儿童再障转为急性白血病伴染色体―7异常病例报道及文献复习

【摘要】与IST比较，接受骨髓移植的AA很少转化，因此有学者推测IST促使AA患者缺陷的HSC/HPC或预存的异常克隆“逃逸”机体的免疫监视而异常扩张，进而获得体内生长优势。目前认为AA患者具有M...

【中图分类号】R249 【文献标识码】B 【文章编号】1002-3763（2014）07-0163-01

1 病例资料

患者，女性，7岁。四年前出现面色苍白、头昏乏力，伴低热、咳嗽，无胸闷、气喘、心慌，无皮肤瘀斑、鼻出血及牙龈出血，当地医院诊断为上感，予“输液治疗”体温可正常（具体不详），症状加重并出现皮肤瘀斑，本院门诊查血常规示Hb74g/L，WBC 3.3×109/L，N 0.38×109/L，PLT 10×109/L，为进一步诊治收入本科。查体：中度贫血貌，皮肤粘膜散在瘀点，浅表淋巴结未及，胸骨压痛（-），双肺呼吸音粗，未闻及干湿性音。心律齐，未闻及病理性杂音。腹软，无压痛，肝脾肋下未及。双下肢不肿。神经系统检查（-）。入院后完善检查，尿常规示蛋白弱阳性，凝血常规未见异常，复查血常规：Hb71g/L，WBC 4.3×109/L，N 0.32×109/L，PLT 14×109/L。网织红细胞0.96%，网织血小板3.44%，CD55 98.6%、CD59 99.2%。血培养阴性、血清叶酸及B12浓度正常。Coombs'、Ham's阴性。铁代谢正常，HBsAb（+）。肿瘤相关抗原阴性。骨髓（髂骨）涂片示有核细胞增生活跃，粒系增生减低、淋巴比例相对增多，未见病态造血细胞，巨核细胞未见。染色体、FISH未见异常。同一部位骨髓活检示造血组织减少，脂肪组织增多，符合再障。心电图示窦性心律、胸片未见异常、腹部彩超等未见异常。复查骨髓（胸骨）示增生活跃、未见巨核细胞，淋巴细胞等非造血细胞比例明显升高。结合临床、实验检查诊断为重型再生障碍性贫血。于2010-05-15开始给予强化免疫（IST）治疗（兔ATG+环孢素），甲强龙抗血清反应，治疗后出现发热、腹泻、全身皮疹伴瘙痒、肝功能异常。考虑ATG副反应，给予对症处理好转；同时给予安特尔、粒细胞刺激因子（G-CSF，瑞白）等治疗，不定期予输注红细胞及血小板支持治疗。甲强龙逐渐减量至停药，体温正常、无出血倾向，复查血常规粒细胞0.6～1.2×109/L，但血红蛋白、血小板仍低，不能脱离输注悬浮少白红细胞及血小板，环孢菌素浓度219.93ng/ml，环孢菌素（新赛斯平）逐渐减量至60mg～50mg tid。八月前头昏、乏力加重，颈部出现散在出血点，复查查骨髓涂片示增生明显活跃，原粒细胞22%，染色体45，XX，-7，白血病免疫分型示髓系表达。诊断为“急性髓系白血病（M2）”，为求进一步治疗，至苏州大学附属儿童医院，复查骨髓涂片示：原始细胞11%。给予阿糖胞苷（10mg/m2/d×5d，总量200mg）化疗，40天后复查骨髓示原始细胞8%，行亲缘供体造血干细胞配型，结果示与其弟HLA高分辨配型为全相合，但因其供者身体状况欠佳，未能行造血干细胞移植。再予地西滨+IAG方案化疗（其中地西他滨50mg d1-2，去甲氧柔红霉素5mg d3-4，阿糖胞苷20mg d3-9，G-CSF 200mg/d）。患者使用G-CSF后全身不适，胸背部痛，故化疗间歇期粒缺时，未再予G-CSF，间断予输血小板、红细胞支持治疗，化疗间歇21天时，复查骨髓：原始粒细胞43%。建议再化疗，患者家属未同意，目前仍接受输注红细胞、血小板对症支持治疗。

2 讨论

本例患儿初诊为重型再生障碍性贫血，经IST治疗后症状好转，血常规部分恢复，两年后后因转为急性髓细胞白血病合并染色体-7。越来越多接受IST的AA患者获得长期生存，与此同时获得长期生存的AA患者转化为MDS/AML呈增多趋势，且继发于AA的MDS/AML预后较原发性MDS/AML相比差，成为影响AA患者远期疗效的重要负面因素。

与IST比较，接受骨髓移植的AA很少转化，因此有学者推测IST促使AA患者缺陷的HSC/HPC或预存的异常克隆“逃逸”机体的免疫监视而异常扩张，进而获得体内生长优势。目前认为AA患者具有MDS/AML克隆的产生及其体内生长优势的获得可能与某些癌基因、抑癌基因及其增殖分化信号异常密切相关。近年来外在因素如rhuG―CSF的使用在AA恶性克隆性演变中的作用备受关注和争议。但来自日本、EBMT及意大利[1-3]均显示rhuG―CSF长疗程增加AA转化为MDS/AML的危险性。AA进展为MDS/AML时最常出现的染色体核型异常为-7突变。本例患者应用ATG联合CsA两年后出现急性髓细胞白血病改变，而G-CSF治疗中出现反应而停药，因此笔者认为其转化可能与G-CSF作用不大，可能与ATG治疗有关，或与再生障碍性贫血本身的内在干细胞异常有关。

尽管AA恶性克隆性演变的确切病理生理机制尚未完全明了，但文献复习提示长期随访对于评估AA患者IST后进展为晚期克隆性疾病的重要性；随访期间应制定IST后规范、完善且行之有效的监测策略，及时发现克隆性演变的潜在可能并尽早采取相应措施阻断其进展。

参考文献

[1] Socie G， Mary JY， Schrezenmeier H， et al. Granulocyte-stimulating factor and severe aplastie anemia： a survey by the European Group for Blood and Marrow Transplantation（EBMT）. Blood， 2007，109： 2794-2796.

[2] JMemten M， Hellstrom-Lindberg E. Myelodysplastie syndromes： biology and treatment. J Intern Med， 2009， 265： 307-328.

[3] 李英梅，刘旭平，李承文，等.应用间期荧光原位杂交研究再生障碍性贫血单体7克隆性演变.中华血液学杂志，2010，31：688-692.