妊娠高血压疾病患者治疗前后血清白介素—4和γ—干扰素水平的变化

[摘要] 目的 探讨妊娠高血压疾病（HDCP）患者治疗前后血清白介素-4（IL-4）和γ-干扰素（IFN-γ）水平变化。 方法 选择2008年1月～2013年4月在缙云县人民医院妇产科就诊治疗的HDCP患者50例为治疗组，另选择同期产前检查的正常妊娠期孕妇30例作为对照组。治疗组予以解痉、镇静、降压和利尿等常规综合治疗1周。测定治疗组患者治疗前后及对照组血清IL-4和IFN-γ水平的变化。 结果 治疗组患者治疗前血清IL-4水平[（0.31±0.09）μg/L]明显低于对照组[（0.87±0.21）μg/L]，血清IFN-γ水平[（48.25±9.14）μg/L]明显高于对照组[（14.69±3.12）μg/L]，差异均有高度统计学意义（t = 3.28、4.15，P < 0.01）。治疗1周后，治疗组患者血清IL-4水平[（0.59±0.12）μg/L]较治疗前[（0.31±0.09）μg/L]明显上升，血清IFN-γ水平[（29.72±5.27）μg/L]较治疗前[（48.25±9.14）μg/L]明显下降，差异有统计学意义（t=2.39、2.17，P < 0.05）。 结论 HDCP患者外周血Th1/Th2型细胞因子的比例失衡，免疫平衡由Th2细胞因子优势向Th1优势漂移，从而表现出HDCP的各种症状。治疗后在一定程度上能改善纠正外周血Th1/Th2型细胞因子的比例失衡，使Th1/Th2平衡从Th1优势向Th2优势漂移。可见调节血清IL-4和IFN-γ水平可作为HDCP患者疗效观察和预后评估的指标。

[关键词] 妊娠高血压疾病；白介素-4；γ-干扰素

[中图分类号] R71 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）12（b）-0083-03

妊娠期高血压疾病（HDCP）是妊娠晚期特有的严重危害母婴健康的疾病，发生于妊娠20周后，主要临床表现为水肿、高血压和蛋白尿，并在分娩后迅速消失。HDCP是妊娠晚期的常见并发症，是引起胎儿生长发育受限和孕产妇围生儿死亡的重要因素[1-2]。HDCP的病因及发病机制十分复杂，假说很多，但迄今国内外尚无统一的定论，一直受到产科和科研工作者的关注。近年来研究证实，Th1/Th2细胞因子的比例失衡在HDCP的病因及发病机制中发挥着重要作用，而白介素-4（IL-4）和γ-干扰素（IFN-γ）是维持Th1/Th2细胞比例的关键分子，参与HDCP的病因及发病机制[3-4]。本研究观察了HDCP患者血清IL-4和IFN-γ水平的变化，并与正常妊娠孕妇相比较。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2008年1月～2013年4月在缙云县人民医院（以下简称“我院”）妇产科就诊治疗的HDCP患者50例（治疗组）。纳入标准：符合全国统编教材《妇产科学》（第6版）中HDCP分类标准[5]，其中妊娠高血压21例，轻度子痫前期15例和重度子痫前期14例。排除标准：①原发性高血压及其他继发性高血压患者；②糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺病、心脑血管意外和恶性肿瘤等；③心、脑、肾等重要脏器功能不全。患者年龄19～37岁，平均（29.1±3.7）岁；孕龄36.1～39.0周，平均（37.7±2.1）周。另选择同期在我院产前检查的正常妊娠期孕妇30例作为对照组，均无高血压、心脏病、肾病、糖尿病等内外科合并症及产科合并症，既往无不良妊娠史，其中年龄20～36岁，平均（28.8±3.2）岁，孕龄35.9～39.2周，平均（38.1±2.4）周。两组孕妇年龄、孕龄一般资料比较，差异均无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究方案经我院伦理委员会批准通过，纳入研究前所有患者均知情同意，并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

治疗组患者予以解痉、镇静、降压和利尿等常规综合治疗1周，包括硫酸镁、心痛定、双肼嗪、速尿或甘露醇等药物。测定治疗组治疗前后和对照组入组时血清IL-4和IFN-γ水平的变化。

1.3 检测方法

取静脉血5～8 mL于空试管内，室温状态下静置0.5～1 h，以2500 r/min低温离心10 min，取上层血清分装于Eppendoff管，置于-20℃冰箱中保存待测。采用双抗体夹心酶联免疫法（ELISA法）检测血清中IL-4和IFN-γ水平。试剂盒由法国DACLONE公司提供，严格按照试剂盒说明书进行实验操作。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件，实验结果数据以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对资料t检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

治疗组患者治疗前血清IL-4水平明显低于对照组，血清IFN-γ水平明显高于对照组，差异均有高度统计学意义（t = 3.28、4.15，P < 0.01）。治疗1周后，治疗组患者血清IL-4水平较治疗前明显上升，血清IFN-γ水平较治疗前明显下降，差异均有统计学意义（t = 2.39、2.17，P < 0.05）。见表1。

表1 两组孕妇血清白介素-4和γ-干扰素水平的比较（μg/L，x±s）

注：与对照组比较，**P < 0.01；与同组内治疗前比较，P < 0.05；IL-4：白介素-4；IFN-γ：γ-干扰素

3 讨论

HDCP常发生于妊娠20周后，主要表现为水肿、高血压和蛋白尿，并在分娩后迅速消失，严重威胁母婴安全。HDCP的因及发病机制迄今国内外尚不完全明确，近年来随着对病因和发病机制研究的深入，其中生殖免疫学说日益受到临床的关注[6-7]。该学说认为妊娠是一种成功的半同种移植，其成功与否与母胎间免疫平衡密切相关，而母胎间免疫平衡失调可引起免疫排斥反应，其中以T淋巴细胞为中心的细胞免疫在其中发挥重要作用，Th1型免疫反应对妊娠有免疫杀伤作用，Th2型免疫反应对妊娠有免疫保护作用，尤其是Th1/Th2细胞因子平衡在免疫耐受的诱导和维持中起关键性作用[8-10]。HDCP患者Th1/Th2型细胞因子平衡紊乱，使Th1/Th2细胞因子平衡从Th2优势向Th1优势漂移，可阻碍母体对胎儿的免疫耐受，产生免疫排斥反应，从而导致母体血管内皮细胞损伤与胎盘形成障碍，引起缩血管和扩血管因子的比例失衡及全身炎症反应，全身小血管痉挛，最终导致高血压、蛋白尿等HDCP临床症状的出现[11-12]。

Th1细胞主要分泌白介素-2（IL-2）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IFN-γ和白介素-12（IL-12），参与细胞免疫及迟发型超敏反应。而Th2细胞主要分泌IL-4、白介素-5（IL-5）和白介素-13（IL-13），参与体液免疫应答。免疫学上常以IFN-γ和IL-4作为是Th1和Th2细胞特征性因子，常以两者比例的变化反映患者Th1/Th2细胞因子平衡状态。石永云等[13]研究发现HDCP患者蜕膜中单个核细胞体外培养时Th1/Th2型细胞因子的比例失衡，引起Th1/Th2型比值明显上升，免疫平衡由Th2优势向Th1优势漂移。朱景萍等[14]研究发现HDCP患者与正常晚期妊娠妇女相比，其外周血表现为Th1细胞因子表达明显增强，而Th2细胞因子表达明显减弱，免疫平衡由Th2优势向Th1优势漂移，属Th1细胞因子为主的免疫模式。本研究结果发现治疗组患者血清IL-4水平明显低于对照组，血清IFN-γ水平明显高于对照组。提示HDCP患者血清IL-4和IFN-γ水平明显异常，可见HDCP患者外周血Th1/Th2型细胞因子的比例失衡，免疫平衡由Th2细胞因子优势向Th1优势漂移，从而表现出HDCP的各种症状。同时研究还发现治疗1周后，治疗组患者血清IL-4水平较治疗前明显上升，血清IFN-γ水平较治疗前明显下降，提示HDCP经解痉、镇静、降压、利尿等常规综合治疗在一定程度上能改善纠正外周血Th1/Th2型细胞因子的比例失衡，使Th1/Th2平衡从Th1优势向Th2优势漂移，这与国内外的报道相符[15-16]。

综上所述，HDCP患者外周血Th1/Th2型细胞因子的比例失衡，免疫平衡由Th2细胞因子优势向Th1优势漂移，从而表现出HDCP的各种症状。治疗后在一定程度上能改善纠正外周血Th1/Th2型细胞因子的比例失衡，使Th1/Th2平衡从Th1优势向Th2优势漂移。可见调节血清IL-4和IFN-γ水平可作为HDCP患者疗效观察和预后评估的指标。

[参考文献]

[1] Redman CW，Sargent IL. Latest advances in understanding preeclampsia [J]. Science，2005，308（5728）：1592-1594.

[2] Galewska Z，Bankowski E，Romanowicz L，et al. Preeclampsia（EPH-gestosis）-induced decrease of MMP-s content in the umbilical cord artery [J]. Clin Chim Acta，2003，335（1-2）：109-115.

[3] 张静，张文真.胎盘Th1/Th2型细胞因子失衡与妊娠不良结局[J].国外医学：妇幼保健分册，2005，16（4）：211-213.

[4] Prigione I，Chiesa S，Taverna P，et al. T cell mediated immune responses to Toxoplasma gondiiin pregnant women with primary toxoplasmosis [J]. Microbes Infect，2006，8（2）：552-560.

[5] 乐杰.妇产科学[M].6版.北京：人民卫生出版社，2004：97-101.

[6] Achmann J，Raue A，Schilling M，et al. Division of labor by dual feedback regulators controls JAK2/STAT5 signaling over broad ligand range [J]. Mol Syst Biol，2011，19（7）：516-520.

[7] 魏军，尚涛，王德智.妊娠高血压综合征患者外周血单个核细胞产生Th1、Th2型细胞因子失衡的研究[J].中华围产医学杂志，2003，6（4）：195-198.

[8] 黄晓晖，陈慧.妊娠高血压综合征患者Th1/Th2细胞因子平衡偏移与NO的关系[J].中国妇幼保健，2006，21（15）：2135-2138.

[9] 尚定昆，郑晓群，颜卫华，等.TH1/TH2细胞因子与习惯性流产的关系研究[J].中国优生与遗传杂志，2008，16（4）：25-26.

[10] Chaouat G，Lede-Bataille N，Dubanchet S，et al. TH1/TH2 paradigm in pregnancy：paradigm lost？ Cyto-kines in pregnancy/early abortion：reexamining the TH1/TH2 para-digm [J]. International Archives of Allergy and Immunology，2004，134（2）：93-119.

[11] Knosp CA，Johnston JA. Regulation of CD4（+）T cell polarisation by Suppressor of Cytokine Signalling proteins [J]. Immunology，2011，12（10）：1365-2567.

[12] 刘德红，凌斌，蒋莉莎，等.足月妊娠分娩发动时孕妇蜕膜组织中TH1及TH2型细胞的变化[J].中国实验诊断学，2009， 13（11）：1558-1339.

[13] 石永云，凌斌，周颖，等.妊娠高血压综合征患者蜕膜中Th1、Th2型细胞因子的变化[J].安徽医科大学学报，2006， 41（4）：456-458.

[14] 朱景萍，高云荷，李敏，等.妊娠高血压综合征患者外周血TH1/TH2模式[J].第三军医大学学报，2004，26（13）：1205-1206.

[15] 董文岳，贺晶，王正平，等.妊娠高血压综合征患者胎盘辅T淋巴细胞1型及2型细胞因子变化的意义[J].中华妇产科杂志，2004，39（12）：819-820.

[16] Michimata T，Tsuda H，Sakai M，et al. Accumulation of CR TH2-positive T-helper 2 and T-cytotoxic 2 cells at implantation sites of human decidua in a prostaglandin D（2）-mediated manner [J]. Mol Hum Reprod，2002，8（2）：181-187.

（收稿日期：2013-08-12 本文编辑：李继翔）