乳腺肿瘤淋巴转移术后放射治疗研究

1资料和方法

1.1患者资料

病例入选标准:确诊时肿瘤临床分期为T1或T2;经病理证实有腋窝淋巴结转移;接受了至少4个周期的新辅助化疗;手术术式为改良根治术;术前加术后转移淋巴结总数少于4枚。2002年1月至2008年9月于北京大学肿瘤医院接受治疗的总计136例乳腺癌患者符合上述标准，纳入本研究。患者中位年龄49(27～70)岁。经细针穿刺诊断淋巴结转移者占55.9%(76/136)，经前哨淋巴结活组织检查(简称活检)诊断者占44.1%(60/136)。中位新辅助化疗周期数为4(4～8)个，其中使用含蒽环类或紫杉类方案化疗者约98%(133/136)，仅使用了长春瑞滨化疗者占2%(3/136);HER-2阳性患者均未接受曲妥珠单克隆抗体治疗;中位腋窝淋巴结清扫数目为19(5～41)枚;接受术后放疗者占38.2%(52/136)，未放疗者占61.8%(84/136)，术后放疗者接受了胸壁及锁骨上下区照射总剂量50Gy，共25次。激素受体阳性的患者在放疗后接受了内分泌治疗。所有患者均对治疗方案知情同意。本研究经过北京大学肿瘤医院医学伦理委员会批准。

1.2统计学方法

采用SPSS19.0统计软件，患者临床病理特征在放疗与未放疗组间分布的差异采用Pearsonχ2检验。采用Kaplan-Meier生存分析方法评估患者的生存期，放疗与未放疗患者间的生存差异采用Log-rank检验，10年生存率间的差异采用u检验。影响生存的多因素分析采用Cox回归模型，应用进入法对各因素进行检验。进行双侧统计检验，P＜0.050为差异具有统计学意义。

2结果

2.1患者临床病理特点在放疗与未放疗组中的分布

全组患者ER阳性率为71.3%(97/136)，HER-2阳性率为24.2%(33/136)，原发灶pCR率为15.4%(21/136)，腋窝淋巴结转移经穿刺诊断的76例患者中，淋巴结pCR率为43.4%(33/76)。患者年龄、原发灶临床分期、淋巴结活检方式、ER状态、HER-2状态以及化疗后原发灶是否达到pCR，在放疗组与未放疗组中的分布差异无统计学意义。

2.2生存分析结果

中位随访时间为88.9(16.5～148.1)个月。全组患者的10年无局部区域复发生存率(local-regionalrecurrence-freesurvival，LRRFS)为88.7%(95%CI:0.824～0.950)，10年无远处转移生存率(distantdisease-freesurvival，DDFS)为76.3%(95%CI:0.665～0.861)，10年DFS为71.4%(95%CI:0.604～0.824)，10年OS率为84.2%(95%CI:0.724～0.960)。与未放疗组相比，放疗组LRRFS明显提高，10年LRRFS放疗组为97.9%，未放疗组为83.5%(u=2.80，P＜0.01)。10年DDFS、DFS及OS在两组间差异无统计学意义。

2.3多因素分析结果

全部患者采用进入法校正了年龄、ER状态、HER-2状态、术前术后淋巴结转移总数、临床分期、原发灶是否pCR、术前淋巴结活检方式和是否放疗等指标后发现，术后放疗是局部区域复发的唯一独立预后因素，未放疗组局部区域复发风险是放疗组的32.8倍(HR=32.8，95%CI:2.6～408.0，P=0.007)。而放疗不是DDFS、DFS及OS的预后因素。

3讨论

对于乳腺癌改良根治术后患者，放射治疗可以明显减少有腋窝淋巴结转移患者的局部复发风险［5］。St．Gallen共识推荐腋窝淋巴结转移数目超过4枚的改良根治术后患者接受术后放疗［4］。对淋巴结转移数在1～3枚的患者，虽然早期乳腺癌试验协作组(EarlyBreastCancerTrialists’CollaborativeGroup，EBCTCG)的荟萃分析结果提示，放疗可以减少其复发及死亡率［6］，但由于学者们对研究涉及试验的化疗方案强度存在质疑，这一结果并未完全被接受。在EBCTCG的这项荟萃分析中，绝大多数患者接受的化疗是环磷酰胺、甲氨喋呤和氟尿嘧啶的联合化疗，而其疗效明显弱于以蒽环类和紫杉类为基础的现代化疗方案［7］。在本研究中，全部136例患者中有133例(98%)接受的是以蒽环类或紫杉类为基础的联合化疗，并且限定了化疗不少于4个周期，这就避免了由于系统治疗不足带来的结果偏差。在中位随访88.9个月后，放疗使10年LRRFS下降，而这种局部复发的减少却未转化为10年生存的获益。这似乎验证了放疗能使1～3枚淋巴结转移的乳腺癌患者生存获益是源于系统治疗不足的假设。但近期的几项研究显示，每减少1.5例10年复发患者就可以避免1例20年乳腺癌死亡病例［5-6，8］。因此，真正的结果可能还需要更长时间的随访。近年来，新辅助化疗越来越多的被用于早期乳腺癌患者，由于新辅助化疗的降期作用，有10%～20%的患者可以达到pCR［9-10］，而腋窝淋巴结的pCR率更可高达20%～40%［11-13］。这对评估乳腺癌新辅助化疗后患者的腋窝淋巴结转移数目的真实性产生了不利影响。目前针对乳腺癌改良根治术后放疗的临床指南，并不完全适用于接受了新辅助治疗的患者。美国国家癌症研究所在2008年发表的声明中建议，临床Ⅲ期乳腺癌以及新辅助化疗后腋窝淋巴结仍为病理学阳性的改良根治术后患者，应该接受术后放疗［14］。另外，McGuire等［15］研究发现，对于临床Ⅲ期的乳腺癌患者，即使新辅助化疗后达到了pCR，术后放疗仍可以减少局部复发，还可以明显改善患者总生存。本研究结果也显示，对于局部区域复发，无论淋巴结转移个数以及是否达到pCR，术后放疗是唯一预后因素。

Fowble等［16］研究发现，对于临床Ⅱ期(T1-2N0-1)的患者，年龄＞40岁、ER阳性并且新辅助化疗后达到pCR或0～3枚淋巴结转移但不伴脉管癌栓的患者，即使不做术后放疗，其局部复发风险也≤10%，提示这些可能是新辅助化疗后患者低危复发的影响因素。但本研究并未发现这些预后因素与局部区域复发风险相关。本研究的不足之处在于，纳入研究的病例数过少，随访期内放疗组仅有1例复发，这也会对统计结果造成一定影响，还需进一步扩大样本量进行研究。另外，本组患者接受治疗的时期较早，HER-2阳性的患者均未在治疗开始时加用曲妥珠单克隆抗体，由此可能产生的影响还需进一步的研究加以评估。

总之，临床T1-T2期、新辅助化疗后腋窝淋巴结转移总数为1～3枚的乳腺癌患者在改良根治术后行胸壁及锁骨上下区域放疗可明显降低肿瘤LRRTS，但未能改善患者的DFS和OS。这一结论仍需更大样本的回顾性及前瞻性研究加以证实。

作者：铁剑 张丝媛 单位：北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所放疗科 恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室