抗肿瘤范文
时间：2023-10-24 12:09:49
抗肿瘤篇1
关键词：抗肿瘤药物研究进展
中图分类号：R917 文献标识码：B 文章编号：1004-7484（2011）12-0100-02
肿瘤仍是当今世界危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病。因此，全世界一直在攻克对肿瘤的研究和抗肿瘤药物的研发这一课题。近年，随着分子肿瘤学和分子药理学的不断发展，加速了新型抗肿瘤药物的研发，在临床治疗有较大的进展，取得了较好的治疗效果。现将有关抗肿瘤药物研究进展简述如下：
1细胞凋亡诱导剂Elesclomol
细胞凋亡诱导剂Elesclomol可通过一系列效应选择性引发癌细胞凋亡，这些效应起始于大量活性氧簇的增加，继而应激蛋白升高，线粒体脂质发生氧化，随后细胞色素C和半胱氨酸蛋白酶依赖的线粒体凋亡通路被激活导致细胞死亡。大量临床研究表明Elesclomol有很强的抗癌活性，不仅单独使用具有抗肿瘤活性，且能提高很多抗肿瘤药物的疗效。目前Elesclomol用于转移性黑色素瘤的治疗已进入Ⅲ期临床研究阶段[1]。
2血管阻滞剂AA404[2]
血管阻滞剂AA404为具有较高活性的黄铜醋酸类似物，研究发现其可诱导肿瘤组织内细胞因子的生成，这些细胞因子可产生多种间接效应如提高免疫应答。研究人员通过对荷瘤小鼠肿瘤坏死的组织学筛选来测定包括AA404在内的氧杂蒽酮衍生物的抗肿瘤活性，结果发现，血管阻滞剂AA404活性最强，且致肿瘤缩小的程度高达80%。
3砷剂
从砒霜中提取的砷剂称为三氧化二砷，砷剂对细胞凋亡的诱导和治疗急性早幼粒细胞性白血病的疗效令世界瞩目。砷剂可以作用于凋亡相关基因，诱导细胞凋亡；通过抑制组织因子的转录，降解蛋白的活性，诱导粒细胞活性，以及抑制细胞增殖，抗血管再生和可能的免疫调节机制发挥作用。目前研究显示，砷剂具有很广的抗肿瘤谱。自2002年开始，美欧广泛开展用三氧化二砷治疗多种肿瘤的临床观察，取得了可喜的成绩[3]。
4反义寡核苷酸Oblimersen钠盐[4]
反义疗法和反义药物是近年来人们研究的新型抗癌疗法，靶向bcl-2基因的反义核苷酸目前主要用于治疗各种不同的人类癌症。由Genta公司开发的Oblimersen钠盐是一种靶向人bcl-2mRNA反义寡核苷酸，可作用于人bcl-2mRNA的前6个密码子，从而阻断靶蛋白bcl-2的产生，促进癌细胞凋亡。1/Ⅱ期临床试验中，静脉滴注或皮下注射本品，显现明显的抗肿瘤作用，且耐受性良好。
5Na+-H+交换器及其抑制剂
Na+-H+交换器（NHE）[5]是一类普遍存在于真核细胞上的离子交换蛋白，可介导胞外钠离子和胞内氢离子的交换，与肿瘤生长、代谢、血管新生以及多药耐药等密切相关，有望成为抗癌药物新靶点。NHE的激活在肿瘤的发生、生长、血管生成、侵袭转移及产生多耐药等多个环节有重要意义，故NHE抑制剂可用于抑制肿瘤生长、预防肿瘤侵袭转移，且与化疗药物联用可提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，具有重要临床应用价值。目前NHE抑制剂代表药物主要有阿米洛利、BMS-284640、SL-591227等。
6拓扑异构酶Ⅱ抑制剂voreloxin(sns-595)
拓扑异构酶Ⅱ抑制剂voreloxin(sns-595)是日本住友制药开发的一种抗肿瘤新药，能在肿瘤细胞周期的s期造成复制依赖性DNA损伤，使肿瘤细胞不可逆停滞在G2期，最终发生凋亡。住友制药现已授权Sunesis制药开展本品治疗多种实体瘤和恶性血液病的研究。目前正在进行本品与其他细胞毒药物联用治疗急性骨髓性白血病的临床试验[6]。
7抗上皮细胞粘附因子单抗Catumaxomab
Catumaxomab[7]是由单抗HO-3衍生的一种三功能抗体，能同时激活T细胞和辅助免疫细胞，从而破坏拥有表面抗原----上皮细胞粘附分子的靶肿瘤细胞。该药在欧洲已获准用于治疗由上皮细胞黏附分子阳性上皮源性转移瘤所引起的恶性腹水，目前其正处于治疗卵巢癌和胃癌的Ⅱ期临床试验中。
近年抗肿瘤药物研究不断深入，在临床实验和治疗取得的效果也日见喜人。寻找高效低毒的新型抗肿瘤药物仍是医务工作者的主要发展方向。
参考文献
[1] 赵炎磊,邢爱敏.新型肿瘤治疗药物-细胞凋亡诱导剂Elesclomol[J].药学进展,2009,33(5):229.
[2] 姚文瑾.具有抗肿瘤作用的血管阻滞剂AA404[J].药学进展,2009,33(11):523.
[3] 张娜,蒋慧.砷剂在血液系统恶性肿瘤中的治疗进展[J].世界临床药物,2005,26(9):555.
[4] 赵炎磊.反义寡核苷酸抗癌药Oblimersen钠盐[J].药学进展,2009,33(10):475.
[5] 王卓,徐云根,郭青龙,等.抗肿瘤药治疗新靶点――Na+-H+交换器及其抑制剂研究进展[J].药学进展,2010,34(2):49.
[6] 巫凤娟,杨臻峥.抗肿瘤药voreloxin[J].药学进展,2010,34(2):89.
抗肿瘤篇2
关键词：天然药物；肿瘤；筛选方法
【中图分类号】R965.1【文献标识码】A【文章编号】1672-3783(2012)02-0237-02
1动物移植性肿瘤实验法
1.1概况:迄今为止，动物移植性肿瘤实验法仍是最通用的方法。现有移植性肿瘤接种成功率高达100%，可在同一时间内获得大量（几十至数百只或更多）生长相对均匀的肿瘤，以供实验所需。动物多选用小鼠，偶亦见大鼠和地鼠，均雌雄皆可，但每批实验只用一个性别;一般给药7~14d，在第8~15天可解剖动物获得结果。该方法可以判断在动物耐受剂量下，药物是否有明显抑制肿瘤生长的作用，这是任何体外试验不能代替的，其结果可作为判别抗癌药物临床疗效的有意义的根据。
药物抗肿瘤筛选时，最好采用3种瘤株，即肉瘤、腹水性肿瘤和白血病株，国内常采用S180、艾氏癌腹水型和小鼠白血病株。然而，一种药物未必对各种类型的动物移植性肿瘤都有效，选择单一瘤株来筛选可能漏筛药物，特别是动物肿瘤的生物学特点与人的有较大差距时，假阴性的可能性更大。因为动物瘤株恶性程度高，生长迅速，对药物的敏感性比人类自发的癌瘤高得多，因此认为本法的命中率低。美国国立癌症研究所（NCI）为了要寻找对人癌特定细胞有效的药物，采用人癌（主要是肺癌、结直肠癌、乳腺癌、肝癌、胃癌等）细胞株经体外试验法初步筛选有效的药物，然后将人癌细胞接种到T细胞免疫缺陷的裸小鼠或免疫抑制小鼠造模，以确证药物对人癌的作用。我国对新药在以上第一轮筛选有效的基础上，也推荐人癌细胞异种移植模型进行第二轮筛选。
1.2瘤株选择:目前临床上常用的抗肿瘤药大多首先经动物移植性肿瘤筛选而发现的，从寻找新药角度看来，按照我国目前条件和情况，筛选细胞毒类药物可选用肉瘤S180实体性、艾氏癌腹水型（EAC）、肝癌Hep腹水型（HAC）或实体型（H22）、Lewis肺癌LL、白血病P388或L1210、黑色素瘤B16、肉瘤S37、肠癌C38、C26及瓦克癌肉瘤W256等。
1.3疗效评价
1.3.1实体瘤:天然药抑制率大于30%，化学药大于40%，且经统计学处理有显著差异时，认为有苗头，需继续重复，连续3次，疗效稳定，则评定此药有一定疗效。
1.3.2腹水性肿瘤:实验期间逐日记录动物的死亡情况。模型对照组动物通常在2~3周内全部死完，个别存活时间太长需剔除，但各组亦应相应剔除一只。如治疗期间模型对照组动物于7d内死亡超过20%，表示实验失败;反之，若对照组20%动物存活4周以上，实验亦应作废。治疗组观察时间一般为30d（生存超过此限者，仍按30d计算）。其疗效以生长延长率表示，计算公式如下：生长延长率（%） =（T/C-1）×100%，其中T指给药组平均存活时间，C指模型对照组平均存活时间。
2肿瘤细胞体外筛选法
细胞生物学、分子药理学、分子生物学、生物化学等学科的发展为药物筛选提供了新的方向。细胞水平的药物筛选模型具有材料用量少、药物作用机制比较明确和大规模筛选等优点。目前，在细胞水平上对抗肿瘤天然药物的筛选主要是采用选取几种肿瘤细胞系，以培养细胞为实验模型，用结晶紫染色测定法、噻唑蓝（MTT）法、丽丝胺罗丹明B（SRB）法等检测天然药物及其提取物或单体的体外抗肿瘤作用。
3作用微管蛋白的天然抗肿瘤药物的筛选方法
微管是由仅αβ微管蛋白异二聚体聚合而成的管状聚合物，是真核细胞骨架的重要组成部分。微管参与许多细胞功能，包括维持细胞形态、胞内物质的运输、细胞器的定位、鞭毛和纤毛的运动、染色体运动和细胞分裂等。无论是促进微管蛋白聚合、稳定已形成的微管类药物，还是以抑制微管蛋白聚合类药物都通过影响肿瘤细胞的有丝分裂过程，使其生长受到抑制。作用于微管的药物如紫杉醇和长春新碱正是通过上述机制达到抗肿瘤目的，且与其他类型药物相比具有更好的疗效。因此，微管已成为肿瘤的临床治疗的有效靶点。
4应用肿瘤新生血管生成抑制的筛选方法
实体瘤的生长、浸润和转移依赖于血管生成。在肿瘤的新生血管是实体瘤的一个重要因素，它为肿瘤的生长提供必需的营养和氧气。在其生成过程中血管内皮生长因子（VEGF）以及酪氨酸激酶受体（VEGFR）具有极其重要的作用。目前已发现有许多天然药物及其有效成分可以通过多种途径来抑制肿瘤新生血管的生成，如人参皂苷Rg3、红素、熊果酸等。
5结语
正确的研究方法和科学的思路在天然药物抗肿瘤的实验研究中起关键的作用，体内动物移植瘤实验、体外细胞实验、作用微管蛋白的天然抗肿瘤药物的筛选方法、应用肿瘤新生血管生成抑制的筛选方法、端粒酶活性为作用靶点的筛选方法、以DNA拓扑异构酶为靶点筛选天然抗肿瘤药物、应用调节细胞信号传导通路筛选方法、天然药物诱导肿瘤细胞凋亡的筛选、天然药物诱导细胞分化的筛选等方法，但都有各自的优缺点，分析结果时要注意多种影响因素的相互作用。相信，随着分子生物学、免疫学、分子药理学及天然药物提取和分离技术等的发展和成熟，天然药物的抗肿瘤研究方法和临床应用将会有更大的进展。
参考文献
[1]李耀武，周有骏，朱驹.作用于微管的抗肿瘤药物研究进展[J]国外医学.药学分册， 2005，（01）
抗肿瘤篇3
维生素B6的功能
肝脏是维生素B6代谢的活跃组织，因此，慢性肝病、乙醇中毒或者尿毒症患者容易出现维生素B6缺乏。另外，抗结核病药物异烟肼对维生素B6有拮抗作用，所以部分服用异烟肼者需要补充维生素 B6。
维生素B6是我们身体内脂肪和糖代谢的必需物质，包括人体的雌激素代谢也离不开它，维生素B6在降低心脑血管风险、辅助造血、提高认知和免疫能力上也有非常重要的作用。
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维生素B6除了上述生理功能外，还可以通过增强免疫力，抑制有关核酸代谢的酶，调控基因表达，诱导肿瘤细胞凋亡，从而抑制肿瘤细胞增殖，具有抗肿瘤的作用。
维生素B6可以通过阻抗多巴胺，促进胃肠蠕动和排空而达到止吐的目的。维生素B6可以通过促进氨基酸吸收和蛋白质的合成，刺激白细胞生成。所以维生素B6可以减轻肿瘤患者放化疗后的白细胞下降、恶心、呕吐等不良反应。实验动物被直接注射维生素B6和食物补充后，早期出现肿瘤重量减轻、转移率下降、脏器系数降低以及存活时间延长等结果。维生素B6具有抗氧化功能，从而可保护人体细胞免受自由基的损伤。
临床上利用维生素B6的这些特殊功能，已经把它作为抗肿瘤的辅助药物。维生素B6还能与其他抗肿瘤药物联合使用，不仅能增强抗肿瘤效果，还能减轻抗肿瘤药物的毒性，抗肿瘤药物斑蝥酸钠维生素B6注射液就是一个范例。
如何补充维生素B6
抗肿瘤篇4
抗癌中的多种功效
大剂量的维生素C能产生活性氧自由基，与肿瘤细胞中关键的细胞分子和细胞器相互作用，损害肿瘤细胞的活性。同时也有研究显示，维生素C能影响肿瘤细胞凋亡相关基因的表达，干扰肿瘤细胞代谢周期，诱导肿瘤细胞凋亡。
宫颈癌 宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，有研究发现，补充维生素C可以影响相关基因的表达，阻滞癌细胞的细胞周期，诱导凋亡。较高的维生素C摄入是宫颈癌的保护因素，且随着维生素C摄入的增加，宫颈癌的发病风险逐渐降低。当然，维生素C也能防治子宫内膜癌、卵巢癌等妇科肿瘤。此外，维生素C对男士也有好处，可以通过抑制前列腺癌细胞的分化和生长，达到一定的防治作用。
消化道肿瘤 维生素C与消化道肿瘤之间的关系也非常密切。流行病学研究发现，维生素C可以降低胃癌的患病率，减少口腔、咽、食管、胰腺癌的危险性。维生素C作为抗氧化剂可以与亚硝酸盐反应，预防亚硝基化合物对胃、食管等部位的致癌作用。有动物研究显示，维生素C在长期的胃十二指肠反流致胃黏膜癌变中起重要预防作用。
化疗副作用 维生素C还可以与化疗药物合用减少化疗药物的毒副作用，可以逆转肿瘤细胞对部分化疗药物的耐药性。然而值得注意的是，这些维生素C潜在的抗癌作用通常只有在血浆高浓度的情况下才发挥出来，而口服补充一般很难达到，只有静脉注射才可以实现，但是静脉注射需要注意的问题较多，需要在营养师或医师的指导下合理注射。此外，维生素C和谷胱甘肽在治疗癌症中具有拮抗作用，应尽量避免同时使用。
补充维生素C不盲目
维生素C的补充主要来源于青菜、韭菜、菠菜、柿子椒、花椰菜等深色蔬菜，以及柑橘、柚子、猕猴桃和等水果。维生素C极易溶于水，在有氧或碱性环境中极易被破坏，铜、铁等重金属离子也可加速维生素C氧化，所以储存时间、储存方法、烹调加工等因素均会影响食物中维生素C的含量。对于正常人群，维生素C缺乏一般少见，但是对于人工喂养的婴幼儿来说，如果未注意添加富含维生素C的辅食，可能会导致维生素C缺乏。
维生素C在小肠内被吸收，吸收率与摄入量有关，摄入
抗肿瘤篇5
每一个接受手术治疗的肿瘤患者及其家属和亲朋好友，都会焦急地等待术后的病理报告，因为这个报告就像法院的判决一样：肿瘤是恶性还是良性？若为恶性，恶性程度如何？是否有转移？癌症已到了哪一期？有哪些药物可以针对性地应用……总之，它对癌症的预后和如何进一步治疗，都是至关重要的。
一个正规的术后病理报告，应该包括哪些内容呢？
1.疾病是恶性还是良性？若为恶性，是癌还是肉瘤？具体又属于哪一种或哪几种肿瘤细胞？它的分化程度（即恶性程度）怎样？若为良性，又是什么性质的肿瘤？
2.肿瘤的体积有多大？已侵犯该器官到什么程度（包括浸润的深度）？是否已达邻近组织（即T.N.M.分期中T的程度）？
3.周围淋巴结和周围组织、器官的转移情况。即手术共切下多少只淋巴结？其中几只有癌转移？一般用xx/xx表示，分子为转移数，分母为淋巴结总数，即T.N.M.分期中N的程度。若肿瘤周围的组织或器官也已受到侵犯或转移，并在手术时一并被切除下来，病理报告也会告知周围组织和器官被浸润的程度。
4.对该肿瘤恶性程度、预后和治疗方案有提示作用的有关受体、基因表达和酶标的测定结果。例如，恶性淋巴瘤的病理切片，一般都要做一系列的酶标测定，通过这些酶标，首先可把淋巴瘤分为霍奇金病（HD）和非霍奇金病（NHL）两大类，前者预后好，后者预后较差。非霍奇金病又可通过酶标的分析，再分成T细胞淋巴瘤和B细胞淋巴瘤，后者的酶标中若CD20有阳性表达，则可应用一种单克隆抗体―利妥昔单抗（美罗华）。经大量临床应用统计，美罗华和化疗联合治疗后，有效率已达90%，生存期也大为延长。
又如有一种叫胃肠间质瘤的恶性肿瘤，不易被早期发现，术后又容易复发和转移，且对放疗和化疗均不敏感。因此，晚期的胃肠间质瘤治疗十分棘手。最近国外发明一种治疗慢性粒细胞性白血病十分有效的分子靶向新药伊马替尼（格列卫），发现它对胃肠间质瘤也有奇效，但必须有一个条件，即患者的病理报告中，C-Kit（CD117）应有阳性表达。
下面我们举一个乳腺癌的例子，具体分析一下病理报告中各个项目的临床意义。
右乳导管浸润癌，肿块大小2.5厘米×1.8厘米，未侵及、皮肤和胸壁。右腋下淋巴结16枚，5枚见癌转移，但无相互融合。ER（+++）PR（++），CerbB-2（-）。
根据这一病理报告，首先可知患者患的是右侧乳腺导管癌，已浸润至导管外（限于导管内，则为十分早期的原位癌），但尚未侵及、皮肤和胸壁。癌块大小为2.5厘米×1.8厘米，在T.N.M.分期中属T2。手术中共清扫了右侧腋下淋巴结16枚，其中5枚有癌转移，即5/16，但无相互融合，在T.N.M.分期中属N1。因尚未发现有远处转移灶，故患者的T.N.M.分期为T2N1M0，临床分期属Ⅱb期，俗称中期。本例癌细胞的雌激素受体为+++，属强阳性;孕激素受体++，属中度阳性，表明癌细胞与雌激素和孕激素关系密切，内分泌治疗效果好。CerbB-2是乳腺癌另一个重要的受体（又称Her-2受体），若为强阳性，表明其恶性程度高，癌细胞增殖迅速，将来也容易复发和转移，所选化疗方案宜采用杀伤力较强的药物。同时再加用专门针对Her-2阳性的分子靶向药曲妥珠单抗（赫赛汀）。幸好本例Her-2为阴性，但由于临床分期已届Ⅱb期，仍需在术后进行及时、足量的辅助化疗。化疗结束后，再行放疗;放疗结束后，再予内分泌治疗5年。并要密切随访，千万大意不得。
什么叫放疗？它适用于哪些患者？
放疗就是利用电离辐射来治疗肿瘤的一种方法。X射线、放射性核素的α、β、γ射线或加速器产生的电子束、质子束以及最新的重离子束等射线，均具有较强的穿透力，可穿过皮肤甚至骨骼，到达人体深部的肿瘤组织，然后产生电离、水解和对脱氧核糖核酸（DNA）的损伤作用，破坏肿瘤细胞的生物化学结构，遏制其分裂、生长与代谢，从而将敏感的肿瘤细胞消灭，达到治疗肿瘤的目的。
据统计，约有70%的肿瘤在病程不同时期因不同目的需要接受放射治疗，包括根治性放疗和姑息性放疗。
所谓根治性放疗，就是某些不适宜手术，而对放射线又极为敏感的肿瘤，如鼻咽癌、皮肤癌、视网膜母细胞瘤、肾胚胎瘤和恶性淋巴瘤等，早期足量照射，可完全控制病情发展，达到治愈的目的。
所谓姑息性放疗，是对无法手术、放疗有效却不能根治的癌肿，也可以通过放疗达到减轻疼痛或梗阻、止血等的效果，延长生存时间。对骨转移灶尤其是溶骨性的，放射止痛效果显著。对肿瘤引起的压迫阻塞，如食管梗阻、上腔静脉压迫和脊髓压迫等，姑息性放疗可缓解症状。
放疗也可与手术治疗配合，起到相辅相成的作用。如有的患者肿瘤较大，给手术带来难度，通过术前放疗使肿瘤缩小，再行手术切除，成功率高，如乳腺癌、食管癌、直肠癌等。对手术中瘤床、不能切除的残留瘤灶、淋巴引流区进行直视下大剂量照射，可大大提高疗效，如胃癌的术中放疗。术后放疗则往往要进行多次，如肺癌、直肠癌术后的放疗。术前、术中和术后放疗，统称为围手术放疗，都是为了尽量杀灭肿瘤细胞，防止复发或转移。
放疗的照射方法有两大类，一种为体外照射。放射源与患者有一定距离，通常要利用电子计算机、模拟机，选择和调整合适的照射区，以保证肿瘤被准确地置于照射野之中。另一种为体内照射。是把放射源直接置入肿瘤内（如皮肤癌、舌癌等），或器官腔内（如食管、子宫颈等）进行照射，分别称为组织内照射和腔内照射。
根据肿瘤对放疗的敏感度（即放疗的疗效），我们一般可分如下4类。
1.敏感性肿瘤：恶性淋巴瘤、神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、多发性骨髓瘤、小细胞性肺癌、癌、卵巢癌、鼻咽癌等。
2.中度敏感肿瘤：各部位鳞状上皮癌，如皮肤癌、口腔癌、喉癌、肺癌、食管癌、宫颈癌、癌等。
3.低度敏感肿瘤：如肝癌、肾癌、恶性混合瘤、乳腺癌、甲状腺癌、胃癌、肠癌、胰腺癌，以及脑瘤、垂体瘤等。
4.不敏感肿瘤：软组织肉瘤，如纤维肉瘤、滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、成骨肉瘤、黑色素瘤、神经瘤等。
作为患者，在放疗中应注意些什么？
1.定期复查血象。至少每周复查一次白细胞与血小板，若有明显降低，要减量照射或停止放疗，并采取相应治疗措施。
2.“划框”红线不能动。医生确定放疗照射区的皮肤“划框”红线标志，患者不能在疗程结束前擅自擦掉或洗掉;如标记暗淡，患者也不可自行用彩笔描画，以防定位移动，应告诉经治医生重划。
3.固定。放疗进行时不可擅动，以防位置偏斜。
4.放疗应持之以恒。根治性放疗疗程长的8周，短的2周左右。姑息性放疗是一种大剂量、分次、短期冲击治疗，一般为1～2周。辅助放疗（术前、术中、术后）疗程长短，应酌情而定。患者要坚持到底，不可半途而废。
抗肿瘤篇6
所谓父子癌，就是父亲患有某种恶性肿癌，其子女将来也患上了同样或另一种恶性肿瘤。这在原发性肝癌、肺癌、胃肠道癌的发病中较为常见。同样道理，母亲与其子女也有这种同患恶性肿瘤的倾向，如母女同患乳腺癌、妇科癌的，称为母女癌。所谓兄弟癌、姐妹癌，就是兄弟或姐妹数人，先后患上同一种或不同种的恶性肿瘤。笔者曾多次遇到兄弟数人先后患上原发性肝癌，常常是弟弟陪伴服侍身患癌症的兄长，不久自己也患上了同样的疾病，这在肝癌高发区曾屡见不鲜。
为何会发生父子癌、母女癌、兄弟癌、姐妹癌呢？可能与其共有的生活方式、不良的卫生习惯和遗传倾向有关。现以原发性肝癌为例，下述三点可能为他们发病的共同因素：① 共有的不良卫生习惯，如饮用不干净的水，食用发霉的粮食（玉米、花生）等。② 一起感染上慢性乙型或丙型肝炎，再发展至肝硬化和肝癌，即所谓的“肝炎―肝硬化―肝癌”三部曲。③ 共同的遗传因素。例如，有位中学老师，共有兄弟姐妹5人。2名兄长在45岁时，均先后患上了原发性肝癌，并很快不治身亡。其他3名弟妹均十分紧张，因为他们与死去的兄弟一样，都患有慢性乙型肝炎。笔者鼓励这位老师要“战略上藐视敌人，战术上重视敌人”。一方面精神上要振作起来，保持乐观情绪，一方面采用中西医结合方法积极治疗肝病，纠正一切不良卫生习惯。该老师言传身教，又嘱咐弟妹也照章办理，使3人都顺利活过了45岁，至今都安然无恙。
除原发性肝癌外，其他恶性肿瘤也有家庭聚集倾向。其原因除共同的不良生活习惯等后天因素外，还与遗传因子有一定关系。现已知道，癌肿的发生与人体的基因缺陷关系密切，而这种基因缺陷是有遗传性的。所以，癌肿虽非遗传性疾病，但确有遗传倾向。凡有血缘关系的老辈有癌肿史的，其后代应提高警惕，并以预防为主。防癌的主要措施有二：①改正不良生活习惯，远离致癌因子，如戒烟、不酗酒、注意饮食卫生等。②定期体检，早发现早治疗。
癌症会自行消退吗？
生了癌症会自行消退吗？也就是说，癌症会自愈吗？这是一个让人颇感兴趣的问题，也是人们十分关注和期待的一个问题。
1.存在癌症自愈病例
据报道，20世纪80年代初，一位已确诊为肝癌的患者，曾行剖腹探查，发现右肝上有一个8厘米×7厘米的肿块，难以切除，在切取部分癌组织活检后关腹，最终病理报告为“原发性肝癌”，与术前诊断一致。但患者术后拒绝化疗，一直背着沉重的肝癌包袱，听天由命。谁也想不到，一晃15年过去了，直至今天，他仍活得好好的。经医院多次检查，肝癌竟奇迹般地消失了。人们十分惊讶，是怎么回事呢？
专家认为，类似病例虽不多见，却是癌症自愈的结果。在临床上，医生们确实能偶尔遇到少数已被确诊为癌症的病人，未经任何特殊抗癌治疗，却能平安无事地活下来。有的肿瘤自然消退了；有的带瘤生存，癌肿仍在，却已“弃恶从善”“改邪归正”了；有的癌症已到晚期，患者病情严重，药物无用，到了奄奄一息的地步，后来不知何故，突然出现转机，身体出乎意料地好起来，真是“山穷水尽疑无路，柳暗花明又一村”。这些例子说明，现实生活中人类癌症确有自然消退的可能。
专家指出，这样的例子不是今天才有，早在中世纪的欧洲，就有癌症自然痊愈的记载。到了20世纪，各类医学文献已积累上千例癌症自愈的报道。西方几位肿瘤专家有心收集了300多例癌症自愈病例，对其中100例，在当时条件下进行全面复查，确认癌症已完全消退。十分有意义的是，这些病例中有3例，先前经病理证实是晚期癌症，在他们死后进行的尸体解剖中，再没有找到癌灶。到了现代，类似现象更常遇到。一些并非死于癌症的病人，在其尸体解剖中，会被意外发现恶性肿瘤存在，尤以前列腺癌、甲状腺癌居多，专家称之为“潜伏癌”或“隐匿癌”，然而不是死亡主因。
2.癌症自愈标准
专家们已就癌肿自然消退的基本条件或标准达成共识，那就是自愈的肿瘤必须为：一是经病理确诊的恶性肿瘤；二是未接受过任何抗癌治疗；三是癌肿已消退，且无转移现象；四是因其他原因死亡后，尸检证实癌肿已消退或非死亡主因。
3.癌症自愈的可能原因
癌症自然痊愈不是一个偶然现象，而可能存在值得探索的某种有价值规律。专家们虽对肿瘤自行消退的确切原因尚未完全明了，但目前确定已获悉六个大致原因。
（1）机体固有免疫机制发挥作用，能尽力抵抗癌症，将癌灶控制在一定范围和程度之内，不让癌细胞肆虐、转移。
（2）机体内外环境改善。经净化环境、调整营养、加强锻炼、保持乐观等种种措施，大大增强了免疫力，足以威慑癌肿不敢“轻举妄动”“知难而退”，只“蛰伏”而不“嚣张”。
（3）患者感染发热促使癌肿消退。日本学者发现，感染发热会使机体免疫力增强，肿瘤营养供应发生障碍，细胞增殖受抑制，内环境改变很不利于癌细胞生长。他们发现，一些肿瘤患者在得了疟疾、伤寒、肝炎、肺炎和丹毒后，会出现癌肿自然消退现象；不少白血病患者久治不愈，但罹患急性肝炎后，白血病却痊愈了。
（4）内分泌因素改变。有学者发现这样的病例，一位乳腺癌患者在妊娠期，癌肿生长较为迅速，后来切除卵巢，癌肿即自行萎缩愈合，这可能与激素变化有关。
（5）致癌因素消失。美国学者伯克利报道，一位患者在被误移植了有癌灶的肾脏后，发生了肺转移，以后不得不切除癌肾，换上人工肾，结果肺转移灶竟也消失了。
（6）胚胎性肿瘤后天转好。多发于儿童的胚胎性肿瘤，随着机体内外环境改善，肿瘤从分化不良转为分化良好，最后肿瘤也自然消退了。
抗肿瘤篇7
【关键词】 中医学; 抗肿瘤药; 血管生成抑制剂; 肿瘤转移
转移是肿瘤恶性生物学行为的特征性表现，是导致临床治疗失败、影响肿瘤患者长期生存的主要因素。如何阻断肿瘤的浸润转移是提高肿瘤治疗水平及治愈肿瘤的关键。近年来研究表明，新生血管生成是肿瘤生长和转移的必要条件之一。断绝或减少肿瘤血管供应，抑制肿瘤血管生成是控制肿瘤生长和转移的重要途径，寻找新的高效低毒血管生成抑制剂已成为当前抗肿瘤转移药物研究的热点课题。中医药在治疗肿瘤及血管生成相关病证方面有着悠久历史，充分发挥中医药在肿瘤研究治疗中的特色和优势，以传统中医药理论为指导，并与现代最前沿的医学理论和研究成果相结合，从中药中筛选开发具有抑制肿瘤新生血管生成、阻断肿瘤转移途径的新药，对于控制肿瘤侵袭、转移，改善患者预后和提高生存率具有十分重要的意义。
1 “伏邪”和“余毒”是肿瘤术后转移及其血管生成的前提
尽管目前作为绝大多数肿瘤患者首选治疗手段的外科手术，使一部分早期肿瘤患者获得了良好的疗效，相当一部分晚期患者仍免不了术后复发甚至广泛转移。其原因可能在于某些肿瘤的非特异性生物学行为，早期即发生了肿瘤细胞的转移而尚无临床表现，手术虽切除了原发病灶，减轻了肿瘤负荷，但仍存在肉眼和各种检测手段不能发现的亚临床病灶或微转移灶；或者是外科治疗手段促进了肿瘤复发和转移过程而使其术后很快出现复发转移征象。根据O'Reilly提出的新的癌灶转移假说，原发灶可产生相互拮抗的两种因子即刺激和抑制血管生成因子，原发灶刺激因子的量大于抑制因子，原发灶生长迅速，但抑制因子的半衰期比刺激因子长，以致抑制因子到达转移灶的量大于刺激因子，从而抑制转移灶的生长。原发灶被切除后，转移灶血管生成抑制因子的来源消失，引发促血管生成因子如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）水平升高从而加速微小转移灶的生长［1］。O'Reilly等从移植性Lewis肺癌的小鼠血清和尿液中分离到38 kD的血管生成抑制素（angiostatin）及临床上经常发现肿瘤术后易复发和转移等病情恶化的现象有力地支持了这一假说。另外手术及其他创伤性检查的挤压、出血也易导致瘤细胞脱落，进入血管和淋巴管引起肿瘤复发和转移。肿瘤术后的化疗、放疗、生物治疗虽能一定程度地杀灭残留癌细胞，但仍未能阻止肿瘤的浸润和转移。肿瘤微血管持续性生成和免疫监视功能低下使残留癌细胞成为复发转移的根源，符合中医“伏邪”、“余毒”致病学说。肿瘤经手术、放化疗后，邪气虽渐消，但仍有癌毒蛰伏体内，成为“余毒”、“伏邪”。癌毒之邪其性走串，易乘虚鸱张而余薪复燃，四行旁窜。正如《瘟疫论》中所述：“若无故复发者，以伏邪未尽。”蛰伏之残余毒邪滞留体内，与人体正气相争，再因多种因素如外感六淫、七情内伤、过劳（包括劳神、体劳、房劳过度）以及治疗时攻伐太过等，可进一步加重正气亏虚而致残余癌毒乘虚而进，入络伤血，煎熬津液，致使痰、毒、瘀互结，侵蚀脉道，导致癌症的复发与转移。由此可见，癌毒蛰伏之余毒未消，伏邪未尽乃为癌症复发与转移的前提。
2 “络病”理论与肿瘤血管生成
肿瘤血管生成是肿瘤转移的主要机制之一，属于祖国医学“络病”范畴。中医“络”的概念在形态和功能上与现代医学的微血管与微循环概念相似。祖国医学认为，络脉是经络系统的分支，犹如网络，纵横交错，遍及全身，内络五脏，外连肢节，具有贯通表里上下、环流气血津液及渗灌脏腑组织等生理功能。正如《灵枢·经脉》所言：“经脉十二者，伏行分肉之间，深而不见，……诸脉之浮而常见者，皆络脉也。”正常情况下，络脉系统作为沟通机体内外、维持阴阳平衡和保障脏腑气血灌注的功能性网络，也是协调机体内外环境统一，维持机体内稳态的重要结构，对于维持人体正常生命活动具有十分重要的意义。但在各种病理状态下，如肿瘤患者血管生长因子的调控机制失常，肿瘤血管生成过程中促血管生成因子分泌增加，抑制因子分泌减少，血管生成的正负调节因子失衡，这一功能性网络系统的结构、分布和功能会发生明显变化，表现为络体迂曲、扩张，络脉分布异常，造成局部经络气血津液疏布灌注失常，发为其络属的脏腑、组织、器官结构和功能异常等一系列以络脉阻滞为特征的疾病。这与肿瘤患者病灶局部病态微循环的建立极为相似。因此，肿瘤的微血管生成过程，即中医“久病入络”而形成络脉病变的过程。其病机始动因素为正气本虚，癌毒内蕴，日久则正不胜邪，引起脏腑、阴阳、气血功能失调，机体内稳态结构破坏。络脉的损伤既是其病机演变过程的主要病理产物，又是其病变渐次深入、变生诸病导致病情进一步恶化的途径和必要条件。由于癌瘤局部络脉结构、分布、功能异常，使得癌邪易于侵入脉络，癌邪入络客脉，影响络中气血的运行及津液的输布，致使络失通畅，渗灌失常，导致癌毒、瘀血滞络，引起络中不同程度的气滞、血瘀或津凝等病理变化，日久延虚，虚气留滞、血瘀津凝等互相影响，互结互病，积久蕴毒，毒损脉络，瘀毒横逆旁窜，败坏脏腑，损伤形体。此演变过程充分体现了虚滞、痰瘀、毒损脉络这一基本病理变化，为病邪渐次深入、正虚邪实、病势胶着的一种病理状态，并由此导致癌变经久难愈，渐成痼疾。
3 中医药抑制肿瘤血管生成和抗肿瘤转移的可行性
肿瘤转移及血管形成过程是由多基因突变及促血管生成因子和抗血管生成因子正负调节失衡所引起的多因素复杂的病理改变。针对这种多因素、多环节即多靶点的特点，手术、放疗、化疗等以直接对抗杀灭或补充杀灭的治疗方式虽对某一病理环节发挥控制作用，改善相关症状，但由于这种单靶点直接对抗疗法未能从根本上改变各因素、各环节相互因果的病理过程，所以难以真正控制肿瘤的复发和转移。中药及中药复方具有“天然组合化学库”之称［2］，作用机制可能是“多靶作用”，即复方中多种成分以低于它们某一单体治疗剂量进入人体后，有选择地反复作用于某种疾病的多个直接靶点（治标）和间接靶点（治本），从而达到治疗疾病的目的。因此中医药与手术、放疗、化疗等局部杀灭方法最大的不同是强调整体调节，充分调动机体的防御及免疫监视机制，发挥多层次、多环节、多靶点的综合调节作用，从整体调节机体脏腑、经络、阴阳、气血功能，做到“正气内守”，通过自身调节，“泻其有余，补其不足”，达到“阴阳平复”。中药的这种调节作用有可能抑制肿瘤及肿瘤术后亢进的促血管生成因子，恢复其与抑制因子之间的平衡，抑制肿瘤血管生成，从而有助于减少肿瘤组织局部血供，通过缺血、缺氧等饥饿方式限制肿瘤的增殖并阻断其入血扩散的途径，消除术后残留癌细胞生存及转移的环境，消灭残存的癌细胞，防止肿瘤的复发和转移。此外，中药的不良反应相对小，无骨髓毒性，在用药上可保持一定的连续性，在抑制肿瘤血管生成，防止和控制肿瘤转移方面有较大优势。
4 中药抗肿瘤血管生成研究进展
中药抗血管生成的研究已成为当前中药研究的热点，通过抗血管生成治疗肿瘤的研究尤为突出。近年来，大量的临床及实验研究发现，许多中药及复方具有抗肿瘤转移和抗血管生成的作用。
4.1 单味中药及中药单体研究 范跃祖等［3］通过建立荷瘤裸鼠胆囊癌模型和胆囊癌GBCSD细胞模型，分别进行血管生成随机干预实验，观测荷瘤大小、凋亡率、瘤周血管形态和微血管密度、VEGF、血管生成素2（angiopoietin2， Ang2）和血管抑制因子凝血酶敏感蛋白（thrombinsensitive protein， TSP）以及金属蛋白酶2组织抑制因子（tissue inhibitors of metalloproteinase 2， TIMP2）等指标的表达情况，籍而探讨去甲斑蝥素（norcantharidin， NCTD）对胆囊癌肿瘤血管生成的抑制作用及其机制。结果显示NCTD可有效抑制和破坏胆囊癌肿瘤血管生成，进而抑制胆囊癌细胞的增殖与生长。其机制可能与NCTD诱导血管内皮细胞凋亡，直接破坏血管内皮细胞，改变血管内皮细胞增殖细胞核抗原/凋亡比，下调血管生成因子VEGF、Ang2和上调血管抑制因子TSP、TIMP2表达有关。张妮娜等［4］对常用抗肿瘤中药半枝莲抑制肿瘤血管生成的作用及其机制进行了研究，结果发现，半枝莲能有效抑制肿瘤血管生成，其机制可能与阻断内皮细胞迁移、下调VEGF蛋白表达有关。Wang等［5］也发现半枝莲提取物能明显抑制鸡胚绒毛尿囊膜中的血管生成，但对其机制未作进一步的详细研究。白藜芦醇（resveratrol， Res），化学名为芪三酚（3，4，5trihydroxystibene），分子式Cl4Hl2O3，分子量228.25，属于非黄酮类多酚化合物，近年来对其抗血管生成的研究较多。何振辉等［6］观察了Res、半边旗二萜类化合物5F对活体血管生成的影响，结果Res和5F均可抑制活体血管生成，对肿瘤和其他病理情况下的抗血管生成治疗可能具有重要应用价值。新近的研究还表明Res和5F可抑制人脐静脉内皮细胞增殖，对内皮细胞的迁移也有影响。Res和5F均能下调VEGF受体2的表达，后者在血管生成中起重要作用［7］，这可能是此两种药物抑制肿瘤转移血管生成的原因。颜大海等［8］用鸡胚法对43个抗癌方剂中出现频率最高的13味中药进行抗血管生成初筛，结果发现莪术、郁金有抗血管生成作用。有研究发现昆布多糖硫酸酯能够抑制内皮细胞管状结构形成和鸡胚绒毛尿囊膜的血管形成，并具有抗RIF1肿瘤细胞生长的活性，是碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor， bFGF）附着和bFGF依赖性细胞增殖的抑制剂［9］。王志玲等［10］报道大量流行病学研究表明饮茶能降低患胃肠肿瘤、食管癌和肺癌等肿瘤的危险性，并抑制血管生成。蟾蜍灵是蟾酥成分中的蟾毒配基之一，蟾蜍灵不但能诱导肿瘤细胞凋亡，对血管生成也具有抑制作用［11］。人参皂苷Rg3抗肿瘤转移及抗血管生成的研究表明，人参皂苷Rg3对体内外多种肿瘤细胞的浸润和转移具有较强的抑制作用，对高转移性小鼠黑素瘤细胞B16 FE17肺转移及BALB/c小鼠结肠癌细胞26N3.1肺转移具有抑制作用，其抗肿瘤转移作用与抑制肿瘤细胞浸润、黏附和抗新生血管形成活性有关［12，13］。另有研究表明，Rg3对Lewis肺癌的生长有明显抑制作用，抑瘤率随用药剂量的增加而加强，并对肿瘤诱导的新生血管形成同样有明显的抑制作用，作用机制是通过抑制bFGF产生而发挥抗新生血管作用［14］。潘子民等［15］研究证明人参皂苷Rg3体内具有抗卵巢癌血管生成作用，其作用机制是通过下调肿瘤VEGF mRNA及蛋白的表达量，阻滞肿瘤血管生成从而抑制肿瘤生长和转移。康莱特注射液（Kanglaite Injection， KLT）系从中药薏苡仁中提取的抗癌活性物质，研究发现KLT能明显抑制新生血管生成，加快肿瘤血管进入衰退期，抑制作用明显优于维生素E［16］；姜晓玲等［17］研究亦表明抑制血管生成是其抗肿瘤的途径之一。高勇等［18］用从雷公藤中提取的单体成分红素研究其抗血管生成活性，结果发现0.1 μg/ml的红素能完全抑制由肿瘤细胞培养液刺激的人脐静脉内皮细胞小管形成能力，0.01 μg/ml的红素可显著抑制内皮细胞生长。陈世壮等［19］用血管内皮细胞株进行了类似实验，同样得到了红素具有抗血管生成作用的结论。莪术提取物榄香烯乳注射液对多种肿瘤有抑制作用，同时也具有免疫调节、逆转耐药及抗肿瘤血管生成等多种作用。
4.2 中药复方研究 常用抗癌方剂鳖甲煎丸的抗肿瘤作用机制研究也不少，陈达理等［20］通过实验发现鳖甲煎丸可以显著降低荷瘤小鼠肿瘤的微血管计数，这说明鳖甲煎丸可通过抑制荷瘤小鼠肿瘤的血管生成来达到抑瘤作用的，鳖甲煎丸抑制肿瘤血管生成可能是通过抑制肿瘤VEGF来实现的。参麦注射液是由人参和麦冬两味药组成，具有益气养阴之功效。刘鲁明等［21］实验研究表明不同剂量的参麦注射液对荷瘤小鼠体内肿瘤细胞的增殖均有抑制作用，抑瘤率随药物浓度增加而提高；荷瘤小鼠化疗后生存期观察表明，给予参麦注射液，荷瘤小鼠生存期明显延长。尹丽慧等［22］观察了参麦注射液对牛内皮细胞的增殖抑制作用，结果发现其能直接作用于牛内皮细胞，并显著抑制其增殖，抑制作用随药物剂量的增大而增强，而参麦注射液对其他非内皮起源的细胞和肿瘤细胞增殖的直接抑制效果不明显。参麦注射液还具有显著抑制肿瘤细胞条件培养液促进内皮细胞增殖作用。研究结果表明，参麦注射液是一种特异性内皮细胞生长抑制剂，具有抑制血管生成作用，抗血管生成是其抗肿瘤的作用机制之一。这些研究表明，多种中药可通过抑制肿瘤血管生成发挥抗肿瘤和抗肿瘤转移作用。目前研究大多处于体外研究阶段，过渡到临床还有很长一段路要走。肿瘤转移之血管生成机制复杂，目前对其过程、机制及其抗肿瘤血管生成研究尚在探索阶段。中医药在治疗肿瘤及血管生成相关病证方面有着悠久的历史，充分发挥我国独有的防癌治癌特色，并运用现代医学研究成果，从血管生成角度来探讨中药抗肿瘤和抗肿瘤转移作用，并从中药中筛选抗肿瘤和抗肿瘤转移的药物具有一定可行性。
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抗肿瘤篇8
恶性转化是肿瘤发生的初始步骤。细胞发生恶变时,细胞表面的整合素发生构型或表达水平的改变,从而调节细胞内外的信号转导,进而影响细胞之间、细胞与ECM间的相互作用,并最终影响肿瘤细胞的生长、存活、分化及凋亡。原位增殖是肿瘤发展的前提条件。Fawzi Aoudjit等[1]发现,整合素通过与ECM作用激活胞内多条信号通路,促进肿瘤细胞的增殖,并引起化疗耐药性。肿瘤细胞从原发部位脱落、迁移至远部位的靶器官,整合素也起了不可忽略的作用。研究表明[2]:整合素使肿瘤细胞同质性黏附下降,异质性黏附增加。ECM是肿瘤侵袭的屏障,整合素可与MMP结合并正向调控MMP的表达,直接破坏和降解ECM,从而为肿瘤细胞的转移做充分准备。整合素还可以与肿瘤细胞表面的细胞黏附分子如ICAM结合,有利于肿瘤细胞逃避免疫攻击并促进肿瘤细胞与血管的黏附[3]。肿瘤血管生成不仅为肿瘤生长提供养分,也为肿瘤细胞的转移提供通道。内皮细胞中的整合素αvβ3与血管内皮细胞生长因子受体2 (vascular endothelial growth factor receptor 2,VEGFR2)相互作用,共同促进肿瘤血管新生[4]。另外,整合素还可与纤维粘连蛋白黏附,促进细胞表达Bcl-2蛋白,从而抑制肿瘤细胞凋亡[5]。
由上可见,整合素在肿瘤整个发生、发展过程中起着重要作用,以整合素为靶点的药物研究已成为肿瘤治疗的热点之一。当前的整合素靶向抗肿瘤药物按作用机制主要分为如下几类:抗肿瘤生长类药物、抗肿瘤转移类药物、抗血管生成类药物。
1?抗肿瘤生长类整合素阻断剂药物
1.1?去整合素
去整合素(disintegrins)为一类源自于出血性蛇毒的抗黏附蛋白质的总称,因其可强力拮抗整合素而得名。关于去整合素功能的研究,国内外已有的相关报道为:台湾的rhodostomin和accutin、韩国的salmosin和saxatilin、美国的contortrostatin等,这几种取自蛇毒的去整合素均有抑制血管新生、肿瘤转移与抑制血小板聚集等功效。我国的研究人员从旅顺白眉蝮蛇(Gloydius blomhoffi brevicaudus)中提取的去整合素Adinbitor可通过抑制Akt相关信号转导分子的作用而抑制SSMC7721细胞增殖和迁移,并促进其凋亡[6]。尽管去整合素独特的结构特征理论上可以治疗多种相关疾病,但从临床治疗考虑,还需要找到功能特异的去整合素。
1.2?Etaracizumab
Etaracizumab,又被称为MEDI-522或Abegrin,由美国MedImmune公司研究开发。它是将鼠抗人整合素αvβ3单克隆抗体LM609进行人源化而获得。由于整合素αvβ3在某些恶性肿瘤中高表达,如黑色素瘤、晚期神经胶质瘤和肾细胞癌,临床前体内外实验结果etaracizumab可通过直接抑制黑色素瘤生长和间接抑制血管新生起到良好的抑瘤效果。目前正在进行etaracizumab治疗高转移性黑色素瘤的Ⅱ期临床试验[7]。Etaracizumab还能直接作用于肿瘤细胞并通过抑制破骨细胞的黏附影响受损的骨质吸收,达到有效减少骨转移的作用[8]。
1.3?Volociximab
Volociximab 是一种嵌合的单克隆抗体,由美国Biogen Idec公司研发。它能够阻断纤连蛋白与整合素α5β1的结合,直接抑制肿瘤细胞生长,也可通过抑制内皮细胞增殖,诱导内皮细胞凋亡间接起到肿瘤抑制效果。目前volociximab的安全性评价、药动学和药效学实验均已完成,正在进行的Ⅱ期临床试验显示,volociximab对晚期卵巢癌患者呈现良好的安全性和耐受性[9],对其治疗多种实体瘤及与化药联用的效果的探索正在进行中[10]。见表1。
2?抗肿瘤转移类整合素阻断剂药物
2.1?S247
S247是含RGD序列的合成多肽。它是整合素αvβ3阻断剂,目前正处于临床前研究。BALB/c小鼠转移模型显示,S247可以抑制结肠癌肝转移,并诱导内皮细胞凋亡。体外实验显示,S247可抑制HUVEC(人脐静脉内皮细胞)生长和集落形成能力,并可抑制肿瘤细胞侵袭能力[11]。
2.2?PSK1404
PSK1404是整合素αvβ3的非肽性拮抗剂,它能通过抑制破骨细胞介导的骨质吸收有效减少肿瘤骨转移。由于MDA-MB-231细胞高表达整合素αvβ3,乳腺癌细胞骨转移模型中,PSK1404能有效抑制乳腺癌骨转移,并减少骨组织破坏和骨骼肿瘤负荷[12]。
2.3?CNTO95
CNTO95是完全人源化的且能够识别多个αv整合素的单克隆抗体,它能阻断整合素介导的细胞黏附和运动。体外研究表明CNTO95能通过降低细胞与vitronectin(玻连蛋白)的粘附能力抑制肿瘤细胞的侵袭能力,人工乳腺癌转移模型显示CNTO95能显着抑制MDA-MB-231细胞肺转移[13]。Ⅱ期临床试验治疗晚期黑色素瘤也表现出良好的安全性[14]。
2.4?ATN-161
ATN-161是不含有RGD序列的整合素抑制多肽,它可以与多种整合素的β亚基结合,在多个临床前研究模型中显示出良好的抗肿瘤活性。体外试验显示,ATN-161能抑制乳腺癌生长和转移。在结肠癌肝转移的小鼠模型研究中发现,较其他单一疗法,使用ATN-161与氟尿嘧啶(fluorouracil)联合治疗能明显减少肿瘤负荷和肝转移[8]。I期临床试验中,ATN-161抗肿瘤效果、耐受性及安全性均良好。目前,ATN-161正处于Ⅱ期临床研究阶段[15]。见表2。
3?抗血管生成类整合素阻断剂药物
血管新生在肿瘤的发展尤其是转移过程中至关重要,抗血管生成疗法已成为肿瘤治疗的热点之一。血管生成类抑制剂特别是内源性多肽,由于特异性强、安全性好、副作用小以及固相合成多肽技术的成熟而显示出良好的应用前景。
3.1?Cilengitide
Cilengitide(EMD121974)是环状含RGD序列的五肽,由EMD/Merck KGaA公司研究开发[16]。它是整合素αvβ3和αvβ5抑制剂,临床前实验证明可抑制内皮细胞增殖和迁移。Ⅱ期临床治疗多形性胶质母细胞瘤显示,无论是单一治疗还是与其它方法结合,Cilengitide抗肿瘤效果显着且安全性好。正在进行的治疗非小细胞肺癌和头颈部鳞状细胞癌的Ⅱ期临床试验也表现出良好的安全性。Ⅲ期临床试验也正在进行中,但还未见数据报道。基于良好的药效和安全性,Cilengitide必将得到广泛的应用。
3.2?Tumstatin
Tumstatin是来自Ⅳ型胶原的非胶原结构域的28 kD的片段,它的作用靶点是整合素αvβ3。Tumstatin已被证明具有抗血管生成的活性,并且与贝伐单抗联用比单独使用时,对人肾细胞癌移植瘤显示出更好的抗肿瘤效果[17]。Tumstatin应用于人喉鳞状细胞癌也显示出显着的抗肿瘤效果,治疗组肿瘤组织坏死增多,血管密度显着降低[18]。目前,Tumstatin仍处于临床前研究阶段。
YSNS基序是Tumstatin中影响其生物活性的重要部分,YSNSG是在YSNS残基加上β-转角形成的稳定环肽,作用靶点是整合素β1。它在体外可以抑制内皮细胞及黑色素瘤细胞黏附和迁移,体内黑鼠黑色素瘤移植模型结果显示YSNSG可抑制肿瘤生长和血管新生[19]。YSNSG比tumstatin分子量小,结构稳定且活性好,有着巨大的应用前景。
3.3?Pentastatin
Pentastatin来源于Ⅳ型胶原,作用靶点是整合素αvβ3和αvβ1,能显着抑制内皮细胞增殖和迁移。裸鼠人乳腺癌和小细胞肺癌移植瘤模型结果也表明,Pentastatin可显着抑制肿瘤生长,降低肿瘤血管密度 [20]。Pentastatin是利用生物信息学方法分析血管生成抑制剂的同源性序列,筛选候选化合物而得到[21]。
3.4?其他血管生成抑制剂
还有许多整合素阻断剂处于临床前研究阶段,并具有广阔的应用前景。例如,含RGD的多肽HM-3和EDSM-Y,作用靶点为整合素αvβ3。含RGD-4C的多肽AP25,作用靶点为整合素αvβ3和α5β1。这三种多肽在体内外试验中都表现出显着的抗血管生成和抗肿瘤活性,且安全性好,毒副作用小。研究表明,这三种多肽均能显着抑制人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的迁移和管状结构的形成,且能抑制大鼠动脉环培养过程中毛细血管样管状结构的形成和鸡胚尿囊膜(CAM)的血管增生。在小鼠移植瘤模型中,它们均能有效抑制肿瘤生长,且与紫杉醇、顺铂等化疗药物相比细胞毒性明显减小。免疫组织化学结果表明,治疗组小鼠肿瘤组织出现大面积坏死,与对照组相比血管密度也明显降低[22-23]。目前,HM-3已完成所有的临床前研究,正在申报临床研究;EDSM-Y和AP25的临床前研究也在系统地进行中。另外,将HM-3用不同分子量的聚乙二醇(PEG)修饰后得到的PEG修饰的HM-3,在保留其原有抗血管生成活性的基础上大大延长了体内半衰期,使其抗肿瘤效果得到了进一步提高。相对于修饰前的HM-3,PEG(20k)-HM-3的体内半衰期延长了40余倍[24-26]。见表3。
4?以整合素为靶点的其他抗肿瘤药物及疗法
4.1?化学药物的靶向化
肿瘤化疗虽然具有一定疗效,但化学药物细胞毒性大,易产生耐药性,会引起肿瘤复发和转移,给肿瘤患者带来极大的痛苦。某些抗肿瘤药物偶联上RGD肽,通过与肿瘤血管内皮细胞表面上的整合素αvβ3的特异性结合,达到肿瘤靶向给药的目的,既减少了用药量,也大大降低了副作用。Cao等[27]对偶联上RGD的紫杉醇的研究表明,与紫杉醇相比,偶联上RGD的紫杉醇也能显着地抑制肿瘤细胞增殖,但副作用大大减小。
4.2?以整合素为靶点的中药研究
许多活血化瘀中药及其有效成分均具有抗肿瘤转移的作用,如川芎嗪、丹参素和隐丹参酮等,它们都是通过靶向整合素来发挥作用的。这提示:以整合素为靶点结合新药筛选技术,对活血化瘀中药进行抗肿瘤体内外活性筛选,有利于开发具有自主知识产权的抗肿瘤中药。开展以整合素为靶点的中药研究,对丰富发展我国的中医药理论具有十分重要的意义[28]。
4.3?整合素介导的基因治疗
从分子生物学的角度,恶性肿瘤的发生是某些基因突变使细胞生长失控所致,因此基因治疗是肿瘤治疗的最根本方法。将整合素作为基因治疗的靶点,针对整合素亚基设计特异性反义寡核苷酸降低肿瘤细胞相应的整合素表达,从而调节整合素介导的生物学作用,诱导肿瘤细胞和血管内皮细胞凋亡。同时,反义寡核苷酸还能增强肿瘤细胞的化疗敏感性。整合素介导的基因治疗是近年来肿瘤治疗的热点之一。
4.4?整合素介导的其他治疗
某些整合素在正常的内皮细胞不表达或者表达量少,在肿瘤细胞和血管内皮细胞表达明显升高。因此,可将整合素作为肿瘤的特异性标记物。将整合素配体与细胞毒素等连接后,可使细胞毒素直接靶向到肿瘤部位。用异基因的血管内皮细胞疫苗打破机体对自身血管内皮细胞的免疫耐受,诱导抗自身肿瘤血管的免疫反应,可破坏肿瘤新生血管,抑制肿瘤生长。可以设想将以上两种方法结合,利用整合素配合疫苗,可诱导机体对自身肿瘤的主动免疫应答,发挥预防和抗肿瘤的双重作用[29]。
5?结论
作为细胞间及细胞与细胞外基质的桥梁,整合素在血管生成和肿瘤细胞转化、生长、侵袭、转移及凋亡过程中起重要作用,为治疗肿瘤提供了新思路。本资料将整合素阻断剂类抗肿瘤药物分为抗肿瘤生长类药物、抗肿瘤转移类药物、抗血管生成类药物,只是按其主要作用机制简单的划分。事实上,一种整合素阻断剂往往具有多方面的抗肿瘤作用,这也是以整合素为靶点进行抗肿瘤治疗的重要原因之一。
理论上以整合素为靶点抗血管生成治疗肿瘤即可抑制血管生成,又可促进肿瘤细胞凋亡,但由于整合素的种类繁多,相互关系错综复杂,其确切机制有待进一步的研究,这在一定程度上也给整合素靶向治疗带来了挑战。研究表明,不当剂量的整合素抑制剂可能会打破机体平衡而显示出相反的作用。因此,在对整合素阻断剂类抗肿瘤药物进行临床前或临床药效学试验中,一定要进行大量、系统的试验。研究发现,在有效剂量范围内,正确使用此类药物才能达到最佳治疗效果,充分发挥此类药物的抗肿瘤活性。可喜的是,Xu等[30]已在临床前研究发现,有效剂量下的RGD修饰多肽HM-3具有显着的抗肿瘤活性,而超出有效剂量或过高剂量的HM-3则会促进肿瘤生长和转移。这个发现为整合素阻断剂抗肿瘤药物的应用奠定了重要的理论基础。