糖尿病肾病诊疗的研究进展

(1. 河南省开封市第四人民医院,河南 开封 475000； 2.郑州大学校医院,河南 郑州 450001)

糖尿病肾病( diabetic nephropathy, DN) 是糖尿病(DM) 的微血管并发症之一, 近年来发病率逐渐增高。在美国, DN 已成为终末期肾病的首位病因。在国内, DN所导致的肾功能衰竭亦日益增多。同时, 由于DN伴有糖代谢紊乱以及常合并严重的心血管等并发症, 其治疗远比一般的肾衰复杂, 且部分患者血糖控制良好, 仍然出现糖尿病肾病。因此,全面而系统地认识DN发病机制、病理改变、临床特点、早期诊断以及防治方法具有重要意义。本文就近年来国内外对于DN的诊疗研究进展综述如下。

1 发病机制

DN的发病机制极为复杂，至今尚未完全明了，但关于DN的发病原因和机制的研究近年来已取得较大进展［1-3］。目前认为，本病的发生和发展是多因素综合作用的结果，与持续的高血糖代谢状态、肾脏血流动力学异常、脂质代谢紊乱、多种细胞因子、反应氧中间代谢产物及家族遗传等因素有关。在过去的10年中，随着对细胞因子网络认识的迅速提高，有关细胞因子在DN发病机制中的作用也日益受到学术界的重视。学者们发现，DN发病过程中肾组织过高糖负荷可诱导多种生长因子表达异常，其作用涉及肾小球血流动力学改变、细胞外基质（ECM）代谢、细胞增殖和细胞肥大诸多方面。细胞因子是一类能与靶细胞受体特异性结合，具有高度生物活性和广泛生物学作用的可溶性蛋白或糖蛋白。它们通过自分泌、旁分泌、内分泌途径发挥作用，调节细胞增殖和分化,参与组织器官的多种生理活动,并在各种病理损伤中发挥重要作用。不同细胞因子各自作用不同，它们在胰岛素和血糖水平、糖基化终末产物 (AGE)、蛋白激酶C（PKC）活性、血流动力学的改变、血管活性因子、脂蛋白和蛋白质摄入量等因素的调控下相互制约、相互调节，构成了DN发病过程中复杂的细胞因子网络，尤其是转化生长因子（TGF-β）、血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍化生长因子（PDGF）的表达过多，以致细胞周期及凋亡障碍都是DN发病的关键［4］。血小板衍化生长因子系统在DN发病中的作用仅次于TGF-β系统，可能亦发挥了极大作用。有研究表明，PDGF-B的启动子区域存在Smad家族的非典型核昔酸识别位点，TGF-β通过激活下游信号分子Smad 2,3,4作用于PDGF-B的启动子区，诱导PDGF-B的基因表达［5］。

糖尿病肾病早期可无症状，多数糖尿病肾病早期患者不去就诊，当出现症状时往往已发展到不可逆转的糖尿病肾病中晚期，因此失去治愈的可能。从糖尿病肾病的病程看，即使糖尿病肾病发展到第Ⅲ期只用常规检查也难以被发现，到第Ⅳ期虽然临床明确诊断困难不大，但病变已不能逆转，治疗只能改善症状和减少患者的病痛，不能阻断病程的发展。

2 病理改变

DN 早期主要表现为弥漫性基底膜增厚和系膜扩张, 晚期主要表现为肾小球硬化。最近研究表明, 肾小球系膜细胞和足突细胞的破坏可能是DN 进展的重要因素。 也有动物实验表明, TID 小鼠肾肥大期的磷脂酰肌醇激酶、蛋白激酶B和Erk-1/-2型丝裂原活化蛋白激活酶活性增强, 从而刺激蛋白质合成, 肾肥大可能与之有关。Ⅱ型糖尿病肾病起病隐匿影响因素较多。根据DN 的病程和病理生理演变过程，丹麦学者Mogensen［6］曾建议把DN 分为以下5 期。I 期：肾小球高滤过和肾脏肥大期，肾小球滤过率（GFR）高于正常的25%～40%，肾脏体积增大约20%，此期与高血糖水平一致，没有病理组织学损伤，血糖控后可以得到部分缓解。Ⅱ期: 运动后微蛋白尿期, 尿蛋白排泄率正常或运动后增高。可有基底膜增厚和系膜扩张。 Ⅲ期: 持续性微量白蛋白尿期, 此期GFR仍能维持正常, 病变仍为可逆性, 若不积极干预, 大多数患者病情逐渐进展。Ⅳ期: 临床糖尿病肾病期或显性蛋白尿期, GFR 多下降, 有典型DN 病理改变。Ⅴ期: 肾功能衰竭期, 病理为肾硬化症。

3 临床表现与诊断

DN 的临床前期一般不容易被发现，技术手段要求高，多用肾穿刺或核素扫描检查,患者不易接受。DN 的最早临床证据是尿白蛋白浓度轻度升高（≥30mg/24h 或20μg/min），被称为微量白蛋白尿，微量白蛋白尿即被认为已患早期肾病。约80%具有持续微量白蛋白尿的T1DM，尿白蛋白排泄以每年10%～20%的速率增长，经过10～15 年，最终发展为显性肾病，即临床白蛋白尿期（≥300mg/24h或200μg/min），或临床期肾病，同时，血压相应升高。一旦进入临床肾病，肾小球滤过率即会逐渐下降，下降速率因人而异，T1DM临床肾病病人在10 年内50%、20 年内约75%将发展成晚期肾病（ESRD）。T2DM在确诊糖尿病后不久即能发现微量白蛋白尿和显性肾病，有的因DN 在医院检查而确诊为糖尿病，这是因为糖尿病在确诊前可能已存在多年，症状隐匿，而且尿微量白蛋白对DN 并不特异。如果不予特殊干涉，约有20%～40%的微量白蛋白尿T2DM病人可能发展成显性肾病，但在出现显性肾病20年后，仅约20%的病人会进展到终末期肾病（ESRD）。病人肾小球滤过率下降的速率因人而异，不过，总体看来T1DM与T2DM间下降速率并无显著性差别。因年龄较大的T2DM病人多合并冠心病、高血压等，主要死因是并发冠状动脉疾病，病人过早死亡使得许多早期糖尿病肾病未能进展到ESRD［7-10］。

DN 的病程发展随着肾小球硬化程度的加剧而加重。临床表现为， ①肾小球滤过率增加: DN 早期肾小球滤过率增加, 新诊断为DN 的患者, GFR 常增加30%～40%, 此期大约持续10年。②微量白蛋白尿出现: 目前公认测定尿白蛋白排泄率为DN 早期最有价值的诊断指标, 如果尿白蛋白排泄率(UAER) 20～200μg/min 为微量白蛋白尿, 当UAER

DN 早期诊断是指在临床肾病出现之前(Ⅰ～Ⅲ期) 就明确诊断, 若待DN 病变发展至Ⅳ、Ⅴ期, 则病变既不能逆转也不能终止, 故早期诊断对改善DN 预后非常重要。近年有关DN 早期诊断的研究进展较多, 主要有: ① 肾小球高滤过检查DN 早期肾功能增高, 为肾脏病变的第Ⅰ期。若GFR>140mL/min, 可能为最早期的DN 预兆指标。② 彩色多普勒检测肾血流改变此项检查可为临床早期诊断DN 提供一简单易行、非创伤可重复的检测方法。③ 尿微量蛋白系列测定尿微量蛋白系列测定是指对微量白蛋白尿(MAU) 、尿视黄醇结合蛋白(RBP) 、微量转铁蛋白尿(MTFU) 、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG) 、尿免疫球蛋白( IgG) 、尿免疫球蛋白4(IgG4) 、尿α1 微球蛋白(α1-MG) 、尿β2 微球蛋白(β2-MG) 的测定, 以达到早期诊断DN。此系列测定是非创伤性检查, 有利于早期预防治疗, 其中尿微量白蛋白是目前优选的早期诊断指标。当UAER为20～200μg/min时为微量白蛋白尿。如果6个月连续尿液检查2次UAER为30～300mg/24h,并排除其他引起UAER 增加的原因, 如酮症酸中毒、泌尿系感染、运动、原发性高血压、心力衰竭等, 即可诊断早期DN。但是UAER 的增加并非DN 特异性, 故对病程

4 防治建议

2004 年美国糖尿病学会（ADA）根据循证医学的证据提出了糖尿病肾病的防治建议，并每年进行修改。ADA 的临床建议分为A、B、C 级，分级标准基于循证医学证据的水平。另外，除ABC 三级建议外还有专家共识（E）。A级证据为明确性证据，源于设计良好的随机对照临床研究；B级证据为支持性证据，源于良好设计的队列研究；C级证据也为支持性证据，但源于对照不良或非对照临床研究。在很多情况下得到A级证据很困难，甚至不可能，不过，应用这些证据的建议（特别是C和E级）有时可能难获预期效果。对于微量白蛋白尿/肾病病人可按以下建议使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）类药物。对于伴有高血压并具有不同程度白蛋白尿的T1DM病人，ACEI 能延缓病人肾病进展（A）。对于伴有高血压及微量白蛋白尿的T2DM 病人，ACEI 和ARB 均能延缓病人进展至大量白蛋白尿（A）。对于存在高血压、大量白蛋白尿及肾功能不全（血肌酐大于1.5mg/dL）的T2DM病人，已经证实ARB 可延缓病人肾病的进展（A）［14］。

糖尿病肾病临床控制的基本方法主要有:①控制血糖；②控制血压；③替代疗法；④中医药治疗；⑤饮食管理等。控制血糖以达到纠正异常代谢自然是DN 治疗的最根本手段。糖尿病控制与并发症试验（DCCT）和英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）均证明［16］，严格控制血糖可明显减少微量白蛋白尿出现或进展为明显肾病。有报告显示，Ⅰ型糖尿病DN 伴严重肾小球硬化者胰岛移植8～10 年后肾脏病变几近完全恢复。DN进展到肾功能明显减退时，常有低血糖发生，因此，在控制血糖时应予注意。肾功能减退者（肌酐>1.3mL/dL）不宜使用二甲双胍类降糖药［17］。

降压是防止DN 发生及延缓进展的关键。美国DCCT的实践证明，胰岛素强化治疗可减少T1DM病人的尿蛋白，高血压在DN 中不仅常见，同时是导致DN发生发展的重要因素，还是DN并发心血管系统疾病的重要原因。DN患者血压宜尽量控制在130/80mmHg（1mmHg=0.133kPa）以下，部分学者甚至推荐更低（120 /70mmHg）。在临床DN 患者的治疗中，达到靶目标血压时，大多需要多种药物综合应用，常用的有ACEI、ARB、钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂以及利尿剂等，与其他类降压药物相比，ACEI 或ARB 对减少蛋白尿，延缓肾脏病进展及终末期肾衰竭的发生有较好的作用，可能除降压作用外，还有一些非降压依赖性机制在起作用，包括对RAS 的更全面的阻断作用。

当DN病人肾功能严重损害，CCr≤15mL/min，或GFR≤15mL/min，或Scr≥8mg/dL，或内生肌酐清除率降至0.3mL/s 左右，或Scr≥6mg/dL 伴有少尿、大量浆膜腔积液、心衰难以用药物纠正；或Scr 虽≤6mg/dL，但少尿或无尿，均应果断采用替代疗法（CAPD）。CAPD 的选择应视情况而定。目前推崇以腹膜透析为首选，认为其有安全、简便、经济，尚可外出旅游和参加工作等众多优点。DN 病人腹膜透析尚有未解决的问题：①腹腔感染率仍高，尽管应用“双联”和改良方法，腹膜炎发生率仍居高不下。②含糖腹透液灌入后引起腹膜基质蛋白合成增加，腹膜纤维化。③老年人居多，腹膜老化率高，影响毒素清除或水的超滤障碍。④糖及水的灌入，影响食欲、影响消化。⑤营养不良发生率高。DN 肾移植长期存活率已有了很大提高，尤其是肾-胰联合移植者，生活质量有显著改善［18-20］。但DN肾移植后约36%的病人移植肾也会发生DN。所以，DN 的肾移植问题尚需进一步深入研究，才能获突破性进展。

中医认为糖尿病病位在肾，进而可影响到心、肝、脾等脏腑，气虚血瘀贯穿始末。DN 的病机为肾精损耗，水火失调，气化失常，三焦壅滞，湿浊停留所致，其病机特点是早期阴虚痰阻，中期为脾气虚不能敛精或肾虚不能固摄精微，病变后期阴损及阳，脾肾阳虚，基本病机为肾虚瘀阻，而血瘀贯穿始终。DN 的治疗有辨证论治、基础方加减治疗、单味药治疗等3 个方面，常在辨证的基础上加入丹参、红花、益母草、水蛭、泽兰等活血化瘀之品，以提高临床疗效，亦有用黄芪注射液、葛根素等治疗DN 的报道［21，22］。

饮食管理方面的要求一般来说，蛋白质对尿微量白蛋白阳性、GFR尚正常的DN 患者，蛋白摄入应限制在0.8～1.0g/（kg•d），对尿微量白蛋白阳性的DN 患者，且GFR下降，或尿蛋白0.5g/d 以上，或伴有肾病综合征的DN 患者，蛋白摄入应限制在0.6g/（kg•d）以内，采用优质蛋白，少吃植物蛋白。不提倡静脉输入白蛋白来纠正低蛋白血症。由于中晚期慢性肾功能衰竭患者可配合α- 酮酸。α- 酮酸是氨基酸前体，通过转氨基或氨基化的作用，在体内可转变为相应的氨基酸，且有以下优点：①尿素氮生成率及血尿素氮下降更为显著，蛋白质合成与分解的比率增高。②可降低血磷、甲状旁腺激素、碱性磷酸酶水平。③在动物实验中，α-酮酸无导致肾小球滤过率升高或白蛋白排泄增加的现象。④延缓慢性肾功能衰竭进展。此外，高钠饮食不仅增加血容量，升高血压，增加心脏负荷，而且由于钠离子激活血管内膜可增高血管平滑肌对升压物质的敏感性，对血压的控制造成困难，还可直接导致肾小球肥大及系膜损害，加速DN 的进展，多数学者主张日摄钠量应≤5g，最好为3g/d。

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(收稿日期：2008-11-11)