糖尿病与肺疾病

糖尿病是以慢性血糖水平增高为特征的代谢性疾病，可引起大血管病变（累及心脏、脑血管疾病和周围血管疾病等），还可引起微血管病变，累及肾脏、视网膜和神经病变等。随着研究的深入，糖尿病与肺部疾病的关系越来越受到关注。本文将就糖尿病与多种肺疾病的关系做一综述。

1 糖尿病与肺部感染

糖尿病患者容易出现感染，以肺部感染为主，随着年龄增长患病率也提高。肺部感染占糖尿病合并感染的45%，其病死率可达41%[1-2]。2个多中心的观察性队列研究GenIMS和Health研究均发现肺炎患者中糖尿患者较非糖尿病患者在感染1年内的病死率更高（HR分别是1.41和1.87）[3]。

糖尿病易并发肺部感染可能与以下因素有关：高糖有利于细菌生长繁殖；使白细胞吞噬杀菌能力降低，免疫功能失调；糖尿病引起肺部中小血管功能形态异常，微循环障碍，对肺部感染的反应减弱；肝脏转化维生素A的能力降低，体内缺乏维生索A，气道粘膜的完整性和抗病能力均受到损害等。同时，患者合并的血管、肾脏、心血管疾病以及对这些疾病的干预均会导致感染发生率和复杂性增加。

糖尿病合并肺部感染有以下临床特征：①起病隐匿。不少患者呼吸道症状缺乏或不明显，可能仅表现为萎靡不振，食欲减退等；②感染恶化血糖控制。肺部感染使机体处于应激状态，儿茶酚胺等升糖激素分泌增多，胰岛素分泌受到抑制，组织细胞利用糖减少，引起血糖进一步升高，容易诱发酮症、高渗昏迷等急性并发症；③肺部感染的糖尿病患者的致病菌多以G-杆菌为主并易出现多重耐药。G-杆菌中主要是肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单孢菌、大肠埃希菌；④部分糖尿病患者以肺部感染为首发症状，故呼吸系统感染者应用抗感染治疗效果不佳时，应警惕有无糖尿病。

糖尿病并发肺部感染的临床治疗主要有4个要点：①控制血糖。血糖控制良好有利于感染的控制，因此原则上应及时使用胰岛素强化治疗：一方面能尽快降低血糖，避免或纠正酮症；另一方面已证实胰岛素在全身严重的炎症性疾病中具有潜在的抗炎益处；②经验性选择涵盖对G-杆菌有效的抗生素联合抗感染治疗，并及早积极留取病原学标本以便根据药敏结果及时调整抗生素进行目标性治疗；③兼顾患者肝肾功能，少用或避免肾毒性药物；④积极改善机体营养状况，加强支持治疗；⑤糖尿病患者对肺炎球菌和流感疫苗的反应较好，对其进行及时和适当的免疫接种也是预防肺炎和流感的经济有效方法。

2 糖尿病与肺结核

目前，我国糖尿病和结核病疾病负担均较高。2010 年数据显示，成年人中糖尿病和糖尿病前期患病率分别达9.7% 和15.5%，全国估计有100 万例结核病患者。近年研究显示DM患者合并肺结核的发病率为19.3%～24.1%[4]。越来越多的证据表明，糖尿病与结核病关系密切。

一方面，糖尿病增加结核病的发生风险，并且恶化结核病的临床表现、影响对抗结核治疗的反应。Copenhagen大学最近的研究显示[5]，糖尿病患者发生结核病的风险是普通人的四倍，而且糖尿病患者在抗结核治疗过程中发生死亡的风险是普通人的五倍。此外，有研究报道[6]糖尿病患者更容易出现对抗结核治疗的多重耐药，治疗疗程更长。DM患者易合并结核的可能机理有：在高血糖状态下，DM患者免疫力降低，有利于细菌感染增殖；在糖代谢紊乱基础上易形成脂代谢紊乱，使胆固醇升高，而胆固醇是结核杆菌生长繁殖的重要营养素；DM患者多有蛋白质代谢紊乱，蛋白质缺乏可降低机体抵抗力，不利于结核杆菌清除。另外，瘦素降低、转化生长因子13与自杀相关因子配体及氧化应激平衡失调等均可使DM合并肺结核患者难以治愈。

另一方面，结核病又可加重血糖代谢紊乱。2010年我国在8000多例登记结核病的患者中筛查糖尿病，发现12.4%伴糖尿病，新检出的糖尿病和空腹血糖受损（IFG） 分别占2.9%和7.8%。最近，Vijay等[7]对印度800多名肺结核患者的研究显示，近50%的肺结核患者同时患有糖尿病或是糖尿病前期，并且男性肺结核患者发生糖尿病的风险更大，而且近50%这两种疾病都有的患者的肺结核具传染性。

糖尿病患者并发肺结核时有几个临床特点：①进展迅速、范围广。其病变常为渗出性、干酪性的改变，可呈大片状、巨块状，好发于肺门区及中下肺野，炎症程度重，病变进展快、范围广，易形成空洞，因此容易产生自发性气胸、肺出血等并发症；②常起病隐匿，临床表现不典型；③治疗难度大，疗效差；④预后凶险。

由于两病相互影响，因此原则上坚持两病同时治疗，在正规抗结核治疗的同时，积极控制糖尿病，并充分考虑药物的相互影响及不良反应的叠加（例如无糖尿病者的血清利福平水平至少为糖尿病患者的2倍以上；由于与利福平的相互作用，糖尿病患者口服降糖药需加大剂量；维生素B6被推荐预防异烟肼所致神经损害等）。一般首先考虑胰岛素治疗，待血糖稳定病情好转后再逐步改用胰岛素加口服降糖药的联合疗法。此外，肺结核和糖尿病均是营养消耗性疾病，两病合并时低蛋白血症发生率更高，是导致痰菌阴转率降低的原因之一，必要的营养辅助治疗有助于提高治疗效果，并且避免低血糖发生[8]。

鉴于糖尿病患病率不断稳步增加而肺结核威胁也越来越大，有必要在这两类患者中进行双向筛查，有助于早期诊断，更好地治疗控制这两种疾病。

3 糖尿病与肺间质纤维化

早在20世纪70年代，Schuyler等首次报道没有肺部疾患、过敏及吸烟史的1型糖尿病青年患者的一氧化碳弥散量（DLCO）、肺弹性回缩力、肺容量、最大用力呼吸量等肺功能试验降低，首次提出肺脏可能是糖尿病的靶器官之一，糖尿病患者存在肺功能异常。近期Van den Borst[9]等对包含3182例糖尿病患者及27080名对照的40个临床研究进行荟萃分析，发现无论是1型还是2型糖尿病，无论是成人还是儿童糖尿病患者，糖尿病肺功能的改变主要是限制性肺功能障碍。而且国内外大多数研究支持糖尿病是肺DLco（一氧化碳弥散量）下降、弥散功能减低的独立风险因素，并且糖尿病病程越长，合并糖尿病微血管并发症越多、时间越长，血糖控制情况越差，肺弥散功能受损害程度就越重[10-11]。

目前多数学者认为，糖尿病患者肺弥散功能减退和换气功能受限可能归因于肺泡和毛细血管壁增厚以及间质增宽，以上表现均为肺间质损伤和纤维化的标志。因此，糖尿病患者发生限制性肺功能障碍的风险较高，提示存在肺纤维化的进程。

4 糖尿病与睡眠呼吸暂停

睡眠呼吸暂停（OSA）主要表现为睡眠时打鼾并伴有呼吸暂停和呼吸表浅，夜间反复发生低氧血症、高碳酸血症和睡眠结构紊乱，导致白天嗜睡，出现心、脑、肺血管并发症乃至多脏器损害，严重影响患者的生活质量和寿命。

OSA在2型糖尿病患者中很常见，两者在临床、流行病学和发病机制方面具有相关性，且独立于肥胖之外。

糖尿病患者中OSA的发病率明显增加，可达23%～77%，是正常人群的3～4倍，并且伴有自主神经病变的糖尿病患者较无自主神经病变的糖尿病患者睡眠呼吸暂停。而在睡眠呼吸暂停患者中，超过40%会合并糖尿病，但新发糖尿病的比例尚不明确。

研究表明OSA是2型糖尿病的独立危险因素并与2型糖尿病的最终预后有关，并且糖尿病患者的睡眠片段和睡眠质量是HbA1c的重要预测指标；同时，2型糖尿病也是发生严重睡眠呼吸暂停的独立危险因素。有研究发现与无OSA的患者相比，轻、中、重度OSA患者的校正糖化血红蛋白（HbA1c）分别升高1.49%、1.93%和3.69%[12]，说明OSA严重程度增加与血糖控制差相关。此外，校正肥胖参数后，OSA严重程度还与胰岛素抵抗程度相关。

目前认为OSA可导致和加重2型糖尿病的机制主要有：①交感神经活性增强；②间歇性低氧；③下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）功能失调；④全身性炎症反应；⑤脂肪细胞因子的改变，如瘦素水平升高和脂联素水平降低；⑥睡眠剥夺。以上因素均可导致胰岛素抵抗。此外，糖尿病所致的自主神经功能失调亦可增加OSA的危险，形成恶性循环。

鉴于二者的密切联系，美国临床内分泌医师学会（ACCE）于2011年公布的糖尿病综合治疗方案指南中首次提出应该重视糖尿病患者睡眠呼吸暂停的诊断与治疗。建议成人尤其是50岁以上的男性2型糖尿病患者应常规进行阻塞性睡眠呼吸暂停筛查，如果证实患病，应及早进行CPAP治疗。而对于OSA患者，应常规筛查代谢性疾病以及2型糖尿病。

5 糖尿病与COPD

慢性阻塞性肺病（COPD）是气流受限不完全可逆、呈进行性发展的慢性疾病，与肺部对有害气体或颗粒的异常炎症反应有关。COPD患者中约有1.6%～16%合并糖尿病[13]。随着人口老龄化，COPD合并DM的人数逐渐上升。

一些研究发现，COPD可能是糖尿病的独立危险因素。文献报道[14]GOLD分期为3或4期的COPD患者的糖尿病发生率升高（OR 1.5），在女性中更明显。据推测，COPD患者中糖尿病风险增加可能与糖皮质激素的应用、低氧、炎症反应相关。

COPD与DM相互联系，相互影响。当COPD患者合并有DM时，免疫功能低下，容易伴发上呼吸道感染，进而导致COPD病情的恶化。而COPD可以导致患者的氧分压降低，低氧血症，进一步加重患者代谢紊乱，形成恶性循环。合并糖尿病的AECOPD（COPD急性加重）患者临床特点有：临床症状更重，住院时间更长，住院期间病死率更高，合并的肺部感染更难以控制，革兰氏阴性杆菌的感染频率更高，疾病预后更差。Baker等的临床研究提示：AECOPD患者血糖升高与临床不良预后相关，并且血糖每升高lmmol/L，出现不良预后的绝对值增加15%。对于该类患者临床治疗在急性期的关键是严格控制血糖，选择合适的抗生素。有研究发现，在糖尿病合并COPD患者中，糖尿病相关住院风险在使用高剂量糖皮质激素时明显增高。因此在治疗此类患者时，需要不断改变糖皮质激素用量，以确保使用最低有效剂量，同时应观察适当的治疗反应。

6 糖尿病与肺癌

近年的研究提示糖尿病与多种恶性肿瘤的发生相关，并且肥胖的肿瘤患者复发和死亡的风险升高。那么，糖尿病与肺癌是否直接关联呢。

一些流行病学调查研究并不支持肺癌的发生率或死亡率受到糖尿病或肥胖的影响。例如：2005年Hall等[15]对英国66848例肺癌患者进行调查，发现其中0.163%的患者在患肺癌之前就诊断了糖尿病，而诊断肺癌后才发现糖尿病的患者占0.205%，表明糖尿病与肺癌的发生没有直接关系。2010年Ehrlich等[16]对美国加利福尼亚北部121886例患有肺部疾病患者的回顾性研究也发现糖尿病与肺癌的发生无直接关系。

然而，2012年Lee等[17]对34个相关研究（10个病例-对照研究、24个队列研究）进行了荟萃分析，结果表明糖尿病是肺癌发生的独立危险因素，特别是女性糖尿病患者风险更高。还有Varlotto等[18]通过队列研究发现糖尿病是非小细胞肺癌患者术后局部复发的独立危险因素。因此，糖尿病对肺癌发生率的影响还有待大规模的前瞻性研究进一步证实。

7 糖尿病与囊性纤维化

囊性纤维化（CF）是高加索人群最常见的常染色体隐性遗传病。19世纪60年代，人们发现糖尿病是CF的并发症之一。囊性纤维化相关糖尿病（CFRD）的患病率和发病率随年龄增长而明显增加，其在青少年和超过40岁的成年CF患者中的发生率分别约为20%和40%～50%。

CFRD主要发病机制是胰腺纤维化、脂肪浸润，胰腺β细胞破坏减少，胰岛素分泌缺乏。在某些临床情况中胰岛素抵抗也参与了CFRD的发病。

CFRD常无特异临床表现。由于胰岛素分泌缺乏，特别是餐时胰岛素缺乏、分泌延迟，常表现为空腹血糖正常，而餐后血糖明显升高，并且，胰岛素分泌延迟也易导致低血糖发生。

由于HbA1C及其他试验在诊断CFRD上均表现欠佳，OGTT被选定为CFRD的筛查试验。指南推荐10岁以上的CF患者每年应行75gOGTT筛查试验，并根据ADA的糖尿病诊断标准确诊CFRD。

GFRD与体重下降、蛋白质分解、肺功能下降及死亡率增加相关。有研究发现CFRD患者的肺功能较无糖尿病的CF患者明显减低[19]。另一项研究显示CFRD患者死亡风险与HbA1C相关，HbA1C超过6.5%的患者死亡风险增加3倍[20]。美国的一个大样本队列研究发现CFRD女性患者的中位生存期减少了17年，男性生存期无明显减少[21]。但也有其他研究发现CFRD对生存率的威胁无明显性别差异[22]。

慢性并发症方面，CFRD患者有同样的微血管并发症风险。1项在病程超过10年的 CFRD患者中的研究显示，伴有视网膜病变和/或白蛋白尿的患者平均HbA1C水平为8.0%，而无眼病或肾脏改变的患者平均HbA1C水平为5.8%，伴有微血管并发症的患者中HbA1C水平≥7.0%者占83%[23]，这与来自普通糖尿患者群的研究数据一致。但CFRD大血管并发症罕见。

目前，胰岛素是被推荐的唯一治疗药物。许多研究证实胰岛素治疗可改善CFRD患者的预后，包括改善肺功能、营养状态，提高生存率。对有家族史的CFRD患者通常采取标准的基础-餐时胰岛素治疗方案。口服降糖药物的临床数据有限，研究显示不如胰岛素有效。

为降低微血管并发症的风险，绝大多数CFRD患者HbA1C的治疗目标值应≤7%，但个体化目标也非常重要。此外，GFRD患者应当每3个月监测1次HbA1C。

8 肺移植与糖尿病

器官移植与糖尿病存在关联。一方面，移植后糖尿病（PTDM）是实体器官移植术后常见并发症之一，多与免疫抑制剂的使用有关。据报道，PTDM的发生率约为31.3%～35.4%[24-25]。一些回顾性研究发现高龄、男性、肥胖、反复排异反应、囊性纤维化是PTDM发生的高危因素[25-26]。

另一方面，糖尿病使肺移植术后死亡风险性增加。Kathryn Hackman等[27]报道，在大规模肺移植中心进行的一项包括287例患者的回顾性研究显示，有糖尿病的接受肺移植患者（包括肺移植前及之后诊断的），其死亡风险是无糖尿病的肺移植患者的约5倍。因此，研究者建议对接受肺移植的患者进行早期糖尿病筛查，积极有效管理血糖可能有助于提高术后存活率。

总之，糖尿病患者容易合并多种肺部疾病，当糖尿病患者发生肺部病变时除了积极治疗肺部病变，控制血糖仍是治疗的重点 。

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