拉菲尼治疗肝癌的治疗进展可以初步认为：VEGF及其受体VEGFR在肝癌组织中过度表达，并与肝癌生长，转移，复发密切相关。成为肝癌靶向治疗的生物学基础。索拉菲尼靶向治疗肝癌疗效客观，并能改善患者生存质量，是唯一一个可以延长晚期肝癌患者生存期的药物，在晚期肝癌患者中处一线方案的地位，如何与其它治疗手段联合应用尚值得进一步临床研究。

3 对非小细胞肺癌的研究

Blumenschein 等报道了54例晚期NSCLC患者中52例口服索拉菲尼单药400mg，日2次，51例可评价疗效。结果，没有CR和PR，30例患者SD（59%），中位PFS 2.7个月，中位总生存期6.7个月，SD患者中位PFS为5.5个月。其结论为，索拉菲尼对维持疾病稳定有益。但最近一项涉及962例晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的研究显示，CP联合索拉菲尼组（464例）对比CP+安慰剂组（462例）并没有延长中位总生存期（10.7个月：10.6个月），其结论为，对NSCLC患者CP化疗方案加用索拉菲尼并没有增加临床收益。Gridelli等报道了索拉菲尼联合埃罗替尼对比其联合吉西他滨治疗NSCLC显示前者延长了患者中位总生存期（12.6个月：6.6个月），其结论为索拉菲尼联合埃罗替尼对NSCLC患者延长1年生存率更有益。由此可见，索拉菲尼对于NSCLC的疗效尚需大量临床试验去验证，但可能作为晚期NSCLC的二线治疗的备选药物。

4 对黑色素瘤的研究

Eisen 等通过对37例不能手术的晚期黑色素瘤患者2期临床试验研究显示，34例可评价疗效，其中19%患者SD，62%患者疾病进展，其余19%患者疗效无法评估。全部患者无进展生存期（PFS）为11周，SD患者的PFS为16-34周。随后，一项II期试验中35例转移性黑色素瘤患者接受索拉菲尼联合卡铂和紫杉醇治疗，11例获得PR，有效率31.4%，一项涉及270晚期黑色素瘤患者的随机、双盲、对照3期临床试验显示，索拉菲尼联合卡铂+紫杉醇（CP）对比CP（1：1例数）并没有延长PFS(17.4周：17.9周)，也没有增加反应率（12%：11%）。其结论为索拉菲尼单独应用于黑色素瘤疗效较差或无效，但与化疗联合治疗转移性黑色素瘤的初步疗效令人鼓舞，不推荐作为晚期黑色素瘤的二线用药，尚值得临床进一步研究。

5 索拉菲尼的不良反应

Strumberg 等回顾了4个I期临床试验研究，显示索拉菲尼主要不良反应包括乏力（40%）、厌食（35%）腹泻（34%）、皮疹/脱皮（27%）、手足皮肤反应（25%）。Hutson等报道了长期用药超过1年后的不良反应主要为腹泻（74%）、皮疹/脱皮（51%）、手足皮肤反应（49%）、脱发（39%）、乏力（38%）。这项反应多为轻微的，常出现在用药早期。其发生机制为：索拉菲尼通过抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管形成而达到抗肿瘤作用，而这些肿瘤细胞之中的信号传导通路在正常细胞中也存在，所以在使用索拉菲尼过程中会发生不良反应。而以上不良反应中，皮疹较常见，但严重者较少，大部分可以随着时间的推移而自然消失，目前皮疹的发生程度，持续的时间是否与索拉菲尼的疗效相关尚需进一步探讨，而腹泻，厌食等不良反应大多可控。

6 小结和展望

随着对肿瘤发生机制的进一步研究，对肿瘤为多因素、多基因、多步骤发病已基本达成共识，其治疗亦应是多种手段、多靶点作用。所索拉菲尼正是一种新型的多靶点抗肿瘤药物。其对肾细胞癌和肝癌的疗效已得到FDA的认可，为靶向药物的研发带来了新的启迪。但其对非小细胞肺癌、黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌及胃肠等消化道肿瘤的作用及其与手术、放化疗、介入等多种治疗手段联合应用还有待进一步研究。

参考文献

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抗肿瘤药物篇7

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抗肿瘤药物篇8

    恶性转化是肿瘤发生的初始步骤。细胞发生恶变时,细胞表面的整合素发生构型或表达水平的改变,从而调节细胞内外的信号转导,进而影响细胞之间、细胞与ECM间的相互作用,并最终影响肿瘤细胞的生长、存活、分化及凋亡。原位增殖是肿瘤发展的前提条件。Fawzi Aoudjit等[1]发现,整合素通过与ECM作用激活胞内多条信号通路,促进肿瘤细胞的增殖,并引起化疗耐药性。肿瘤细胞从原发部位脱落、迁移至远部位的靶器官,整合素也起了不可忽略的作用。研究表明[2]:整合素使肿瘤细胞同质性黏附下降,异质性黏附增加。ECM是肿瘤侵袭的屏障,整合素可与MMP结合并正向调控MMP的表达,直接破坏和降解ECM,从而为肿瘤细胞的转移做充分准备。整合素还可以与肿瘤细胞表面的细胞黏附分子如ICAM结合,有利于肿瘤细胞逃避免疫攻击并促进肿瘤细胞与血管的黏附[3]。肿瘤血管生成不仅为肿瘤生长提供养分,也为肿瘤细胞的转移提供通道。内皮细胞中的整合素αvβ3与血管内皮细胞生长因子受体2 (vascular endothelial growth factor receptor 2,VEGFR2)相互作用,共同促进肿瘤血管新生[4]。另外,整合素还可与纤维粘连蛋白黏附,促进细胞表达Bcl-2蛋白,从而抑制肿瘤细胞凋亡[5]。

    由上可见,整合素在肿瘤整个发生、发展过程中起着重要作用,以整合素为靶点的药物研究已成为肿瘤治疗的热点之一。当前的整合素靶向抗肿瘤药物按作用机制主要分为如下几类:抗肿瘤生长类药物、抗肿瘤转移类药物、抗血管生成类药物。

    1?抗肿瘤生长类整合素阻断剂药物

    1.1?去整合素

    去整合素(disintegrins)为一类源自于出血性蛇毒的抗黏附蛋白质的总称,因其可强力拮抗整合素而得名。关于去整合素功能的研究,国内外已有的相关报道为:台湾的rhodostomin和accutin、韩国的salmosin和saxatilin、美国的contortrostatin等,这几种取自蛇毒的去整合素均有抑制血管新生、肿瘤转移与抑制血小板聚集等功效。我国的研究人员从旅顺白眉蝮蛇(Gloydius blomhoffi brevicaudus)中提取的去整合素Adinbitor可通过抑制Akt相关信号转导分子的作用而抑制SSMC7721细胞增殖和迁移,并促进其凋亡[6]。尽管去整合素独特的结构特征理论上可以治疗多种相关疾病,但从临床治疗考虑,还需要找到功能特异的去整合素。

    1.2?Etaracizumab

    Etaracizumab,又被称为MEDI-522或Abegrin,由美国MedImmune公司研究开发。它是将鼠抗人整合素αvβ3单克隆抗体LM609进行人源化而获得。由于整合素αvβ3在某些恶性肿瘤中高表达,如黑色素瘤、晚期神经胶质瘤和肾细胞癌,临床前体内外实验结果etaracizumab可通过直接抑制黑色素瘤生长和间接抑制血管新生起到良好的抑瘤效果。目前正在进行etaracizumab治疗高转移性黑色素瘤的Ⅱ期临床试验[7]。Etaracizumab还能直接作用于肿瘤细胞并通过抑制破骨细胞的黏附影响受损的骨质吸收,达到有效减少骨转移的作用[8]。

    1.3?Volociximab

    Volociximab 是一种嵌合的单克隆抗体,由美国Biogen Idec公司研发。它能够阻断纤连蛋白与整合素α5β1的结合,直接抑制肿瘤细胞生长,也可通过抑制内皮细胞增殖,诱导内皮细胞凋亡间接起到肿瘤抑制效果。目前volociximab的安全性评价、药动学和药效学实验均已完成,正在进行的Ⅱ期临床试验显示,volociximab对晚期卵巢癌患者呈现良好的安全性和耐受性[9],对其治疗多种实体瘤及与化药联用的效果的探索正在进行中[10]。见表1。

    2?抗肿瘤转移类整合素阻断剂药物

    2.1?S247

    S247是含RGD序列的合成多肽。它是整合素αvβ3阻断剂,目前正处于临床前研究。BALB/c小鼠转移模型显示,S247可以抑制结肠癌肝转移,并诱导内皮细胞凋亡。体外实验显示,S247可抑制HUVEC(人脐静脉内皮细胞)生长和集落形成能力,并可抑制肿瘤细胞侵袭能力[11]。

    2.2?PSK1404

    PSK1404是整合素αvβ3的非肽性拮抗剂,它能通过抑制破骨细胞介导的骨质吸收有效减少肿瘤骨转移。由于MDA-MB-231细胞高表达整合素αvβ3,乳腺癌细胞骨转移模型中,PSK1404能有效抑制乳腺癌骨转移,并减少骨组织破坏和骨骼肿瘤负荷[12]。

    2.3?CNTO95

    CNTO95是完全人源化的且能够识别多个αv整合素的单克隆抗体,它能阻断整合素介导的细胞黏附和运动。体外研究表明CNTO95能通过降低细胞与vitronectin(玻连蛋白)的粘附能力抑制肿瘤细胞的侵袭能力,人工乳腺癌转移模型显示CNTO95能显着抑制MDA-MB-231细胞肺转移[13]。Ⅱ期临床试验治疗晚期黑色素瘤也表现出良好的安全性[14]。

    2.4?ATN-161

    ATN-161是不含有RGD序列的整合素抑制多肽,它可以与多种整合素的β亚基结合,在多个临床前研究模型中显示出良好的抗肿瘤活性。体外试验显示,ATN-161能抑制乳腺癌生长和转移。在结肠癌肝转移的小鼠模型研究中发现,较其他单一疗法,使用ATN-161与氟尿嘧啶(fluorouracil)联合治疗能明显减少肿瘤负荷和肝转移[8]。I期临床试验中,ATN-161抗肿瘤效果、耐受性及安全性均良好。目前,ATN-161正处于Ⅱ期临床研究阶段[15]。见表2。

    3?抗血管生成类整合素阻断剂药物

    血管新生在肿瘤的发展尤其是转移过程中至关重要,抗血管生成疗法已成为肿瘤治疗的热点之一。血管生成类抑制剂特别是内源性多肽,由于特异性强、安全性好、副作用小以及固相合成多肽技术的成熟而显示出良好的应用前景。

    3.1?Cilengitide

    Cilengitide(EMD121974)是环状含RGD序列的五肽,由EMD/Merck KGaA公司研究开发[16]。它是整合素αvβ3和αvβ5抑制剂,临床前实验证明可抑制内皮细胞增殖和迁移。Ⅱ期临床治疗多形性胶质母细胞瘤显示,无论是单一治疗还是与其它方法结合,Cilengitide抗肿瘤效果显着且安全性好。正在进行的治疗非小细胞肺癌和头颈部鳞状细胞癌的Ⅱ期临床试验也表现出良好的安全性。Ⅲ期临床试验也正在进行中,但还未见数据报道。基于良好的药效和安全性,Cilengitide必将得到广泛的应用。

    3.2?Tumstatin

    Tumstatin是来自Ⅳ型胶原的非胶原结构域的28 kD的片段,它的作用靶点是整合素αvβ3。Tumstatin已被证明具有抗血管生成的活性,并且与贝伐单抗联用比单独使用时,对人肾细胞癌移植瘤显示出更好的抗肿瘤效果[17]。Tumstatin应用于人喉鳞状细胞癌也显示出显着的抗肿瘤效果,治疗组肿瘤组织坏死增多,血管密度显着降低[18]。目前,Tumstatin仍处于临床前研究阶段。

    YSNS基序是Tumstatin中影响其生物活性的重要部分,YSNSG是在YSNS残基加上β-转角形成的稳定环肽,作用靶点是整合素β1。它在体外可以抑制内皮细胞及黑色素瘤细胞黏附和迁移,体内黑鼠黑色素瘤移植模型结果显示YSNSG可抑制肿瘤生长和血管新生[19]。YSNSG比tumstatin分子量小,结构稳定且活性好,有着巨大的应用前景。

    3.3?Pentastatin

    Pentastatin来源于Ⅳ型胶原,作用靶点是整合素αvβ3和αvβ1,能显着抑制内皮细胞增殖和迁移。裸鼠人乳腺癌和小细胞肺癌移植瘤模型结果也表明,Pentastatin可显着抑制肿瘤生长,降低肿瘤血管密度[20]。Pentastatin是利用生物信息学方法分析血管生成抑制剂的同源性序列,筛选候选化合物而得到[21]。

    3.4?其他血管生成抑制剂

    还有许多整合素阻断剂处于临床前研究阶段,并具有广阔的应用前景。例如,含RGD的多肽HM-3和EDSM-Y,作用靶点为整合素αvβ3。含RGD-4C的多肽AP25,作用靶点为整合素αvβ3和α5β1。这三种多肽在体内外试验中都表现出显着的抗血管生成和抗肿瘤活性,且安全性好,毒副作用小。研究表明,这三种多肽均能显着抑制人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的迁移和管状结构的形成,且能抑制大鼠动脉环培养过程中毛细血管样管状结构的形成和鸡胚尿囊膜(CAM)的血管增生。在小鼠移植瘤模型中,它们均能有效抑制肿瘤生长,且与紫杉醇、顺铂等化疗药物相比细胞毒性明显减小。免疫组织化学结果表明,治疗组小鼠肿瘤组织出现大面积坏死,与对照组相比血管密度也明显降低[22-23]。目前,HM-3已完成所有的临床前研究,正在申报临床研究;EDSM-Y和AP25的临床前研究也在系统地进行中。另外,将HM-3用不同分子量的聚乙二醇(PEG)修饰后得到的PEG修饰的HM-3,在保留其原有抗血管生成活性的基础上大大延长了体内半衰期,使其抗肿瘤效果得到了进一步提高。相对于修饰前的HM-3,PEG(20k)-HM-3的体内半衰期延长了40余倍[24-26]。见表3。

    4?以整合素为靶点的其他抗肿瘤药物及疗法

    4.1?化学药物的靶向化