糖尿病肾病药物治疗进展

关键词　糖尿病肾病　微血管病变　药物治疗

糖尿病肾病（DN）是糖尿病（DM）主要微血管病变之一，常见于病史超过10年的患者，是糖尿病致死的主要原因之一。糖尿病肾病与自由基介导的氧化损伤有关。糖尿病患者机体中氧化自由基产生增加或抗氧化剂和抗氧化酶活力下降，可导致自由基的生成与机体抗氧化能力间失衡，肾组织发生氧化应激引起肾损伤，导致DN。目前还多认为，可能与长期高血糖，蛋白激酶糖基化，氧化应激反应造成的微循环障碍，肾小球滤过压增高，血小板聚集功能亢进和基底膜电荷改变有关。临床治疗多以抑制血小板聚集，延缓体内血栓形成，改善肾小球内血液高凝状态，改善微循环，降低肾小球内压，减少尿蛋白的排出，减轻肾脏血管损伤，改善肾功能，延缓肾脏病变进程为主。本文就临床治疗的最新进展做一综述。

血管紧化素转换酶抑制剂和扩张冠脉药

前列地尔与依那普利：前列地尔（PGEI）是一种血管活性药物，具有很强的扩血管作用，可抑制血小板聚集，改善微循环，而依那普利（ACEI）除降低血压改善肾灌注外，还存在血压非依赖性肾保护的机制：①抑制肾内血管紧张素Ⅱ的合成及活性，扩张出球小动脉，降低肾小球内压，减少尿蛋白的排出，减少对系膜和基底膜的刺激，阻止肾小球系膜细胞增生肥大，延缓肾小球硬化。②阻断肾小球滤过膜电荷和结构屏障异常，降低滤过膜通透性。③抑制脂质过氧化，阻断氧化糖基化过程。研究证实：ACEI需长期的服用才能达到保护肾脏的作用。两药联合应用除在改善肾脏血液循环、抑制肾素-醛固酮系统活性，扩张出球小动脉，降低肾小球内压方面有协同保护作用外，PGEI尚通过其特有的脂微球靶向性，直接选择性地作用于病变或痉挛血管，使血管扩张同时通过抑制血小板聚集，抑制血栓素A2合成及动脉粥样脂质板块形成等起到抗血栓形成［1］，改善血液流变学，疏通微循环的作用。

ACEI与银杏达莫联合：ACEI联合银杏达莫，发现银杏提取物（银杏总黄酮）能改善患者的血液高凝状态，抑制胶原蛋白诱导的血小板聚集和血栓形成，改善血液状态，降低血管阻力，减轻肾血管再灌注损害，同时银杏总黄酮对血管紧张素转化酶也有抑制作用，能阻止血管紧张素原转化血管紧张素Ⅰ和Ⅱ，从而起到扩张血管，减少尿蛋白的作用。银杏总黄酮还能减轻氧自由基对肾小球的损害，改善肾小球基底膜的通透性，同时其降血脂作用能减轻为酯血症对肾脏的损害，从而减少白蛋白［2］。

葛根素：葛根素为血管舒张药，有舒张冠状动脉和脑血管作用，可使正常和痉挛的冠状动脉舒张，降低心肌耗氧量，改善微循环，因可抑制凝血酶诱导的血小板中5-HI释放而具有抗血小板聚集的作用。研究显示［3］，葛根素组显效率和总有效率显著高于对照组且未发现葛根素有明显的不良反应。提示葛根素有改善2型糖尿病肾病患者临床症状，降低血尿素氮（BUN）、血肌肝（SCr）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和24小时尿蛋白量的作用。并具有抗凝、降血脂、清除糖基化反应所产生的自由基，抑制酮亚胺经氧化产生的二碳基中间产生物及减少氧化应激功能。

非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（ARB）和中药

缬沙坦与百令胶囊联合：百令胶囊药理功效与天然虫草无差异，其主要活性成分含有腺苷，具有扩血管、降低血压、抑制血小板聚集的作用，对肾小球的系膜细胞增生有抑制作用，能抑制肾小球的代偿性肥大，稳定肾小管细胞溶酶体膜，延缓溶酶体的破裂，保护肾小管，减少细胞脂质过氧化损害。有研究证明，虫草菌丝提取物能减轻肾小球内压力，降低肾小球跨壁毛细血管静水压，从而减轻肾小管高滤过，阻止向肾小球硬化发展。百令胶囊具有雄激素作用，有利于蛋白质的合成，在其合成过程中，消耗了血中的氮质，使血肌肝、尿素氮水平下降。临床观察发现缬沙坦组［4］、百令胶囊组联合治疗组中的早期肾病组的尿白蛋白排泄量较治疗前分别下降43%、40%、57%，证实缬沙坦、百令胶囊均能减少糖尿病患者尿蛋白排泄量，改善肾功能。

黄氏与缬沙坦联合：研究表明，糖尿病状态下心血管系统肾素-血管紧张素系统（RAS）异常活跃，血管平滑肌细胞（VSMC）ATII含量明显增高，ATI受体表达上调。在DN的发病机制中，ATII起着血液动力学和非血液动力学的双重作用。随着ACEI及ARB类药物对DN疗效研究的不断深入，发现ATII的非血液动力学作用，如促进TGF-β（转化生长因子-β）分泌更为重要。一方面TGF-β可以刺激肾脏细胞增殖，另一方面可刺激肾脏细胞合成多种细胞外基质（ECM）成分，并抑制ECM的降解，而动物实验和体外研究表明ARB可阻断ATII的表达，降低肾小球内压，降低血肌肝水平，部分改善高血糖状态下引起的肾脏形态和功能损害。黄芪为豆料多年生草木植物，黄芪的根，含有黄芪皂苷、多糖、氨基酸、微量元素、硒等成分。黄芪含有的硒对基底膜的电荷屏障和机械屏障均有保护作用，从而减轻通透性尿蛋白。其含有的多糖成分（ABS）具有抑制核糖核酸酶（Rnase）的作用，使RNA分解代谢降低，增加肝细胞内rRNA和wRNA的含量，抑制Rnase，从而促进肝脏合成白蛋白，黄芪还能有效地降低血小板内5-羟色胺的合成和释放，降低血小板的聚集性，从而达到抗凝，减少尿蛋白的排出。两者合用，能有效地保护基底膜的电荷屏障，缓解肾小球的高血压和高滤过，降低早期糖尿病肾病患者的血液高凝，高糖状态，更有效地减少早期糖尿病肾病蛋白的排泄［5］。

替米沙坦与通心络胶囊联合：本研究中（6）经10周治疗后，治疗组患者的血液黏度、TC、TG、尿微量蛋白（UAER）显著降低，高密度脂蛋白（HDL）、超氧化物歧化酶（SOD）明显升高，说明替米沙坦联合通心络胶囊治疗DN较单用疗效更优。替米沙坦具有部分过氧化物增殖物激活受体-r（PPAR-r）激动药的功能，它通过兴奋PPAR-r而改善肌肉、脂肪、肝脏等组织对胰岛素的敏感性，增加葡萄糖在组织的摄取作用，具有降低血糖的作用。而通心络胶囊具有益气活血、通络、镇痛之功效。可明显降低食铒性高脂血症大鼠的血脂水平，可改善氧化损害，增加机体的抗氧化能力，减轻肾脏血管损伤。抑制或减少肾实质细胞调亡，达到保护肾脏的作用。两药合用，在减少蛋白尿、保护肾功能，延缓糖尿病肾病的进一步加重方面，具有明显的协同作用。

纯中药类

虫类药：中医药干预DN有其自身的疾病认识和治疗优势，虫类药因其血肉有情，走窜通达、破血行血，疏逐搜剔，化痰散结之特性，正确应用可以对疑难顽症起到良效。在慢性肾小球肾炎功能正常情况下，优先选僵蚕、蝉蜕、地龙通络，大量蛋白尿时，优先考虑地龙、蜈蚣、蝉蜕。肾功能衰竭时，常用无毒的蝉蜕、地龙，同样DN早期在辩证的基础上选用峻猛破血力强的虫药，如水蛭、白花蛇、穿山甲、全蝎、蜈蚣，晚期则用药推崇平和，可选蝉蜕、地龙、僵蚕，预防药毒伤肾［7］。

糖降肾康颗粒：中医中药在治疗DN的证治研究中，有着丰富的临床积累。牛蒡子在治疗DN方面和机理研究方面取得了效果，中药糖降肾康颗粒为牛蒡子提取物。DN早期、中期肾小球滤过率增加，毛细血管内压增高，肾小球基底膜增厚和系膜基质增加，随之伴有蛋白尿。前期的研究表明［8］，糖降肾康颗粒明显提高大鼠肾组织Nephrin，Podocin的mRNA表达，揭示其可促进肾小球机械屏障和电荷屏障的恢复。本研究选择DN　Ⅲ期或Ⅳ期患者，采用加载安慰剂对照的临床试验，经8周的治疗，糖降肾康颗粒高剂量组和低剂量组疗效明显优于安慰剂组，且患者UAER和24小时尿蛋白总量均低于安慰组，说明糖降肾康颗粒对DN尿蛋白有效好的改善作用。

薄芝糖肽注射液：本研究结果表明，薄芝糖肽注射液有效成分是灵芝多糖具有降低空腹血糖，减少尿蛋白，降低BUN及SCr，改善肾功能的作用，其发挥上述功效可能的机制：①刺激胰岛素分泌，增强高血糖患者对葡萄糖的耐受力，降低血糖水平，减少高血糖相关的生化代谢异常对肾脏的损害。②糖尿病肾病患者，常病程较长，且均存在不同程度的微循环障碍，而灵芝多糖可延缓体内血栓形成，降低血浆比黏度，具有抗凝、抗血栓、改善肾小球内血液高凝状态，改善微循环，从而达到增加肾血流量，降低肾小球毛细血管压力，改善肾功能，延缓糖尿病肾病的发展。③通过增强单核巨噬细胞的功能，逐渐吞噬和清除上皮下沉积物，减轻各种炎性介质对肾小球的损伤，使其增生肿胀减轻，使基底膜的正常结构得以逐渐恢复。④通过抑制氧自由基的产生和红细胞脂质过氧化，减轻氧化应激损伤造成的肾损害，从而阻止糖尿病肾病的发生和发展［9］。

活络效灵丹：活洛效灵丹其组方原则出自张锡纯所著《医学衷中参西录》方中乳香、没药为宣通脉腑，流通经络之要药，当归生血活血，又能宣通气分，生新兼能化瘀，辅以丹参流通气血，通行周身。诸药各用，共奏活血化瘀，通畅二焦水道之功，以达升清降浊、祛除湿浊溺毒的目的。本研究结果显示［10］，治疗组患者治疗后血BUN、肌酐（Cr）降低，24小时尿蛋白减少，纤维蛋白原，全血黏度均较治疗前及对照组治疗后显著改善，反映炎症损伤的C-反应蛋白（CRP）明显降低，提示活络效灵丹对于DN的治疗作用除与其有效降低血黏度有关外，亦与其抗炎作用相关。

黄葵胶囊：黄葵胶囊是从黄蜀花中提取，含5种黄酮的类化合物，多项药理及基础研究表明，其有抗炎、抗血小板聚集、降血脂、清除氧自由基、调节免疫及保护肾小球、肾小管功能等作用。观察发现，黄葵胶囊治疗前后［11］患者24小时尿蛋白明显下降，BUN、尿酸（UA）、TG、TC的指标均下降，结果显示，早期糖尿病肾病患者治疗效果理想，但患者CRP均值略高。

解毒活血汤加减：运用解毒活血汤加减治疗证属脾肾两虚兼浊毒内蕴的肾衰竭患者28例，总有效率85.71%，结果表明，解毒活血汤加减治疗糖尿病肾病慢性肾衰竭，能够降低SCr、BUN水平，提高内生肌酐清除率（CCr）水平［12］。其方主要补脾益肾，化浊解毒，活血化瘀。

消渴保肾汤：收集2型糖尿病DN患者120例，随机分为中西结合治疗组（60例），西药对照组（60例），两组均采用严格血糖控制及口服洛汀新治疗，治疗组加服中药。结果：治疗组在降低UAER、内皮素（ET）、CRP及提高血清NO水平方面取得较好的疗效［13］。

近年来，对于糖尿病肾病的认识不断深入，内皮功能紊乱和炎症学说的研究备受关注，消渴保肾汤对DN的保护作用，其机制可能是通过抑制氧化应激、减轻炎性反应，改善内皮功能，减轻细胞调亡等作用相关。

其　他

依帕司他与罗格列酮联合：新近的研究表明，炎症机制是糖尿病肾病发生持续发展的关键因素，与炎症相关的细胞因子CRP、TNF-α、IL-6等在肾小球血液动力学，细胞外基质（ECM）代谢，细胞增殖和细胞肥大等诸多方面促进了糖尿病肾病的发生、发展，依帕司他是一种醛糖还原酶抑制剂，能够抑制葡萄糖转化为山梨醇，从代谢方面改善糖尿病的相关并发症的进展，从而延缓糖尿病肾病的发生，发展。罗格列酮是一种胰岛素增敏剂，具有抗炎、抑制生长因子的作用，大量研究表明它具有独立于降酶之外的肾脏保护作用［14］。

亚硒酸钠：硒作为具有抗氧化应激作用的微量元素，已能证明在糖尿病及其并发症具有积极作用。研究证明糖尿病肾病患者nephrin表达明显降低［15］，揭示其在糖尿病肾病中起重要作用。硒是机体必需微量元素之一，是谷胱甘肽过氧化物酶的必需组成成分，谷胱甘肽过氧化物的主要功能是清除体内过氧化物，维持膜系统的完整性。研究显示，给糖尿病鼠补充硒不仅可预防氧化应激，而且还可防止肾脏损伤，改善葡萄糖内环境和增强外周组织对胰岛素的敏感性。在糖尿病肾病早期给亚硒酸钠干预后，亚硒酸钠可能通过清除氧化应激因子，改善代谢紊乱，改善内皮功能等从而改善了肾脏功能，延缓了肾脏病变进程，血糖、蛋白尿等均得到改善，肾脏分解代谢脂联素能力增加。亚硒酸钠通过脂联素表达进而调控AMPK通路，从而改善糖尿病肾病肾脏病变。脂联素及其受体还可作用于PPAR-α通路，进而改善胰岛素抵抗和糖耐量异常，最终延缓了糖尿病肾病的进程。

螺内酯：糖尿病肾病白蛋白尿的严重程度与肾病的进程及结局密切相关，在常规抗高血压治疗的基础上加螺内酯的白蛋白尿要比加安慰剂降低1006mg/日（30%），有统计学意义（P＜0.05）［16］。螺内酯原本是一种利尿剂，其利尿效果微弱，但它的抗蛋白尿作用的精确机制尚不清楚，不过，从所用的低剂量（20mg/日）来看，醛固酮阻断的效果主要是非血液动力学作用，包括如像转化生长因子β和纤维蛋白溶解原活化抑制剂1那样的前硬化因子的产量减少及巨噬细胞侵润的减轻而缓解了肾纤维化。这样一些非血液动力学因素，加上同时的肾小球毛细血管压的降低，从而降低了白蛋白尿与系统血压无关。

参考文献

1　尚风娟.前列地尔与依那普利联合治疗糖尿病肾病的疗效观察.实用糖尿病杂志，2010，6（5）：30-31.

2　王晓书.银杏达莫注射液对2型糖尿病肾病MA临床疗效观察.实用糖尿病杂志，2010，6（5）：40-41.

3　李国富，刘婷，包蓓艳.葛根素对2型糖尿病肾病的疗效.中华肾脏病杂志，2011，27（1）：66.

4　娄鹏华，龙新胜，李磊本.缬沙坦联合百令胶囊治疗早期糖尿病肾病临床观察.实用医学杂志，2010，26（20）：3780-3782.

5　胡竞予.黄芪联合缬沙坦治疗早期糖尿病肾病的临床观察.实用糖尿病的杂志，2010，6（5）：41-42.

6　黄剑臻，郑方算，杨艺.替米沙坦联合通心络胶囊治疗早期糖尿病肾病的临床观察.中国药房，2011，22（12）：1101-1103.

7　毕礼明，马济佩.虫类药在糖尿病肾病中的应用.中医杂志，2010，51（11）：1051-1053.

8　马松涛，刘冬恋，牛锐，等.糖降肾康颗粒治疗糖尿病肾病随机双盲安慰剂对照多中心临床试验.中国新药与临床杂志，2011，30（1）：16-19.

9　刘祥秀，李波，代芳.薄芝糖肽注射液治疗糖尿病肾病30例临床研究.中国医师进修杂志，2011，34（3）：47-49.

10　常宝成，潘从清，常柏.活络效丹治疗糖尿病肾病80例疗效观察.北京中医药，2010，29（12）：922-924.

11　杨敏，潘家荣.黄葵胶囊治疗糖尿病肾病的临床观察.江苏医药，2010，36（24）：2973-2974.

12　杨杨，王斌，吴泽涛.解毒活血汤加减治疗糖尿病肾病肾衰竭28例.山东中医杂志，2011，30（3）：173-174.

13　何刚，王体敬.消渴保肾汤治疗早期糖尿病肾病的临床研究.实用糖尿病杂志，2011，7（1）：39-41.

14　夏晓英，徐少宏.依帕司他联合罗格列酮对早期糖尿病肾病的保护作用.实用糖尿病杂志，2010，6（5）：40-41.

15　魏倩萍，查火兵，邓华聪.亚硒酸钠对糖尿病肾病大鼠肾脏脂联素和nephrin表达的影响.中华内分泌代谢杂志，2010，26（10）：875-880.

16　刘进，钟华，黄毅岚.螺内酯降低糖尿病肾病大量白蛋白尿的临床观察.中国生化药物杂志，2010，31（6）：424-426.