糖尿病与恶性肿瘤相关性研究的新进展

2010年全球范围内有2.85亿糖尿病患者，这一数字在未来20年内预期将达到4.39亿[1]。与此同时，近年癌症的发病率和病死率呈现逐步上升的趋势[2]。目前，糖尿病导致恶性肿瘤发病率增加的确切机制仍不清楚。高血糖、高胰岛素血症、胰岛素样生长因子-1受体、免疫系统等因素可能在糖尿病并发恶性肿瘤中起着重要作用。

1糖尿病与恶性肿瘤的关系

1.1糖尿病与结直肠癌大量研究表明：糖尿病与结直肠癌关系密切。邵琦等[3]研究了90 869例患者后分析发现，糖尿病患者结直肠癌发生率较对照组高，且差异有统计学意义（OR:1.43；95％CI：1.29～1.60）。Deng等[4]在Medline和 Embase进行Meta分析，该研究包括8个病例对照，16个队列研究，共3659 341例志愿者的荟萃分析指出，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者结直肠癌发病危险性显著增加（RR=1.61，95% CI 1.18~1.35）。

1.2糖尿病与胰腺癌近年来，临床研究发现，糖尿病是胰腺癌发生的独立危险因素。季尚玮等[5]将胰腺癌患者及非肿瘤患者分成糖尿病组和非糖尿病组, 研究糖尿病与胰腺癌的关系, 结果发现: 与非糖尿病组比较, 糖尿病患者患胰腺癌的OR值为27.26(P

1.3糖尿病与肝癌近些年，越来越多的证据表明糖尿病和肝癌之间有着密切的联系。Wang等[7]分析表明，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者患肝癌的风险增加2.01倍（95％CI:1.61～2.51）。Chen等[8]根据性别和各种年龄分层进行回顾性队列研究，用Poisson法分析得出男性糖尿病患者和女性糖尿病患者患肝脏恶性肿瘤发生率分别为32.76／10 000人年和17.41／10 000人年；用Cox回归模型分析发现与普通人群对照组比，糖尿病使肝脏恶性肿瘤发病风险增加2倍。

1.4糖尿病与其他恶性肿瘤Stattin等[9]报道, 2型糖尿病伴随的高血糖和高胰岛素水平还与子宫内膜、泌尿系统及等癌症的发生有关。Kuriki等[10]在日本的研究也发现2型糖尿病患者胃癌、子宫颈癌及肺癌发病都显著增加。Mackenzie等[11]研究发现，糖尿病患者膀胱癌发病风险比值比OR为2.2（95％CI:1.3～3.8）。Inoue等[12]发现男性糖尿病患者肾癌的发生率显著高于正常人群。但值得注意的是, 2型糖尿病患者中前列腺癌的发病率却有中等程度的下降[13]。

2糖尿病诱发恶性肿瘤的机制

糖尿病增加恶性肿瘤发生风险的机制尚未十分清楚，目前认为可能与长期高血糖、高胰岛素血症、胰岛素样生长因子-1受体、免疫系统损害等有关。

2.1高血糖 肿瘤细胞为了维持其密集的、不受控制的扩散需要很多的能量和基质，因此需通过增加葡萄糖转运蛋白来增加对葡萄糖的摄取和利用[14]。过多的葡萄糖通过形成和积累糖基化终产物导致细胞损伤，糖基化终产物进入细胞与细胞膜上的各自受体结合，激活巨噬细胞和中性粒细胞产生氧自由基[15]，继而引发一系列以炎症为基础的退行性疾病和细胞突变，使癌变风险增加。高血糖还破坏抗坏血酸维生素C在细胞内的代谢，降低免疫系统有效性，从而引起恶性肿瘤的发生。

2.2胰岛素、胰岛素样生长因子-1受体等早期研究发现，糖尿病小鼠和大鼠模型(高血糖和胰岛素缺乏)中均可出现恶性程度较低的肿瘤。不过，当接受胰岛素治疗后，其出现的肿瘤特点恰好与此前相反，这与体内外的其他研究证实的胰岛素促有丝分裂效应的结论相一致。胰岛素的促有丝分裂作用涉及多重而复杂的机制。胰岛素样生长因子-l(IGF-1)是公认的肿瘤促进因子，在肿瘤细胞的浸润、转移中发挥重要作用[16]。由于IGF-l受体与胰岛素受体约有80％的同源性，故当胰岛素水平升高时，胰岛素可结合并激活IGF-1受体。Kellenberger等[17]研究发现乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌等肿瘤细胞表达的胰岛素受体增加。其次，胰岛素能降低胰岛素生长因子结合蛋白(IGF-BPl或IGF-BP2)水平，从而升高游离IGF-1水平。

2.3血管内皮生长因子（VEGF）血管内皮生长因子（VEGF）作为特异性的血管内皮细胞分裂素，作用于体内血管内皮细胞，引起内皮细胞分裂增殖，诱导血管形成，与多种肿瘤的生长、转移和预后密切相关[26]。同时VEGF可以增加血管的通透性,引起血浆蛋白渗漏到细胞外基质，在细胞外基质中沉着，为成纤维细胞和血管内皮细胞的迁入提供条件基质，为肿瘤细胞的生长和新生毛细血管网的建立提供营养。在肿瘤组织内、外都可以大量分泌VEGF，目前研究认为VEGF水平的增高对于肿瘤的生长和转移起着重要作用[18]。

2.4转化生长因子（TGF）已有研究发现[19], 2型糖尿病患者早期血清TGF2β1的水平显著高于正常对照组(P

2.5免疫系统已有大量研究证明，糖尿病患者存在细胞免疫调节功能紊乱，T淋巴细胞亚群比例失调。CD4+细胞是机体免疫系统中的分化群，CD4+/CD8+比值是反映机体免疫状态的重要指标，比值失衡可导致免疫功能下降，转化的肿瘤细胞可能逃脱宿主的免疫监视而存活，导致恶性肿瘤发生；Zhang等[20]研究发现糖尿病患者的CD4+和CD4+/CD8+比值明显降低，说明糖尿病可能会诱导恶性肿瘤的发生。

综上所述，糖尿病与一些恶性肿瘤的发病存在一定的关联，在现阶段，加强对糖尿病人群的防癌教育及癌症普查，对于及早发现并治疗与糖尿病相关的恶性肿瘤有重要意义。

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