冠心病降脂治疗的研究与探索

摘要：高脂血症是冠心病发病的主要危险因素之一。胆固醇合成抑制剂阿托伐他汀为治疗冠心病常用药物，胆固醇吸收抑制剂依折麦布联用阿托伐他汀可以获得更好的降脂疗效，并且已经广泛应用于高脂血症的治疗。但对于血脂正常或接近正常的冠心病患者，依折麦布联用阿托伐他汀这种治疗方案还不常用，相关报道也不多见。为此，本文对该治疗方案针对上述冠心病患者的使用作了具体的分析和讨论，为探索更有效的冠心病治疗方案提供了可以借鉴的新思路。

关键词：冠心病 阿托伐他汀 依折麦布

【中图分类号】R4 【文献标识码】A 【文章编号】1671-8801（2014）04-0036-01

1 研究背景

冠心病是指冠状动脉粥样硬化使血管腔狭窄或阻塞，或（和）因冠状动脉功能性改变（痉挛）导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病[1]。急性冠状动脉综合症发生的主要病理基础是冠状动脉内粥样硬化斑块破裂，继而血栓形成，引起冠状动脉完全或不完全性阻塞，引起冠脉不良事件（MACE）的发生。大量基础研究和流行病学调查均认为血浆总胆固醇（TC）的增高，特别是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高与动脉粥样硬化的发生和发展密切相关，低密度脂蛋白（LDL-C）可通过氧化损伤内皮细胞及平滑肌细胞并发动和维持血管壁的炎症反应使动脉粥样硬化得以发展，因此降低低密度脂蛋白胆固醇（LDC-C）水平对冠心病的防治有极其重要的意义。

临床工作中可以看到一些高脂血症的患者抽血时其血粘滞度很高甚至呈乳糜血，如果这样的血液在狭窄的冠脉中流动，是否会影响心肌供血？一些患者（包括一些原本不知道自己有冠心病的患者）在高脂饮食后数小时休息状态下发生心梗，高血脂是否为其心梗的直接诱因？

早在一百多年以前，科学家已经开始探索胆固醇与动脉粥样硬化的关系，1910年，德国化学家“类固醇之父”阿道夫・温道斯（Adolf Windaus）在尸体解剖中发现，冠心病患者主动脉壁的粥样斑块内含有大量胆固醇，含量为正常人的20～26倍。1913年，前苏联病理学家阿尼茨科夫（Anitschkow）公布了一项著名的动物实验结果，草食动物家兔进食含大量胆固醇和脂肪的食物后，可在短期内发生动脉粥样硬化，建立了首个家兔动脉粥样硬化模型。1954 年，威斯勒（Wissler）的研究小组在人为干预大鼠胆固醇代谢的基础上给予高胆固醇饮食，结果发现大鼠发生动脉粥样硬化。1974年，戈尔茨坦（Goldstein）和布朗（Brown）从对家族性高胆固醇血症（FH）的病因进行研究时，发现了肝脏低密度脂蛋白受体 LDL-R及其调控，并赢得诺贝尔奖。

有人曾统计，正常人体平均每日约有1000mg胆固醇从肝脏合成并分泌入胆管（约占肠道胆固醇的2/3），每日约有300-700 mg胆固醇从饮食中摄入（约占肠道胆固醇的1/3），因此，每天共约有1300-1700mg的胆固醇经过肠道，其中约一半被吸收。

我国2007年血脂指南指出有冠心病危险因素的患者调脂治疗的首要目标是降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），LDL-C降至100mg/dl（2.59mmol/L）被证明可使冠心病高危患者明确受益，对于极高危患者，我国指南明确提出其目标值为LDL-C50%，高危和中危人群的LDL-C目标值分别为小于100 mg/dl（2.5 mmol/L）、和小于115 mg/dl（3.0 mmol/L），即使是稳定型心绞痛的患者，其LDL-C也要求达到70 mg/dl（1.8 mmol/L）以下水平和（或）LDL-C下降>50%[3，4]，以获得更大的心血管受益，降低冠脉事件发生率及死亡率。根据2007年血脂指南及2011 ESC/EAS血脂指南，目前我国冠心病患者血脂达标率低，而且越是危险的患者，血脂达标率越低，形势严峻。

2 常用调脂药物

他汀类药物（statins）为3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A（HMG CoA）还原酶抑制剂，是临床上最常用的降脂药物，一系列大规模的试验研究结果曾相继证明：他汀类药物可以显著降低心血管事件的发生率和死亡率，在冠心病的一级、二级预防中起着重要的作用。国内外的流行病学调查结果显示，他汀类药物降低密度脂蛋白胆固醇LDL-C的疗效不具有线性的量效关系，即他汀剂类药物量增加1倍，其调脂疗效仅在原有剂量降脂疗效的基础上平均增加6%，而与此同时，大剂量他汀的不良反应发生率却明显增加，特别是肝酶升高的发生率明显增加。

依折麦布可以通过与小肠绒毛上皮细胞刷状缘膜上的蛋白特异性地结合，选择性抑制肠道对食物中固醇以及胆汁中胆固醇的吸收，达到减少肝脏胆固醇储量和降低血浆固醇水平的目的，而且该药可以通过肝肠循环较长时间地维持其药理作用。由于依折麦布降脂机制为抑制肠道胆固醇的吸收，因此依折麦布的调脂作用可以与他汀类药物互为补充。有研究表明：阿托伐他汀10mg/d 联用依折麦布10mg/d降脂作用等同于阿托伐他汀80mg/d 的疗效，达到强化调脂的目的[5-8]。依折麦布不通过细胞色素P450 同工酶代谢，所以与他汀类、非诺贝特等在药代动力学上无明显的相互影响，强效降脂同时安全性良好。

3 调脂药物的非调脂作用

调脂药物的非调脂作用是指调脂药物在预防和治疗血脂相关性疾病的过程中除对血脂产生有效影响外，还表现出有益的而且是独立于降脂以外的治疗作用，称为调脂药物的非调脂作用或调脂外作用[9]。

人们发现随着他汀类药物应用及研究的日益增多，他汀类药物产生的获益要大于其降脂作用本身，并且观察到在其降脂作用尚未显现时即可产生临床获益。对大白兔建立高脂模型，并用原子力学显微镜在纳米水平上观察大白兔动脉粥样硬化受损的主动脉内皮细胞的超微结构，发现阿托伐他汀可以明显改善动脉粥样硬化引起的血管内皮细胞损伤，从而发挥其降脂作用外的抗动脉粥样硬化作用，提示他汀类药物可能还有独立于降脂作用之外的其他作用，目前已经发现的他汀类药物降脂外作用包括抗炎、稳定斑块、抗氧化、改善血管内皮功能、改善凝血功能与心肌重构等[10-12]。

炎症和血脂异常与冠心病的发生发展密切相关，积极控制炎症和血脂是防治冠心病的重要策略。他汀类药物的非调脂作用与其临床心血管获益可能有关；著名的PROVE IT、JUPITER、A TO Z STUDY、CARE等研究均证实：他汀类药物减少心血管事件的程度在血清低密度脂蛋白胆固醇LDL-C和炎性标志物C反应蛋白（CRP）都达标的患者比LDL-C或CRP单一指标达标的患者更为明显，LDL-C与CRP均未达标的患者心血管事件发生率最高，预后最差。

对于调脂药物的非调脂作用机制，根据目前文献报道主要存在有两种不同的观点：第一种观点认为调脂类药物非调脂作用的发挥主要还是来自于其对血脂成分的改善的基础上，单用依折麦布无明显的抗炎作用，而联合应用他汀类药物则能表现出强于单用他汀类药物的抗炎作用，说明调脂药物的抗炎作用可能与其降脂力度有关；另一种观点认为调脂药物的非调脂作用是独立于降脂作用以外的，有文献表明他汀类药物开始治疗时在其血脂成分被改善之前非调脂作用就已经显现出来，甚至有文献报道在没有血脂成分参与的情况下进行细胞培养他汀类药物仍能发挥抗炎，抗血栓，改善血管内皮功能等作用，说明他汀可能有独立于降脂以外的非调脂作用。

目前调脂药物的非调脂作用的研究多数还处于探索阶段，多为一些回顾性研究及实验室研究，结果也不完全一致，而且某些调脂药物的非调脂作用还可能有害，还需要进一步的研究[9]。

他汀类药物的获益除降脂外，部分还来自于其非调脂作用，而据目前资料来看，依折麦布本身除调脂作用外，其他非调脂作用较少。因此小剂量他汀联用依折麦布与单用常规剂量他汀相比在显著降低LDL-C 的同时对冠心病患者是否能有更大获益还有待长期临床观察及实验的证实。

4 小结

动脉粥样硬化性疾病严重危害人类的健康，血脂异常为动脉粥样硬化性疾病发生发展的重要危险因素，调脂治疗已成为冠心病预防及治疗的最基本而且是最重要的策略。应用调脂药物的目的不仅仅是为了降低患者的血脂水平，更重要的是为了改善心脑血管疾病患者或高危人群的预后。阿托伐他汀10mg与依折麦布10mg的强效降脂作用已成为不争的事实，笔者在临床工作中也确实感觉阿托伐他汀10mg与依折麦布10mg强效降脂效果明确，而且安全性良好。根据冠心病患者降脂“the lower，the better”观点，更强的降脂方案理应获得更多的心血管获益，但阿托伐他汀10mg联用依折麦布10mg这一强效降脂方案目前只是多见于高脂血症的治疗，对于血脂正常或接近正常的冠心病人群联用阿托伐他汀与依折麦布这一强效降脂方案还不多见，而且相关报道也不多见。

综上所述，对于冠心病患者，不管是否合并高脂血症，积极使用阿托伐他汀10mg联用依折麦布10mg这一强效降脂方案理应获得更多临床获益，但还需要长期临床观察应用和大规模临床试验证实，还需要进一步的探索。

参考文献

[1] 叶任高，陆再英，胡大一，等.内科学[M]第6版.人民卫生出版社.2004：263-297

[2] 中国成人血脂异常防治指南.中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志，2007，35（5）：405-435。

[3] 赵水平，于碧莲.2011年欧洲血脂异常防治指南亮点解读[J].中华心血管病杂志，2011，39（11）：1058-1060

[4] 杜瑞雪，叶平.2011年欧洲血脂异常管理指南解读.中国医学前沿杂志（电子版），2011，03（4）

[5] Knopp RH，Gitter H，Truitt T，et al.Ezetimibe reduces low-density lipoprotein cholesterol：results of a Phase Ⅲ randomized，double-blind，placebo-controlled trial.Atherosclerosis.2001；2（suppl）：38-40

[6] Knopp RH，Gitter H，Truitt T，et al.Ezetimibe significantly lowers low-density cholesterol in subjects with primary hypercholesterolaemia.Eur Heart J.2001；22：252-258

[7] Thomas Sudhop，Dieter Lütjohann，Annette Kodal，et al.Inhibition of intestinal cholesterol absorption by Ezetimibe in humans.Circulation.2002；106：1943-1948

[8] John R.Cook，Don Yin，Evo Alemao，et al.Cost-effectiveness of Ezetimibe coadministration in statin-treated patients not atcholesterol goal.Application to Germany，Spain and Norway.Pharmacoeconomics.2004；22 Suppl 3：49-61

[9] 李建军.如何认识调脂药物的调脂外作用[J].中国医学前沿杂志（电子版），2012，4（8）

[10] Bonetti PO，Lerman LO，Napoli C，et al.Statin effects beyond lipid lowering-are they clinically relevant[J].Eure Heart J，2003，24：225-248

[11] Feldman LS，Brotman DJ.Perioperative statins：more than 1ipid―lowering[J].Curr Drug Ther，2008，75：654-662

[12] 魏玉杰，刘惠亮，何玉辉，等.阿托伐他汀对兔动脉粥样硬化血管内皮细胞超微结构影响的研究[J].中国药理学通报，2008，24（2）：240-243