睾丸肿瘤范文
时间：2023-10-17 07:16:01
睾丸肿瘤篇1
神经系统肿瘤因其致死率及致残率非常高，而受到人们的广泛关注。目前神经系统肿瘤的治疗以手术、放疗和化疗为主，虽有一定的疗效，但复发率较高。因此，需要探索新的治疗方法，与传统疗法相结合，起到辅助或提高疗效的目的。免疫治疗由于创伤小、针对性强而备受关注，而肿瘤特异性抗原的获得是进行免疫治疗的前提。但目前，神经系统肿瘤的特异性抗原非常少，因此，应用作用相对广泛的肿瘤相关抗原治疗神经系统肿瘤具有一定的发展前景，癌—睾丸抗原（Cancer-Testis Antigen， CT抗原）就是其中之一。神经系统肿瘤中CT抗原的相关研究近年来已有很大进展，现综述如下：
1 CT抗原概述
1.1 CT抗原基因及功能
CT抗原是一类具有特异性表达模式的肿瘤相关抗原，其表达具有以下特点［1］：①具有共同的表达模式，即在非睾丸的正常组织几乎不表达，而在各种肿瘤组织中有不同频率的表达；②大多数CT抗原位于X染色体上；③通常是以多个家族成员的形式存在；④在各种来源不同的肿瘤组织中，CT抗原的表达常具有异质性。
目前已发现96个CT抗原，分别由15个基因家族和31种基因编码。根据CT抗原定位是否在X染色体上，可将CT抗原基因分为两大类：①X-CT抗原，定位在X染色体上，集中在Xp11和Xq26～28两个区域，此类基因基本都是多基因家族，包括MAGE，GAGE，NY-ESO-1，SSX，XAGE，SPANX以及最近新发现的CT45等［1～3］20种基因或基因家族。②nonX－CT抗原，则定位在不同的常染色体上，如SCP-1、CT9、CT46定位在1号染色体上，OY-TES-1定位在12号染色体上等［1，4～6］，多为非家族性基因。对CT抗原功能的研究目前还很少，只对少数几种CT抗原的功能有所了解。例如，CAGE－1作为精子细胞和精子顶体的重要组成部分，对精子头部顶体蛋白的包装起重要作用［3］；SCP-1为联合复合体的主要成分，与染色体配对、交换及分离密切相关［7］；SSX基因可能与抑制转录有关等［8］。
1.2 CT抗原的表达特征及机理
首个CT抗原的发现源于黑色素瘤，但随着研究的不断深入，发现CT抗原实际上是一种广谱的肿瘤抗原，它在多种肿瘤组织中均有不同的表达。总体来说，CT抗原在肿瘤组织中的表达具有以下特征：①同一CT抗原在不同肿瘤组织的表达频率不同；②不同CT抗原在同一肿瘤组织的表达频率也不同；③CT抗原的表达具有“群集性”，即同一肿瘤组织可同时表达多种CT抗原。
目前CT抗原表达机理尚未完全阐明。主要的研究集中于MAGE家族，一些学者报道［9］体外用去甲基化诱导剂5-AZA-CdR可诱导多种肿瘤细胞和正常细胞表达MAGE基因。但是，去甲基化机制并不能解释所有CT抗原的表达机制。有研究发现在基因组广泛去甲基化的结肠癌中，许多CT抗原的表达缺如［10］。因此，CT抗原特异性表达除了去甲基化诱导机制外，可能尚与其它机制有关，其在肿瘤中特异性表达的机制还有待于进一步的研究和证明。
2 CT抗原在神经系统肿瘤中的表达情况
目前，CT抗原在神经系统肿瘤组织中的表达情况研究较少，只有MAGE等几个CT抗原家族有相关报道，现将其研究进展介绍如下：
2.1 MAGE家族
MAGE是首个被报道的CT抗原，是一个由A、B、C、D、E、F六个亚家族组成的大家族，其家族成员均定位于X染色体上。其中，MAGE－A、B、C三个亚家族由于具有CT抗原的表达模式，因此归属于CT抗原［1］。目前对神经系统肿瘤中MAGE基因在mRNA水平的表达报道较多。其中，研究较多的神经系统肿瘤类型包括恶性胶质瘤、神经母细胞瘤、脑膜瘤及髓母细胞瘤等，见表1。表1 不同神经系统肿瘤中MAGE的mRNA表达 (略) 注：［ ］引文，-未检测，GBM恶性胶质瘤，NB神经母细胞瘤，MB髓母细胞瘤
同时，MAGE基因在神经系统肿瘤组织中的蛋白水平的表达也有相关报道。Liu G等［12］应用流式细胞仪检测，发现MAGE－A1在原发性多形性胶质母细胞瘤中的蛋白表达率为38％（26/43）；Kuramoto等［18］应用免疫印迹分析的方法检测了MAGE－1和MAGE－4在胶质瘤中的表达，其表达率分别为85.7%（12/14）和35.7%（5/14）；同时，该研究小组还利用免疫组化法证实了MAGE－1蛋白存在于胶质瘤细胞的胞浆中； Wolfl等［16］检测了神经母细胞瘤中MAGE－A1和MAGE－A3/A6的蛋白水平的表达，其结果表明，MAGE－A1和MAGE－A3/A6在蛋白水平的表达与mRNA水平大体一致，只是染色模式存在一定的异质性，即MAGE的免疫反应只见于单个的肿瘤细胞或者是较小的肿瘤区域。
尽管研究结果表明MAGE基因在肿瘤组织中的表达存在差异，但整体来看，MAGE基因家族中的某些成员在特定的神经系统肿瘤组织中具有较高的表达，因此，MAGE家族作为免疫治疗的靶分子成为可能。
2.2 NY－ESO－1 NY－ESO－1是应用重组子表达克隆的抗原血清学鉴定（Serological Identification of Recombinant Expression Clongings，SEREX）技术鉴定的一种CT抗原。NY－ESO－1基因家族共有三个成员，其中基因NY—ESO－1、LAGE-1属CT抗原［1］。
目前分别从mRNA水平、蛋白质水平研究了NY－ESO－1在神经系统肿瘤中的表达情况。在mRNA水平，Wolfl等［16］应用RT－PCR检测发现神经母细胞瘤组织中NY－ESO－1的表达率为28％（19/68）。Soling等［13］应用同样的技术发现NY－ESO－1在神经母细胞瘤组织中的表达率为36％（35/98），且发现其表达可能与患者的年龄、肿瘤组织分化类型、血清铁蛋白水平等有关。Rodolfo等［19］则报道，在包括手术及化疗前后的原发性神经母细胞瘤组织中NY－ESO－1的表达率为55％（11/20）；而在神经母细胞瘤细胞株的表达率仅为25％，且应用维甲酸未能影响NY－ESO－1在神经母细胞瘤细胞株的表达。Sahin等［17］应用RT－PCR检测了88例脑肿瘤，其中包括星形细胞瘤、间胶质瘤、脑膜瘤、室管膜瘤，但却未发现一例表达NY－ESO－1。
在蛋白质水平，Wolfl等［16］运用免疫组化技术分析19例神经母细胞瘤组织，发现其表达模式与MAGE－A1和MAGE－A3/A6极为相似，即都具有蛋白与mRNA表达一致的特点，并且染色模式均存在一定的异质性。而Rodolfo等［19］也运用免疫组化技术分析神经母细胞瘤标本中NY－ESO－1的表达情况，发现其蛋白的表达率为82％（18/22），其免疫反应可见于标本的大部分肿瘤细胞中。染色可见于神经母细胞的神经胞质和细胞胞质，染色强度普遍较高，且其染色强度与肿瘤细胞分化程度无关。
由于NY-ESO-1在蛋白水平的高表达，并且较多的研究结果表明NY-ESO抗原的免疫原性极强［20］，因此，NY-ESO在神经系统肿瘤组织中的免疫治疗具有广阔的前景。
2.3 NY－SAR－35 NY－SAR－35是2002年应用SEREX技术新发现的一种CT抗原。经序列分析推测，它可能具有细胞表面分子和分泌分子的功能。NY－SAR－35除了在睾丸限制性表达外，还在肉瘤、黑色素瘤、肺癌、食管癌及乳腺癌中表达［7］。
范容等［21］对NY－SAR－35在脑膜瘤中的表达进行了研究，发现其在脑膜瘤中的表达率为36.59％（15/41），明显高于正常组织的表达率13.79（4/29），并经统计学分析NY－SAR－35的表达与病人性别、年龄大小、肿瘤性质和病理分级无关。
2.4 SSX家族 SSX基因又称滑膜肉瘤X断裂点基因（synovial sarcoma X breakpoint， SSX），是一个由9个成员组成的多基因家族。其中SSX－1、SSX－2、SSX－3和SSX－4通过SEREX技术鉴定，发现具有CT抗原的特征［1］。
Sahin等［17］对SSX－1、SSX－2和SSX－4在脑肿瘤的表达进行了研究，发现星形细胞瘤标本中SSX－4的表达率为27％（10/39），SSX－2为11％（4/39），而SSX－1则仅在两例IV级星形细胞瘤中表达，表达率仅为5％（2/39）；在其所检测的间变性胶质瘤中，SSX－4的表达率为40％（2/5）。Chi等［22］应用RT－PCR技术检测了神经母细胞瘤，发现SSX－2的表达率为72％（13/18），SSX－4则为67％（12/18）。由此可以看出SSX家族在神经系统肿瘤中有一定水平的表达，但不同亚家族之间表达频率不同。SSX基因在神经系统肿瘤组织中的蛋白水平表达暂无相关报道，但随着SSX抗体的商品化，将会有更新的研究进展。
2.5 GAGE家族 GAGE家族是应用CTL克隆技术鉴定出的CT抗原，包括八个亚家族。有报道［23］称GAGE各家族成员可作用于细胞增强其抗凋亡功能，且研究发现其表达的存在可能与某些肿瘤患者的预后不良有关。
Scarcella等［11］检测了GAGE在60例高度恶性脑肿瘤中的表达情况。研究结果发现：GAGE－1在20例成人多形性胶质母细胞瘤组织的表达率为65％，9例儿童多形性胶质母细胞瘤组织的表达率为11％，15例成神经管细胞瘤组织的表达率为13％，14例脑室管膜瘤组织的表达率为43％；利用通用引物扩增GAGE－3、GAGE-6及GAGE-8的mRNA的共同序列，发现20例成人多形性胶质母细胞瘤组织的表达率为75％，9例儿童多形性胶质母细胞瘤组织的表达率为78%，15例髓母细胞瘤组织的表达率为47%，14例脑室管膜瘤组织的表达率为93％；并且在两例未确定类别的高度恶性脑肿瘤组织中也检测到GAGE－3、GAGE-6及GAGE-8的表达。另外，Cheung等［24］发现GAGE在67例神经母细胞瘤组织中的表达率为82％。由此可知GAGE家族在多种神经系统肿瘤组织中有一定的表达，并在不同神经系统肿瘤组织中的表达不一。
2.6 SCP－1 SCP一1是应用SEREX方法鉴定的一种CT抗原。SCP-1编码一种参与减数分裂的特异性蛋白。目前研究已发现SCP一1在多种肿瘤，例如恶性胶质瘤、乳腺癌、肾癌以及卵巢癌中都有较高的表达频率［24］。Sahin等［17］应用RT－PCR技术检测了39例星形细胞瘤和38例脑膜瘤，SCP－1的表达率分别为40％和18％。SCP-1在恶性肿瘤中有较高的表达频率，是否说明SCP-1趋向于恶性肿瘤尚有待于进一步研究。
2.7 CT46 CT46是2005年应用生物信息库分析法新发现的CT抗原，为单拷贝基因。其编码的蛋白可能与细胞的减数分裂有关［4］。CT46除在睾丸表达外，在卵巢也有微弱的表达，而在其它组织的表达率最高不及其在睾丸表达的1％。
Chen等［4］应用定量RT-PCR技术检测了CT46在神经母细胞瘤细胞株中的表达情况，结果表明，在神经母细胞瘤中的表达率仅为0％（0/5），尽管如此，但由于目前对其研究较少，尚不能确定CT46在其它神经系统肿瘤组织中表达情况如何，有待进一步研究。
3 应用CT抗原对神经系统肿瘤治疗的展望
利用CT抗原特异性表达的特性对神经系统肿瘤进行免疫治疗具有非常重要的意义。Liu等［12］研究发现MAGE－1可在恶性胶质瘤中表达，且可以被细胞毒性T细胞识别。使用IFN－γ或5-AZA-CdR作用于胶质母细胞瘤，可使MAGE的mRNA表达率明显提高，而且可以促进自身MHC抗原表位的显露，进而提高细胞毒性T淋巴细胞的识别活性。这表明MAGE－1有可能作为恶性胶质瘤的特异性靶抗原，从而应用于恶性胶质瘤中CD4、CD8依赖性的T细胞的主动免疫治疗及过继性免疫治疗。Ishida等［14］也通过研究发现MAGE的基因产物可作为神经母细胞瘤的特异性免疫治疗的可靠选择。Rodolfo等［19］发现NY－ESO－1抗体反应阳性及全身性T细胞反应强烈持久的神经母细胞瘤患者预后较好，他们还发现神经母细胞瘤患者自身分泌的NY－ESO－1特异性T淋巴细胞可特异性识别神经母细胞瘤细胞，这表明含有HLA Ⅰ、Ⅱ二重特异性NY－ESO－1抗原肽有可能应用于以树突状细胞为基础的免疫治疗。
Cilensek等［23］通过对GAGE家族的研究发现，GAGE-7B、GAGE-7C具有抗IFN－γ和CD95受体诱导的凋亡反应；此外，GAGE-7C尚能给予细胞抵抗治疗因素紫杉酚及γ射线的作用。如果通过免疫治疗使GAGE家族在人体灭活，不但可以使肿瘤对放疗、化疗敏感度增高，而且还能使细胞恢复其凋亡活性。目前CT抗原在神经系统肿瘤中的应用也进入临床试验阶段，例如Yu等［25］应用肿瘤组织匀浆激发的树突状细胞疫苗来作用于肿瘤病人，同时应用MAGE－1作为标记来评价抗原特异性免疫应答，发现试验组的生存中值（133周）比对照组（30周）有明显提高。但应用CT抗原对神经系统肿瘤进行免疫治疗还未得到广泛开展，制约其开展的重要因素之一是CT抗原在神经系统肿瘤中的表达谱尚不十分清楚。
目前研究已经证实部分CT抗原在神经系统肿瘤中表达，但表达率都相对较低。今后，一方面还需要继续寻找更多能在神经系统肿瘤中有高表达的CT抗原；另一方面还需对已知的CT抗原进行广泛的筛选，从中获取较完整的CT抗原表达谱。随着CT抗原在神经系统肿瘤中的表达谱的建立，以CT抗原为靶向，对神经系统肿瘤进行免疫治疗必将成为可能。
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睾丸肿瘤篇2
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2008年1月-2013年6月笔者所在医院收治的15例睾丸肿瘤患者，年龄17～38岁，平均（25.14±3.30）岁；其中左侧9例，右侧5例，双侧1例；临床分期[2]：Ⅰ期11例，Ⅱa期1例，Ⅱb期3例。肿瘤标志物检测：甲种胎儿球蛋白（AFP）均在正常范围，人绒毛膜促性腺激素hCG（9.42±2.31）×103 U/L，乳酸脱氢酶LDH（396.51±28.32） U/L。均于肿瘤根治性切除术后病理检查证实为精原细胞瘤，其中伴有合体滋养细胞层细胞2例。依据梅骅等[3]的手术方法均予行睾丸肿瘤根治性切除术。
1.2 方法
1.2.1 术前护理
1.2.1.1 心理护理 患者确诊睾丸肿瘤后，明显表现出焦虑、恐惧及悲观情绪，其主要原因是患者对疾病本身、手术治疗及继后的放/化疗效果缺乏正确的认识和对生育功能及性功能的担忧等，可导致患者放弃治疗。因此，需向患者讲解该疾病的治疗过程、手术方式、放/化疗的意义、方法及以后可能出现的不良反应，消除患者疑虑，使之处于良好的心理状态。重视家属对患者的关心，无微不至的关怀和理解给患者以安慰和希望，缓解患者的恐惧感。医护人员及家属共同配合使患者在精神上有可依靠感，树立战胜疾病的信心，对治疗的顺利进行起到重要的作用[4-5]。
1.2.1.2 术前准备 （1）检查心、肺、肝、肾功能及全身情况，以防发生意外。（2）加强术前体位训练，因睾丸肿瘤根治术通常需要切除会阴部、腹股沟处的大量淋巴组织，术中缝合皮肤会产生术后不适，因此术前对患者进行卧床体位训练，用枕头垫衬减少过分活动来减少牵拉和缝线张力，使患者熟悉术后卧位及方法，减少术后不适[6]。（3）术前一晚灌肠，睡前口服舒乐安定，保证睡眠质量。术日晨禁食12 h，禁水6 h，术前30 min给予安定10 mg和阿托品25 mg肌内注射。
1.2.2 术后护理
1.2.2.1 一般护理 （1）术后给予去枕平卧6 h，头偏向一侧。严密观察术后患者的病情变化，视病情测量患者体温、血压、脉率、呼吸、血氧饱和度及心率等生命体征的变化。（2）手术切口每天用0.5%聚维酮碘消毒，更换创可贴，1次/d。穿宽松衣服，活动时避免挤压切口[7]。
1.2.2.2 阴囊局部的观察和护理 阴囊组织结构疏松，术后容易出血，形成血肿，特别是淋巴切除术患者出血危险性更大，应当充分观察出血情况。在巡视患者和为患者换药过程中，认真观察皮肤颜色变化、阴囊有无肿胀、伤口敷料有无渗血，渗血多时，及时更换敷料，防止切口感染。嘱患者平卧时拾高阴囊，预防对侧阴囊水肿。
1.2.2.3 预防术后泌尿系感染 术后遵医嘱应用抗生素抗感染，换药过程中要严格无菌操作。保持尿道口的清洁，每天两次用消毒液擦拭外阴及尿道口、龟头周围导尿过程中防止逆行感染。若有留置导尿者必须保持导尿管通畅，防止压迫、扭曲或脱落。护士巡视病房时注意观察尿液的颜色、性质和量，观察有无血凝块、沉淀及尿管堵塞等。本组无一例出现泌尿系逆行感染。
1.2.2.4 饮食及排便护理 加强营养支持，进行饮食指导。若患者有肛门排气则可进食流质食物，一般术后第2天即可进食，逐渐过渡到普食。指导患者进食高蛋白、低脂肪、营养丰富易消化的食物，多食粗纤维食物，避免刺激性食物。嘱患者多饮水，防止便秘，以防用力大便引起活动。
1.2.3 术后放、化疗护理
1.2.3.1 术后放、化疗方案 Ⅰ期精原细胞瘤辅助性放疗针对主动脉旁区域或联合同侧髂腹股沟区域的中等剂量（20～24 Gy），应在术后1个月内进行分别是30 Gy和36 Gy，放射野从主动脉旁扩展到同侧的髂血管旁区域。对于不愿意接受放疗的Ⅱb期患者可以实施3个疗程BEP（顺铂、鬼臼乙叉苷和博来霉素）或4个疗程的EP（顺铂、鬼臼乙叉苷）化疗。
1.2.3.2 放、化疗的心理护理 放、化疗前详细讲解药物的性能、作用以及可能出现的不良反应，消除患者顾虑，增强治疗信心，以最佳的心理状态积极配合治疗。加强心理护理可显著提高睾丸肿瘤根治术后患者放化疗期间治疗的依从性，改善其生活质量[8-9]。
1.2.3.3 放、化疗常见副作用的护理 放疗的副作用包括生精能力减弱、胃肠道症状（消化性溃疡）和继发性肿瘤。以顺铂为主的化疗方案的主要不良反应是肾毒性、胃肠道反应及骨髓抑制。给予加强对症支持和肾功能的监测。
1.2.4 出院指导 随访应列为出院指导的主要项目。随访的目的在于发现复发病灶或第二原发肿瘤病灶，监测化疗和（或）放疗的毒副作用，监测远期心理健康（例如对心功能的影响），监测放射反应等。随访的项目包括临床体格监测、血清肿瘤标志物、血清生化指标、影像学检查和心理健康程度。笔者所在医院随访方法：两年内血清肿瘤标志物、血清生化指标每3个月复查一次，影像学检查如胸片、CT等每半年一次，以后每年一次，直至5年随访结束。
2 结果
15例患者全部配合顺利完成手术，平均住院（8.2±1.5）d，病愈出院。向患者发放自拟评分表调查患者住院满意度，设十分满意、一般满意、不满意三个等级。其中十分满意12例，一般满意2例，不满意1例，患者满意度93.33%。
3 讨论
睾丸肿瘤的治疗已经成为实体肿瘤综合治疗的成功典范。及早完善相关检查，是早发现精原细胞瘤的重要手段，对疾病的预后起着重要的作用。阴囊超声是诊断睾丸肿瘤的有效手段，敏感度达到90%以上。胸片能判断有无胸部转移。CT对于腹膜后淋巴结评价具有很高的敏感性，但是同时具有一定的假阳性率[10] 。肿瘤标志物，尤其是甲胎蛋白对于睾丸肿瘤的诊断和预后有显著的意义。但本组病例全部患者甲胎蛋白正常，人绒毛膜促性腺激素、乳酸脱氢酶在任意范围，说明精原细胞瘤与肿瘤标志物无相关。这点与非精原细胞瘤不同[11]。
患者治疗方式的选择对预后有重要的影响。董培等[12]对72例临床Ⅰa期睾丸肿瘤分为观察组、化疗组和腹腔镜下腹膜后淋巴结清扫术（LRPLND）组并对疗效进行分析，发现观察组复发率显著高于RPLND组。其中5年无疾病进展生存率RPLND组为100%，化疗组也达到93.3%，显著高于对照组的84.0%。随着腹腔镜技术的提高，LRPLND治疗睾丸癌逐步受到泌尿外科医师的重视。目前LRPLND是治疗睾丸精原细胞瘤比较好的方法，既获得了有无肿瘤转移的准确诊断，又可同时进行治疗。那彦群等[1]建议术后辅助性放疗作为Ⅰ期精原细胞瘤的标准治疗方案，可把肿瘤复发率降至1%～3%。而张学齐等[13]对58例Ⅰ期精原细胞瘤根据睾丸癌根治术后治疗方式不同分为化疗组30例、放疗组8例、观察组20例，发现化疗组疗效优于观察组，而放疗组与观察组差异无统计学意，可能是因为放疗组例数过少。
以心理护理为主的综合护理措施是精原细胞瘤患者成功手术和康复的有力保障。很多精原细胞瘤患者对突然患有该疾病的事实均有不同程度的焦虑和恐惧情绪，因为睾丸是男性性别身份的标志和自我认知，要求患者，并且术后的放化疗对生育功能和性功能均有显著影响。因此，在治疗和护理的过程中，心理护理干预尤其重要。本组研究以心理护理为主、加强基础生命指标监测、术后并发症的观察与护理、术后放化疗护理、出院指导等综合护理措施。此外，放、化疗不良反应的护理也是的精原细胞瘤患者围术期护理的关键。本组患者主要表现为胃肠道反应，对于有消化性溃疡症状者给予胃黏膜保护剂，化疗前给予止吐剂如甲氧氯普胺2 mg肌内注射，缓解胃肠道症状。同时，检测血细胞、肾功能的变化，包括血常规、24 h尿肌酐清除率、血肌酐、尿素氮及肾图检查。记录放/化疗期间尿量变化，保证每天尿量>3000 ml。
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睾丸肿瘤篇3
【摘要】
目的揭示H22 荷瘤小鼠邪毒壅盛证肿瘤组织基因表达的特征。方法采用GeneChip Mouse Exon 1.0 ST Array等技术及芯片分析方法，观察H22荷瘤小鼠邪毒壅盛、早期气虚、中期阳气虚及中晚期气阴阳虚证肿瘤组织基因表达的差异。结果筛选到邪毒壅盛证独特性高表达的基因32个，其中包括Tcte3、Phf7、Ldhc等参与睾丸发育、精子或卵子发生的基因22个，Adipoq、Nrcam、Tnfaip6等与肿瘤有关的基因4个，以及Atp8b3、Pnpla3、Retn等其他功能的基因6个。筛选到邪毒壅盛证独特性低表达的基因2个，有Cort和LOC668417。结论邪毒壅盛证H22荷瘤小鼠肿瘤组织中存在大量独特性表达的基因，可能是该证候与其他证候区别的内在特征。
【关键词】 肿瘤； 证候； 同病异证； 邪毒壅盛证； 基因芯片； 小鼠
Abstract：ObjectiveTo investigate genes expression profile in tumor tissues of H22 mice with obstruction of evil syndromes. MethodsGenes expression in the tumor tissues of H22 mice with syndromes of obstruction of evil syndromes， “Qi” deficiency， deficiency of “Qi and Yang”， or deficiency of “Qi Yin and Yang”， were analyzed by Affymetrix GeneChip Mouse Exon 1.0 ST Array. Results32 special higher-expression genes were observed， including 22 genes which involve in testicle growth， spermatogenesis or oogenesis， 4 genes related to tumors， and 6 other gene. Simultaneously， 2 special lower-expression genes were observed. ConclusionNumerous genes have special expression in the tumor tissue of H22 mice with obstruction of evil syndromes， which may be intrinsic difference between this syndrome and 3 other syndromes.
Key words：Tumor; Syndrome; Different Syndrome for the same disease; Obstruction of Evil Syndromes; Genechip; Mice
“同病异证”和“同病异治”是中医理论的特色之一，其内在物质基础是什么，是长期以来被关注和研究的课题。本项目组以往的研究建立起H22荷瘤小鼠常见证候的标准化检测与辨证［1～4］，发现随着肿瘤的发展，荷瘤小鼠会自发形成证候并发生演变，早期以邪毒壅盛证和气虚证为主，以后发展为阳气虚证和气阴阳虚证，与人类十分相似［5，6］。为揭示“同病异证”物质基础，我们采用Affymetrix的GeneChip Mouse Exon 1.0 ST Array技术，对H22荷瘤小鼠邪毒壅盛证、气虚证、阳气虚证和气阴阳虚证4个常见证候的肿瘤、下丘脑、垂体、肾上腺等组织基因的表达进行了检测。本文重点探讨邪毒壅盛证H22荷瘤小鼠肿瘤组织基因表达的特征。现报道如下。
1 材料与方法
1.1 芯片检测数据的获取 采用项目组最近研究获得的4种常见证候荷瘤小鼠肿瘤组织的外显子芯片数据：昆明种小鼠［购自上海中医药大学动物实验中心，雄性，体重24 g～26 g，合格证号SCXK（沪）2003-0003，清洁级］，腋下接种H22肿瘤腹水癌细胞后，采用小鼠计量化四诊和辨证方法［1］，筛选出最典型的早期（接种后8 d）邪毒壅盛证和气虚证，中期（接种后21d）阳气虚证和中晚期（接种后29 d）气阴阳虚证荷瘤小鼠各16只，并分别提取4个不同证候小鼠肿瘤组织RNA，将各证候16个样本合并，采用Affymetrix GeneChip Mouse Exon 1.0 ST Array及其方法进行检测。外显子芯片的检测结果有两种输出方式：外显子和核心基因。本文取16661个核心基因进行初步分析［7］。
1.2 芯片数据的处理
1.2.1 相关基因的筛选条件 四张芯片中读数至少有一组芯片统计读数（以下简称读数）大于270的基因（该芯片读数均数，以排除那些表达过低者）；邪毒壅盛芯片读数与单纯气虚、阳气虚、气阴阳虚等3组比值，大于2.0或小于0.5的基因（视为上、下调的基因）。
1.2.2 相关基因信息的挖掘 利用互联网上最具代表性、权威性的生物医学文献数据库NCBI和清华同方全文数据库（CNKI）等，对符合筛选条件的相关基因进行文献信息挖掘和分析。
2 结果
在芯片的16661个基因中，至少有一组读数大于270的基因有6342个。其中，邪毒组与气虚、阳虚、阴虚3组相比，比值均大于2.0的基因有Tcte3、Vmd2、Mael、Atp8b3、Tuba3和Gstm5等32个，而比值均小于0.5的有cortistatin和LOC668417等2个基因。依据其参与的生物学功能大体上可以分为以下几类。
2.1 邪毒壅盛证肿瘤组织独特高表达的基因
2.1.1 参与睾丸发育、精子发生和成熟或卵子发生的基因 有Tcte3，Phf7，Ldhc，Vmd2，Mael，Fhl4，Tuba3等22个基因，这类基因在早期邪毒壅盛H22荷瘤小鼠肿瘤组织中的表达量都非常高，甚至个别基因芯片读数大于500（见表1）；在正常小鼠中，这类基因大多数在睾丸组织特异表达，还有少数基因虽在其它组织中也有表达，但以睾丸组织表达水平最高。如Tcte3，即T复合体相关睾丸表达3（t-complex-associated testis expressed 3）基因，它来源于小鼠T复合体区域、并在小鼠睾丸生殖细胞中特异性表达［8］，在小鼠睾丸中通过与活性很高的酪氨酸激酶2（Casein kinase 2，CK2）的β调节亚基特异性识别，参与细胞的转化和增殖［9］；而在很多组织中都有表达Phf7（PHD finger protein 7），在人类和小鼠睾丸组织（仅在支持细胞中表达）表达水平很高，主要参与精子发生的转录调节［10］；Ldhc基因编码蛋白乳酸脱氢酶C4（lactate dehydrogenase-C4， LDH-C4）是一种仅在哺乳动物睾丸中表达的代谢酶，基因核心启动子含有的GC盒（-70～-65）和CRE（cAMP应答元件，-53～-49，-39～-35）是其在睾丸中完全表达所必需的顺式作用元件［11］。
表1 邪毒壅盛证肿瘤组织独特性高表达的参与睾丸发育、精子发生等有关基因（略）
*部分功能给予详细介绍的重要基因
2.1.2 与肿瘤有关的基因 包括Adipoq、Nrcam、Tnfaip6 和Plcd4等4个基因（见表2）。这类基因的表达产物是细胞因子、黏附分子或酶类，不仅具有正常的生理功能，还与肿瘤有比较密切的关系。如脂联素（Adipoq）是脂肪细胞分泌的一种脂肪细胞因子，具有增加胰岛素敏感性、抗动脉粥样硬化、抑制炎症反应等作用，低脂联素水平可独立增加患子宫内膜癌、乳腺癌、胃癌和前列腺癌等的危险性，脂联素可能具有抗肿瘤活性［12］；Nrcam，即神经原相关细胞粘附分子（neuron-glia-CAM-related cell adhesion molecule），在人黑色素瘤和结肠癌细胞和组织中，是β-catenin/LEF-1信号途径的一个靶基因，其表达能促进细胞的迁移和肿瘤的发生［13］——可能是通过金属蛋白酶（metalloprotease）介导的NRCAM脱落的胞外区来实现的［14］；而肿瘤坏死因子α诱导蛋白6（Tnfaip6， tumor necrosis factor alpha induced protein 6），又名TSG6，在炎症损伤和卵巢排卵过程中表达上调，表现出抗炎活性、并在雌性生殖中起关键作用［15］，可作为前列腺癌或癌前期损伤诊断和预后的一个潜在靶标［16］；Plcd4（磷脂酶Cδ4）是G1/S期表达的早期基因之一，可能在细胞生长中起重要作用，Plcd4 mRNA在再生肝中的表达明显高于正常肝脏，并广泛分布于肿瘤细胞如肝细胞瘤（hepatoma）和src转染的细胞中［17］。
2.1.3 其他功能的基因 有6个，即Atp8b3，Pnpla3，Retn，LOC380907，Efhd1和Phyhipl。见表3。
表2 邪毒壅盛证肿瘤组织独特性高表达的与肿瘤有关的基因（略）
*部分功能给予详细介绍的重要基因
2.2 邪毒壅盛证肿瘤组织独特性低表达的基因 这类基因很少，仅有Cort和LOC668417两个（见表4）。其中，Cort的基因产物皮质抑素（cortistatin，CORT或CST），是一种在结构上与生长抑素（somatostatin， SRIF）非常相似的神经肽，可与所有已知的生长抑素受体结合，表现出神经元活性受抑等与SRIF共同的特性。但是，它也有许多与生长抑素不同的特性，例如与大脑皮层中乙酰胆碱的兴奋作用相拮抗诱导慢波睡眠、自发活动减少，以及对生长抑素没有反应的阳离子选择性电流的激活等。此外，CORT存在于人类内分泌胰腺，可能参与胰岛素和/或胰高血糖素水平的调节［18］。
转贴于
表3 邪毒壅盛证肿瘤组织独特性高表达的其他类基因（略）
表4 邪毒壅盛证肿瘤组织独特性低表达的基因（略）
*部分功能给予详细介绍的重要基因
3 讨论
证候的形成有着复杂的物质基础，为此，采用基因芯片这样高效、大通量的检测手段十分必要。为了避免荷瘤小鼠个体的差异，我们采用了标准化的小鼠四诊检测与计量化的辨证方法，并将同一证候最典型的16 只小鼠肿瘤RNA样本合并，使芯片检测数据能够较客观地反映出各证候的集中趋势。
GeneChip Mouse Exon 1.0 ST Array含有16661个基因，面对如此多的基因，如何筛选那些可能具有重要病理意义的基因呢？基于功能重要的基因往往表达量大的生物学特点，我们取所有芯片读数均数270作为入选标准，在4个组别中一致小于该均数者放弃，希望能首先关注那些表达量较大者。
邪毒壅盛是H22荷瘤小鼠早期一个常见的证候，突出表现在肿瘤增长迅速、小鼠死亡率高、预后差，与同期的气虚证有很大的区别，是典型的同病异证［6，7］。是哪些基因表达的改变导致了这种证候的发生，并使得肿瘤增长如此迅速？通过对4张不同证候肿瘤芯片读数的分析，我们看到，与其他3种证候相比，在邪毒壅盛证荷瘤小鼠肿瘤组织独特性表达的34个基因中，有32个基因表达升高，其中竟有22个以往的研究发现与睾丸发育、精子发生和成熟或卵子发生等有关，这些基因不仅数目众多，而且表达量大。邪毒壅盛证H22荷瘤小鼠肿瘤组织有如此多的参与发育生殖的基因，这还是首次被观察到。通过文献检索我们还发现高表达基因中包括有细胞因子或粘附分子类基因，或多或少与各种肿瘤有着密切的关系，具有共性。这些基因在邪毒壅盛证小鼠肿瘤表达独特，很可能是该证候小鼠肿瘤快速增长、并导致该证候与其他证候差异的关键物质基础之一。该结果还提示，不论是邪毒壅盛证，还是其他证候，确实存在着独特性表达的基因，有规律可循，并可能是中医证候理论复杂内涵的一角。因此，本研究为进一步认识“同病异证”的物质基础以及我们今后深入的研究奠定了基础。
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睾丸肿瘤篇4
隐睾或睾丸下降不全是指婴儿出生时一侧或双侧睾丸尚未降入阴囊而停留在睾丸下降途径中的某一个部位，如后腹膜、腹股沟管或阴囊内高位某处。滑行睾丸，是指睾丸在阴囊很易被推入阴囊上部或腹股沟管内，但又很易返回原处，它不同于睾丸上缩，也不同于异位睾丸，但其睾丸组织变化与隐睾相同，故应与隐睾症同样对待。
睾丸位置的不正常，除了因高温睾丸发育之外，还容易发生肿瘤，特别是腹腔隐睾，其发生率较正常人高数十倍。据统计，睾丸肿瘤中的8%~15%发生于隐睾［1］。因此隐睾的早期诊断和治疗不但关系到睾丸的发育和以后的生育能力，同样是预防睾丸恶性变的一个重要措施，应引起足够重视。现就我院临床治疗的隐睾患者的情况如下。
1 临床资料
我院2000~2005年共行隐睾手术68例，年龄最大38岁，其中7岁以上26例，占38.24%；3~7岁40例，占58.82%；3岁以前手术患者仅2例，占2.94%。双侧隐睾3例，单侧隐睾65例（2例未找到睾丸），查体时患者阴囊发育均较正常差，甚至不发育。睾丸均较正常侧或正常人小，质软，甚至萎缩。有60例患者睾丸可在腹股沟处触及，8例未能触及。在不能触及的8例当中有6例在B超检查时可探及，2例B超未能探及。表明B超在确定睾丸位置的探查中作用明显。除2例未查到睾丸的患者外（拒绝探查手术），其余患者均行睾丸肉膜外固定术。术后随访3个月~5年，患者睾丸均位置良好，较前发育明显好转，未发现有恶变患者。
2 讨论
一般认为隐睾在早产儿中达9.2%~30%，正常出生儿为3.4%~5.8%。前者多于生后3个月内下降，后者多于生后6个月内下降，1岁有0.8%未降，以后下降机会不多［2］。单侧隐睾多有局部因素，需手术治疗。1981年Hadziselimovic的报道指出2周岁的隐睾症患儿睾丸的精曲小管内在超微结构上已开始出现变化，可看到线粒体的退化，胞浆内核糖核酸的消失和精原细胞和支持细胞内胶原纤维增多。也观察到生殖细胞内开始出现空泡。这类变化在第3年时更为明显，并有大量黏多糖的沉积，更加重了小管内的病理变化。因此认为合理的手术时机应在2周岁之前［3］。双侧隐睾多为内分泌障碍所致，可以先行药物治疗，小儿10个月龄就应内分泌治疗。对于内分泌治疗失败的双侧隐睾患者也应于2周岁前手术。而小管和生殖细胞的发育不全和萎缩是导致以后发生恶变的主要原因。因此及时手术是保障睾丸功能和防止恶变的关键。
本组患者3岁以前手术的患者仅为2例，延误治疗的比例非常高，必须引起足够重视。本文随访的7岁以上患者术后睾丸发育的大小、质地的改变与健侧相比明显要差一些，而3岁以前手术的患者，相对睾丸发育明显影响小，及时手术的睾丸与健侧的睾丸相差不大。
延误手术治疗的主要原因：不认为是疾病有10例，占14.7%；不愿意接受治疗的17例，占25.0%；未及时发现34例，占50.0%，基层医务人员误导7例，占10.3%。从以上统计看出未及时发现和主客观思想上不重视占的比例较大。仔细分析后发现这些患者多与双亲文化程度较低、家庭状况不佳或从小寄养外地孩子缺少关心有关。有很多是患者家长偶尔看杂志后才注意这个，甚至有孩子领家长给自己看病。
从延误治疗原因来看，笔者认为群众对隐睾的基本知识了解不多，对疾病的危害重视不足，医务人员和医疗机构的宣传及筛查不够有关。
基层医生对泌尿外科疾病的知识更新较慢，还停留在好多年前的卫生知识水平。对隐睾患者的诊断及治疗时机不清楚。对隐睾患者的治疗方案中第一条就是“凡男性新生儿都需检查有无隐睾”［2］。因此对新生儿的检查对隐睾患儿能否得到及时治疗至关重要。因此对有关医务人员进行必要的培训，进行新生儿筛查，定期对婴幼儿体格检查，加强对家长的宣教将能有效地降低隐睾患者延误治疗的发生率。
【】
1 裘法祖.外，第3版.北京：人民卫生出版社，1982，605.
2 吴阶平.泌尿外科.济南：山东科学技术出版社，1993，746-747.
3 梅骅.泌尿外科手术学，第2版.北京：人民卫生出版社，1998，661.
睾丸肿瘤篇5
【摘要】目的探讨完全性雄激素不敏感综合征（Complete Androgen Insensitivity Syndrome，CAIS）患者的临床表现、诊断及治疗。方法回顾我院收治的2例CAIS患者的临床表现、检查结果及治疗过程。2例患者为孪生“姐妹”，女性表型，以原发性闭经为主诉，并接受了染色体、性激素五项、腹部超声、盆腔MRI等检查，确诊后接受后双侧性腺切除术，术后接受雌激素替代治疗。结果2例患者染色体核型均为46，XY，2例患者的血睾酮、卵泡刺激素、黄体生成素均升高，雌激素水平低于正常女性，外周血染色体检查提示2例患者染色体核型均为46，XY。腹部B超及盆腔MRI均提示盆腔内隐睾，腹腔镜手术探查证实隐睾存在，切除后不久检查提示睾丸组织，未见肿瘤。阴道治疗采用保守治疗，器具扩张。2例患者手术后给予雌激素替代治疗，未见女性第二性征发育停滞等其他并发症。结论CAIS在临床上是一种罕见的疾病，虽然目前对其发病机理已经研究的比较透彻，但其仍缺乏有效的预防，且早期诊断较为困难。男性核型合并女性表型的典型临床表现确诊容易，治疗上原则上选择女性社会性别，切除性腺组织后以雌激素替代治疗维持女性第二性征，阴道的成形以物理方法为主，只有在阴道缺如或物理方法失败的情况下才采取手术重建。
【关键词】完全性雄激素不敏感综合征 两性畸形 雄激素受体
doi:10.3969/j.issn.1671-332X.2014.07.012
完全性雄激素不敏感综合征（Complete Androgen Insensitivity Syndrome，CAIS）是男性假两性畸形中最为常见的一种，又称为睾丸女性化综合征。该疾病是一种伴X染色体连锁的隐形遗传疾病，其病因是患者体内的雄激素受体应答异常，估计在存活男孩中发病率为1/2 000［1］。本组通过回顾性分析我院收治的2例同为CAIS患者的孪生“姐妹”的诊治过程，总结该疾病的临床特征、诊断及治疗方法。
1资料与方法
1.1临床资料
本组的2例患者的社会性别均为女性，年龄15岁，为孪生姐妹。2例患者的临床表现基本一致：主诉为原发性闭经；查体：阴毛、腋毛稀少；乳房发育（见图1）；外生殖器呈女性外观，大小阴唇发育幼稚，未见阴蒂（见图2），盲端阴道，姐姐约长5 cm，妹妹约长3 cm，盆腔内空虚，未触及子宫；姐姐在双侧腹股沟触及性腺，妹妹双侧腹股沟未触及明显肿块。
1.2实验室检查及辅助检查
2例患者均抽取外周血检查睾酮、卵泡刺激素、黄体生成素、垂体泌乳素、雌二醇、和染色体检查及24小时尿游离皮质醇；盆腔B超检查、泌尿系统B超检查、盆腔MRI检查。
1.3结果
1.3.1实验室检查结果,见表1。
2例患者的血睾酮、卵泡刺激素、黄体生成素均升高，雌激素水平低于正常女性，外周血染色体检查提示2例患者染色体核型均为46，XY。
1.3.2辅助检查结果2例患者的腹部B超结果均提示：肝、胆、脾、双肾及双侧输尿管未见异常，盆腔内未见子宫及双侧附件；在双侧髂血管外侧可见实质性肿块，考虑为隐睾。乳腺B超均未见异常。
2例患者的盆腔MRI检测均提示：子宫及双侧附件未见明确显示；双侧髂血管区异常信号灶，考虑隐睾可能。
1.4治疗
在与患者父母交待病情后并征得其同意后，决定保留两患者的女性社会性别，计划行腹腔镜探查，如存在隐睾则予以切除。
1.4.1手术治疗姐姐术中探查见：盆腔空虚，未见子宫（见图3），右侧腹股沟管入口处可见一性腺样组织（见图4），左侧髂血管处未见性腺样组织。切除右侧性腺样组织送病理检查，结果提示为睾丸组织。从腹部切开左侧腹股沟后找到左侧性腺样组织（见图5），切除后送病理检查也提示为睾丸组织。
妹妹腹腔镜探查见：盆腔空虚，未见子宫样器官，双侧腹股沟管入口处均见性腺样组织（见图6），切除后送病理检查提示为睾丸组织。
1.4.2 外生殖器处理：考虑两患者目前仍处于发育期，且盲端阴道发育尚可，无需行阴道重建手术。并指导父母使用器具扩张、延长阴道。
1.4.3激素替代治疗2例患者在手术后第3天马上开始雌激素替代治疗。
1.4.4心理治疗考虑该疾病患者可能存在心理障碍，建议必要时接受心理咨询。
1.5随访
患者目前每月回院复查，项目包括：第二性征发育，性激素水平。
2讨论
2.1病因及发病机制
完全性的雄激素不敏感综合征是一种少见的伴X染色体隐性遗传疾病，发病的患者呈女性表型，但其染色体核型为46，XY。研究发现，该疾病患者的X染色体上的雄激素受体基因完全缺失，从而导致体内的缺乏雄激素刺激［2］。
在胎儿时期，该疾病患者的睾丸开始正常分泌各种激素，其中包括苗勒氏管抑制物（MIS）这种激素抑制了苗勒氏管向子宫、宫颈、输卵管以及阴道上段分化。然而阴道的下端并非从苗勒氏管分化而来，所以没有受到MIS的抑制而形成盲端。由于SRY基因的存在，胚胎在受孕后的几周内从生殖嵴分化出睾丸，孕7周时就开始产生睾酮并分泌进入血液。但是由于雄激素受体的缺陷，沃尔夫氏管退化、阴茎与阴囊缺失，同时睾丸不能下降而停留在腹腔内。本组中2例患者均可见明显的隐睾。
这种疾病的患者进入青春期的时间要明显迟于正常的女性。下丘体和脑垂体持续刺激睾丸继续产生雄激素，直到体内的雄激素水平达到同龄男性水平。这些雄激素转化为雌激素而且这些雌激素不受体内反馈机制的调节。因此如本组2例患者的血清学检查结果：血睾酮、卵泡刺激素、黄体生成素均升高，雌激素水平低于正常女性，但高于正常男性。同时患者体内对这种雌激素的敏感性是正常男性的10倍以上，因此导致了即使较低水平的雌激素也能使患者发育成女性外观［3］。雌激素的刺激和雄激素的不敏感导致了CAIS。典型的临床表现为：正常的男性骨盆合并女性脂肪分布，阴毛和体毛缺失或稀少，头发增多而且不会脱发和秃头，正常的乳房发育合并幼稚乳头；除此之外，外生殖器的呈女性外观，但是阴唇较小，阴道呈盲端，内生殖腺缺失或呈幼稚型，存在可以分泌雌激素和雄激素的隐睾［4-5］。还有研究显示，由于雄激素对骨密度有直接的影响，因此在CAIS的患者中，骨密度明显下降，特别容易表现在髋关节和脊柱［6］。
2.2诊断
目前CAIS的诊断标准是上世纪70年代Wilson提出的测定外阴皮肤成纤维细胞中雄激素受体的理化性质；同时也可以提取患者外周血白血病DNA进行基因诊断。由于CAIS的患者早期没有明显的临床症状，通常首次就诊的原因为青春期后原发性闭经，所以早期诊断较难。
同时由于该疾病是伴X染色体遗传疾病，只有一条X染色体出现变异的女性不会出现症状，仅仅是携带者，但是其所生育的男孩有50%的机会遗传了变异基因。对有遗传病家族史的女性患者在怀孕后应进行产前诊断［7-8］，结合胎儿染色体检查和孕中期B超检查：若核型为46，XY而B超检查提示为女性外生殖器或生殖器发育异常则考虑为CAIS，建议终止妊娠。
由于该疾病的患者均无法生育，所以有理由相信大约有1/3的病例是在胚胎形成过程中突发变异而来。
2.3治疗方法
一般的两性畸形治疗应根据患者年龄、社会心理性别、内分泌情况及外生殖器矫形的可能性等综合考虑。但由于CAIS的表型以女性为主，故应按女性的社会性别进行治疗。其目前认为双侧的睾丸切除手术是治疗该疾病的必须手术，因为有研究认为，CAIS的患者出现睾丸良性肿瘤和恶性肿瘤的几率均高于一般的隐睾患者。但是目前存在的争议是进行手术的时间。内分泌的学者认为［9］，手术应该在青春期后进行，这可以使患者接受“自然”的雌激素刺激而维持其女性化发育，无需接受激素的替代治疗。持反对意见的学者则认为，尽管由于该疾病的罕见性，目前缺乏大量的循证医学依据，但是仍有较好的数据显示：CAIS和PAIS的患者在保留睾丸直到青春期后，有25%的机会出现睾丸的良性肿瘤，有4%~9%的机会出现恶性肿瘤［9,10］；而且保留睾丸的唯一作用就是提供雄激素以转化成雌激素，而这一作用是可以通过药物替代的。
对于异常阴道的处理，目前认为首选的治疗方式是应用器械扩张、延长阴道［7］。由于患者大多数在青春期接受治疗，该时期阴道的可塑性较强，在适当给予压力的刺激可使阴道得以延长和扩张。而人工阴道的手术只有在阴道缺如或保守治疗未能达到预期效果的情况下进行。
切除患者双侧睾丸后，为了维持患者正常的青春期发育、骨密度和身高的生长，必须使用雌激素替代治疗。由于患者没有子宫，因此不需要同时给予孕激素。
2.4预后、随访与预防
有文献报道，CAIS的患者在切除双侧患者后行雌激素的替代治疗时，体内对外源性的雌激素不敏感，因此随访应注意检查第二性征的发育、检测体内性激素水平及检测骨密度。
同时对于CAIS患者的心理治疗也不可忽视。由于生理的缺陷，可能导致孤独、焦虑、抑郁、悲观等心理反应，因此应积极到心理机构接受适当的心理咨询［11］。
2.5总结
CAIS在临床上是一种罕见的疾病，虽然目前对其发病机理已经研究的比较透彻，但其仍缺乏有效的预防，且早期诊断较为困难。男性核型合并女性表型的典型临床表现确诊容易，治疗上原则上选择女性社会性别，切除性腺组织后以雌激素替代治疗维持女性第二性征，阴道的成形以物理方法为主，只有在阴道缺如或物理方法失败的情况下才采取手术重建。
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睾丸肿瘤篇6
【关键词】 精子蛋白17 子宫内膜癌
癌瘤睾丸抗原（cancertestis antigen, ct抗原）是近来倍受重视的一类肿瘤相关抗原，由于这类抗原的独特组织特异性，使它们成为肿瘤生物治疗和诊断的侯选分子[1]。ct抗原具有如下特征：在男性生殖细胞中高水平表达，在正常体细胞中很少表达，在多种类型的肿瘤中异常表达。目前为人熟知的ct抗原家族包括黑色素瘤抗原（mage、bage、gage），食管癌抗原（nyeso1）和肾癌抗原（scp1）等。
精子蛋白17（sperm protein 17, sp17）是新发现的一种ct抗原。sp17最初在兔附睾的精子膜和睾丸膜沉淀物中分离出来，继而从人睾丸cdna文库中克隆该蛋白基因并测序[2]，人和其他哺乳动物sp17有很高的同源性。人sp17分子由151个氨基酸组成，其表观分子质量为24.5×103，主要生物学功能是参与受精过程中精子顶体与卵子透明带反应。
曾用rtpcr技术和免疫组化技术对病理诊断明确的卵巢恶性肿瘤表达sp17的情况进行研究。结果表明，新鲜原发性卵巢癌组织标本sp17 mrna阳性率达到84.5%[3]，44%的上皮性卵巢癌中不同程度地出现sp17蛋白的异常表达，而且发现腹水中的转移卵巢癌细胞依然表达sp17[4, 5]。由于sp17的生物学功能是促进受精，在女性体内很少表达且尚未发现生理作用，因此，sp17可能是妇科恶性肿瘤体内分子显像诊断和肿瘤生物治疗的理想靶标。为了查明sp17在另外两种妇科常见恶性肿瘤中的表达情况，我们用免疫组化法对50例子宫内膜癌和31例宫颈癌标本进行了研究。
1 资料与方法
1.1 组织标本
选取1995年3月～2005年12月间南京军区南京总医院病理科的妇科肿瘤标本存档蜡块，所有病例均经病理学确诊。子宫内膜癌50例（腺癌44例、腺鳞癌6例），年龄34～71岁，中位年龄54岁；宫颈癌31例（鳞癌17例、腺癌14例），年龄17～72岁，中位年龄46岁。另取10例临床诊断为功能性子宫出血患者诊断性刮宫的子宫内膜组织作为阴性对照。
1.2 主要试剂
抗sp17单克隆抗体由本实验室制备[6]，免疫组化试剂盒和dab显色液为福州迈新公司产品。
1.3 免疫组化染色
手术标本均经10%甲醛固定，常规石蜡包埋，3μm连续切片，贴附于涂有100g/l多聚赖氨酸的载玻片上。脱蜡后，滴加0.03ml/l甲醇h2o2孵育30min，再于微波炉中煮沸1min。加100ml/l羊血清pbs封闭30min，用pbst洗3次，滴加1∶300的sp17mab，4℃孵育过夜，漂洗3次，再按sp法常规操作。滴加dab底物溶液显色10min后，再以苏木素复染1min，脱水，透明及封片，在光学显微镜下观察结果并照像。根据染色强度与范围作出每张切片分级。以着色程度及计数100个细胞中的阳性细胞数来判定。阴性（-）：细胞无着色或阳性细胞数＜5%；（+）：阳性细胞数≤25%；（++）：细胞着色染成黄色，阳性细胞数26%～50%；（+++）：阳性细胞数51%～75%；（++++）：阳性细胞数＞75%。
1.4 统计学处理
用 spss12.0软件完成。两组阳性率的比较采用fisher精确概率法。用秩和检验（wilcoxon）进行两等级指标的相关性分析。p<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 免疫组化
sp17在不同组织类型子宫内膜癌和宫颈癌中的表达频度，见表1。sp17在子宫内膜癌和宫颈癌组织标本均有异常表达，特别是子宫内膜癌，其阳性率和染色强度均显著高于宫颈癌。50例子宫内膜癌标本，33例有sp17表达，阳性率达66%，其中腺癌和腺鳞癌阳性率相同。所有阳性细胞的sp17蛋白主要表达在细胞浆，被染成黄褐色。sp17表达模式呈异质性，相同病理类型的肿瘤组织中有弥漫性、分散性和局灶性表达，见图1。31例宫颈癌，10例不同程度表达sp17（32%），阳性细胞均呈灶性分布，见图2a、b。腺癌阳性率高于鳞癌，但由于病例数太少，差异无统计学意义（χ2＝1.312，p＝0.252）。10例阴性对照标本，2例出现sp17局灶表达，阳性率20%，表达强度为+，病理诊断为简单型子宫内膜增殖症。
2.2 子宫内膜癌中sp17表达与临床病理特征的关系
sp17表达与肿瘤病理及临床特征的关系，见表2。经过统计分析，sp17表达与肿瘤分化程度和临床分期均无相关性。表1 sp17在不同组织类型子宫内膜癌和宫颈癌中的表达频度 表2 子宫内膜癌sp17表达与临床病理特征的关系
3 讨论
卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌是妇科最常见的恶性肿瘤，早期诊断预后较好，晚期患者的治疗只能采取化疗和放疗，疗效有限。迫切需要寻找有用的肿瘤相关抗原，发展更敏感的分子影像诊断技术，以提高肿瘤的早期诊断率，同时发展针对肿瘤抗原的免疫治疗方法，延长晚期患者的生存时间。
ct抗原是近年来陆续鉴定的一组肿瘤相关抗原，目前报道的有44种[1]，其主要特点是在睾丸生殖细胞中丰富表达，在其他体细胞中限制表达，在多种恶性肿瘤中异常表达。ct抗原的限制表达特性及高免疫原性，使其成为肿瘤免疫治疗的理想靶点。sp17是ct抗原一个新成员，已经发现在多种恶性肿瘤细胞系和多发性骨髓瘤（mm）、卵巢癌、食管癌的临床肿瘤标本中异常表达[79]。sp17既有b细胞表位又有细胞毒t淋巴细胞（ctl）表位，已经从正常供体、mm患者和卵巢癌患者制备出能杀伤hla相配的sp17+的肿瘤细胞的ctl，提示sp17是免疫治疗的理想疫苗[10, 11]。但是，目前对sp17在各种临床肿瘤标本中的表达研究得尚不充分。我们拟将sp17作为妇科肿瘤诊治靶标，曾对卵巢癌组织标本中sp17表达作过调查[3, 4]，现又将研究范围扩展到子宫内膜癌和宫颈癌。结果发现，子宫内膜癌组织sp17的阳性率为66%（33/50），在上述3种妇科恶性肿瘤中阳性率最高，而且sp17在癌组织中的表达量也最大，其中腺癌29例阳性，腺鳞癌4例阳性，表达模式与卵巢癌中一样，呈异质性，sp17表达与肿瘤分化程度和临床分期均无相关性。宫颈癌组织sp17总阳性率32.2%（10/31），鳞癌23.5%(4/17)，腺癌42.8%(6/14)，sp17阳性细胞在肿瘤组织中呈局灶性分布。
本研究在部分简单型子宫内膜增殖症的子宫内膜组织中也检测到sp17的表达，但表达水平很低。2003年，chirivainternati在正常输精管、女性生殖道、气管、肺和咽喉的上皮细胞中发现sp17表达，对sp17作为肿瘤疫苗的安全性产生了质疑[12]，后来zhang等[13]分别应用实时定量 rtpcr和免疫组化技术检测正常组织中sp17表达情况，结果表明，20种正常组织sp17 mrna的表达水平仅为睾丸的0～2%，用组织微阵列作免疫组化，在30种正常组织中未检出sp17蛋白的表达。因此，他们认为sp17是一个ct抗原，适合作为免疫治疗的靶点。
总之，ct抗原sp17在妇科常见的3种恶性肿瘤组织中都有大量异常表达，尤其以子宫内膜癌表达水平最高。虽然sp17表达与肿瘤的恶性程度和临床分期无相关性，而且在部分非恶性增生的组织中亦有少量表达，该抗原仍然可望作为妇科肿瘤体内分子显像诊断和免疫治疗的靶标。
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睾丸肿瘤篇7
关键词：结外淋巴瘤；误诊；病理类型
恶性淋巴瘤是一组源于淋巴结或其他淋巴组织的恶性肿瘤，病理上分为非霍奇金淋巴瘤（NHL）和霍奇金淋巴瘤（HD），大部分是非霍奇金恶性淋巴瘤。临床以无痛性淋巴结肿大最为典型，可伴有发热、消瘦、乏力、盗汗、皮肤瘙痒等全身症状[1]。原发部位可在淋巴结，也可在结外的淋巴组织（扁桃体、鼻咽部、胃肠道、皮肤、甲状腺、中枢神经系统、肺、肝、脾、骨骼等）。临床表现综错复杂，早期缺乏特异性症状及体征，可见于临床各科室及专业，极易造成误诊和漏诊。现将2005年1月～2010年7月收治的淋巴瘤误诊情况报告如下。
1 临床资料
1.1 一般资料：男43例，女32例，年龄15～78岁，中位年龄46.5岁。其中结外淋巴瘤40例，误诊25例。病变部位、首发症状、及误诊疾病见表1。
表1 40例淋巴瘤误诊情况分析表
原发部位例数误诊例数症状误诊病名食道42吞咽梗阻感食道癌胃33腹痛、腹胀、返酸、纳差、上消化道出血胃炎、胃溃疡、胃癌结肠63长期下腹痛、便密与腹泻交替、黏液血便慢性阑尾炎、慢性结肠炎小肠32发热、腹痛、血便肠结核、肠炎鼻腔与咽部63发热、鼻塞、脓血鼻涕、头痛、咽部异物感慢性鼻炎、鼻息肉、鼻窦炎扁桃体41发热、咽痛、吞咽困难、扁桃体肿大扁桃体炎颅内22头痛、呕吐、颅内高压脑膜瘤、脑胶质瘤甲状腺21甲状腺包快甲状腺瘤肺11咳嗽、咯痰、胸痛肺癌腰椎11发热、出汗、头晕、腰背痛椎体结核冷脓肿腹股沟11腹股沟肿块腹股沟直疝胸腺11咳嗽、胸闷、气短结核性胸膜炎睾丸21睾丸无痛肿块睾丸癌乳腺11 乳房无痛性包快乳腺癌皮肤11皮肤红色斑块、瘙痒过敏性皮炎纵隔21胸闷、皮肤瘙痒、面部浮肿皮肤过敏1.2 误诊原因分析：①首次就诊患者，接诊医生往往只考虑本专业本系统疾病，缺乏对临床多学科知识的全面联系，思维局限。临床上非肿瘤专科医生，往往缺乏对结外淋巴瘤的认识，缺乏多学科横向知识，故容易发生误诊和漏诊。②结外淋巴瘤往往全身症状不典型，缺乏典型的发热、盗汗、消瘦等症状。又因为淋巴组织遍布全身，可累及任何一个组织器官，病情涉及临床各个专业，临床表现综错复杂多变，且症状往往缺乏特异性，与临床多个专业多种疾病容易发生混淆。尤其老年体弱患者，因其反映迟钝，病情进展缓慢，更易发生误诊和漏诊。③病理活检时，易出现以下情况影响诊断：由于病变早期病理改变不典型，容易发生误诊；或者标本取材欠佳，特别是针刺取活检，由于取到组织细胞太小，或者穿刺位置不恰当，易发生误诊和漏诊；患者正在化疗或者使用糖皮质激素过程中，均会影响到病理检查结果。
2 讨论
结外淋巴瘤的定义是：患者经过全身检查后发现淋巴瘤病变在结外，而此时淋巴结无病灶或者只有轻微病变，既结外病灶＞75%，而结内病灶＜25%。在我国霍奇金淋巴瘤明显少于非霍奇金淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤结外少见，非霍奇金淋巴瘤结外多于结内，在本组病例中，仅有1例霍奇金淋巴瘤原发于结外，其余病例均为非霍奇金淋巴瘤。根据多份资料报道，国内外近年来结外淋巴瘤有增多的趋势[2-3]。
笔者在分析多个误诊病例之经验教训后总结：①各专业医生应提高对结外淋巴瘤的认识和高度警惕，凡遇到诊断不清、症状复杂，又基本排除其他专业疾病时，要高度怀疑淋巴瘤，应该尽早进行相关系列检查。尤其对长程发热、贫血、脾大的患者，应该考虑到淋巴瘤之可能性。②仔细地询问病史，全面地体格检查，结合相关实验室检查，尤其是LDH检查，相关辅助检查，如X线、B超、CT或者MRI等。③结外淋巴瘤的主要诊断依据是病理检查，应该尽早进行细胞学穿刺或者病理切片，结合免疫组化可提高诊断率。另外加强对胃镜及肠镜之镜下活检，以及手术中冰冻切片及手术后病理检查等，以提高诊断正确率，减少误诊。
结外淋巴瘤往往比较局限，经过手术切除加放化疗及免疫治疗等综合治疗，治愈的机会较多，关键的问题在于能否早发现、早诊断，以及属于什么病理类型。如果能够早发现、早诊断，以及合理治疗，预后应该比结内淋巴瘤好，并且分期愈早，预后愈好。所以，结外淋巴瘤早发现、早诊断对愈后至关重要，应该引起临床各科医生的极度重视和警惕。
3 参考文献
[1] 孙 燕.内科肿瘤学[M].北京:人民卫生出版社,2002:1289.
[2] 周际昌.实用肿瘤内科学[M].北京:人民卫生出版社,2005:482.
睾丸肿瘤篇8
1、荔枝核具有行气散结、祛寒止痛的功效。现代药理研究表明，荔枝核具有降血糖、抗肿瘤、抗血小板聚集、抗肝损伤、抗病原微生物等作用。荔枝核可以用于改善寒疝腹痛、睾丸肿痛、胃脘疼痛、产后腹痛、痛经等。
2、荔枝核味辛性温，故有温中散寒之功，常用于寒凝气滞之胃脘疼痛。本症多由于素体气虚或久病脾胃虚弱，中阳不振、寒从内生、胃失温养，症见：胃脘隐隐作痛，绵绵不绝，食少纳呆、泛吐清水，喜按喜温，饥饿时痛甚，得食稍减，遇冷则剧，畏寒肢冷，大便稀溏，小便清长，胃痛时轻时重，数年不愈，严重者可兼呕血或便血，舌淡嫩、边有齿痕、苔薄白而滑，脉沉迟或濡弱。《备要》载：“辟寒邪、治胃脘痛”。故用本品可治本症。
3、荔枝核可以降血脂，调节血脂代谢紊乱。荔枝核可以用于疝痛，睾丸肿疼，胃脘痛，腹疼。
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