药物不良反应

[关键词] 药物；不良反应

[中图分类号]R97[文献标识码]C [文章编号]1673-7210（2007）11（c）-155-03

药物不良反应在临床治疗疾病的过程中比较常见，如因服四环素而形成的四环素牙、服阿司匹林而形成的阿司匹林胃、服非那西汀而形成的非那西汀肾，都是药物在治疗疾病过程中对机体所造成的不良反应。

1 药物不良反应(advers drug reactions, ADR)

药物不良反应是药物在预防、诊断治疗疾病,调节人体生理功能时，在正常用法和用量情况下所出现的与用药目的无关的反应。

不良反应主要集中在抗生素，据一份资料表明：抗生素不合理使用美国占41%，澳大利亚占48%，泰国占91%。不良反应的发生率：住院病人中发生药物不良反应的人数为10%~20%,住院病人因药物不良反应死亡者为0.24%~2.9%,因为药物不良反应而住院的病人为0.3%~5.0%。

2 药害报道

2.1 国外药害事件回顾

2.1.1 含汞药物与肢端疼痛病从19世纪末开始，欧洲大陆国家曾广泛应用含汞药物作为儿童驱虫药、止泻药，使用后不断发现一些儿童发生了肢端疼痛、口腔发炎、牙龈肿胀、脱发等症状，经查证是含汞的药物所致，仅英格兰和威尔士等地区死于这种含汞药物中毒的儿童就达585人。

2.1.2 磺胺制剂与肾功能衰竭磺胺制剂是1932年由德国克提拉和米奇合成的，同年杜马克等进行动物试验，发现其具有抗感染的作用，成为磺胺药的开拓者，荣获诺贝尔医学奖。1937年秋天，美国田纳西州一个药厂，用工业溶剂二甘醇代替乙醇和糖，生产出一种磺胺制剂，供应美国南方的几个州用于治疗感染性疾病。不久后，该地区出现肾脏衰竭的病人大量增加,经查证实：由于服用该种磺胺制剂而发生衰竭的病人358人，死亡107人。磺胺药的主要副作用是肾毒性，容易在泌尿道析出结晶引起血尿、尿闭等。

2.1.3 氨基比林与白细胞减少症氨基比林又称匹拉米洞，属解热镇痛药，1884年合成，1897年首先在欧洲上市，1922年以后德、英、丹麦、瑞士、比利时和美国逐渐出现许多白细胞减少的病人，经查证：病人在此前均服用了氨基比林制剂。服用该药的病人发生了白细胞减少症，仅3年时间，美国死于该疾病的就有1 981人。

2.1.4 非那西汀引起的严重肾脏损害在国外，非那西汀曾是一种广泛使用的解热镇痛药，1959年以后，欧洲许多国家，特别是瑞士，当时的西德和捷克等忽然发现肾脏衰竭病人大增，经过证实，主要是服用了该药所致。这种病例欧洲报告了2 000例，美国报道了1 000例，加拿大报道了45例，有几百人死于肾功能衰竭。

2.1.5 三苯乙醇引起白内障20世纪50年代后期，美国一个公司生产出一种能降低人体胆固醇的药物三苯乙醇，广告宣传以后，许多患有动脉粥样硬化心脏病或肥胖症者纷纷服用此药，结果服用者出现皮肤干燥、头发脱落等症状，发生白内障者达1 000人。

2.1.6 己烯雌酚与少女阴道癌1966~1969年，美国波士顿市妇科医院，在短期内遇到8例10岁的少女患阴道癌，实属罕见，后查实，这种少女阴道癌与其母亲在怀孕期间服用已烯雌酚保胎有关，服药妇女患此种癌症的危险性比不服此药者大132倍。

2.1.7 孕激素与女婴生殖器男性化1950年，在美国霍普金斯大学医院，发现一些女婴患儿外生殖器像男孩，好像两性人，但化验尿时，尿中并没有男性激素，手术探查，腹腔内部是女性生殖器，后证明患儿的母亲在怀孕期间曾服用过孕激素保胎，在美国，先后曾发现600例。

2.1.8 二碘二乙基锡与中毒性脑炎综合征1954年，在巴黎附近的一个药房里，配制生产出含二碘二乙基锡的抗感染药，在市场销售后，有270多人出现头痛、呕吐、痉挛、虚脱、视力丧失等中毒性脑炎症状，死亡110多人。

2.1.9 氯碘羟喹与亚急性脊髓视神经病氯碘羟喹作为抗阿米巴药物一度上市，20世纪50年代，日本医师发现，有许多人使用后患上了亚急性脊髓视神经病，病人可见双足麻木、刺痛、无力、瘫痪、失明等症状，历经4年之久，方证实两者的关系，此时，估计日本已经死亡数百人。

2.1.10 沙立度胺与海豹胎沙立度胺于1956年首先在西德上市，因它能用于治疗妊娠反应，迅速风行于亚洲、欧洲、澳洲等国家，1961年以后，这些国家忽然发现许多新生儿的上肢、下肢特别短，甚至没有臂部和腿部，手和脚直接连在身体上，有的儿童有心脏和消化道畸形，多发性神经炎等，经过长期的流行病学调查研究和动物实践证明：这种“海豹胎畸形”是由于患儿的母亲在妊娠期间服用沙立度胺所引起，仅当时的西德就有6 000~8 000例，日本约1 000例，另外多发性神经炎约1 300例。

2.2 国外药害事件报道

自1988年以来，我国药品不良反应涉及10 000多例，其中危害比较大的、比较突出的如下：

2.2.1 酮康唑导致严重肝脏损害酮康唑为1981年用于临床的口服广谱抗真菌药，对念珠菌和浅表癣菌有强大的抗菌作用，有报道引起肝脏损害30多例，死亡2例。

2.2.2 左旋咪唑致间质性脑炎左旋咪唑为四咪唑的左旋异构体，对蛔虫疗效好，作用机制是抑制瑚珀酸脱氢酶，阻止该酶的还原作用，从而影响虫体的无氧代谢，使能量生成受阻，使虫体发生痉挛性麻痹，从而失去附着力，虫体排出体外，据报道，因服用左旋咪唑而导致间质性脑炎90多人。

2.2.3 乙双吗啉、乙亚胺致白血病、恶性肿瘤200多人乙双吗啉、乙亚胺用于治疗牛皮癣、银屑病，据报道，因此药导致白血病、恶性肿瘤达200多人。

2.3 2006年国家食品药品监督管理局通报的较严重的不良反应

2.3.1 “亮菌甲素”的不良反应齐齐哈尔第二制药厂，在亮菌甲素的制作工艺中，擅自将溶媒丙二醇换成二甘醇，结果导致数例肾衰竭病例，其中死亡几例。

2.3.2 “鱼腥草”的严重不良反应国家食品药品监督管理局（SFDA)，收回由“鱼腥草”制成的6种制剂，因含“鱼腥草”，这6种制剂过敏反应大，目前正在修改药品的说明书，增加过敏反应的内容。

2.3.3 “欣弗事件”安徽华源制药企业生产的克林霉素磷酸钠葡萄糖注射液，因消毒时间和温度不够，引起严重的不良反应，在全国引起数例死亡报道。

3 药品不良反应的分类

3.1 与剂量有关

3.1.1 副作用(side effect)是药物在治疗剂量时，机体出现的与治疗目的无关的作用，可能给病人带来不适或痛苦，一般较轻微，副作用是由于药物作用选择性低，作用较广泛而引起，且多数是可以恢复的功能性变化。

例如：阿托品用于解除胃肠痉挛时，由于抑制腺体分泌而引起口干等副作用；当用于全身麻醉前给药时，阿托品减少呼吸道分泌，可防止分泌物阻塞呼吸道及吸入性肺炎的发生，此时，抑制腺体分泌就成为治疗作用。

3.1.2 毒性作用(toxic reaction)是指在药物剂量过大或用药时间过长，药物在体内积蓄过多时，机体发生的毒性反应，一般比较严重。长期头痛病人频繁使用阿司匹林来缓解头痛，结果导致胃溃疡。

3.1.3 后遗作用(affter effect)是指停药后，血浆中药物浓度降至阈浓度以下时残存的生物效应。这种效应可能非常短暂，也可能比较持久，例如服用长效巴比妥类催眠药后，次晨有“宿醉现象”，长期使用肾上腺素皮质激素，由于其对垂体前叶的负反馈作用，引起肾上腺皮质萎缩，一旦停药，肾上腺皮质功能低下，数日难以恢复。

3.1.4 停药反应(withdrawal reaction)是指突然停药后，原有疾病出现加剧现象，又称“反跳反应”。例如长期服用可乐定降压后，突然停药后，次日血压可剧烈回升，对用此类药物时，如需停药，应逐步递减剂量，以免发生停药反应。

3.2 与剂量无关

变态反应是指机体接受药物后所发生的免疫病理反应，这种反应与药物的药理作用和剂量无关，如微量的青霉素就可以引起过敏性休克。变态反应常见于过敏体质的病人。

3.3 与体内酶有关

3.3.1 葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G-6PD）在服用磺胺类、伯胺喹、呋喃妥因等药物时，体内如缺乏葡萄糖6-磷酸脱氢酶时可引起溶血性贫血。服用此类药物时，须引起病人的注意。

3.3.2 乙酰化酶体内如缺乏乙酰化酶，服用异烟肼后容易引起多发性神经炎和维生素B6缺乏症，服用肼屈嗪可引起全身性红斑狼疮样综合征。

3.4 长期应用

多发生在长期用药后，潜伏期长，没有明晰的时间关系，难以预测。如常期服用避孕药导致乳腺癌、血管栓塞等。

4 常见药物不良反应

4.1 抗菌药物不良反应

4.1.1 胃肠道反应症状有恶心、呕吐、腹痛、腹泻、伪膜性肠炎等。

4.1.2 过敏反应瘙痒、药物热、血管神经性水肿，过敏性休克等。

4.1.3 对血液、白细胞和血液凝集的作用白细胞增多或减少，中性粒细胞减少，血小板减少或增多，贫血。

4.1.4 肾功能受损肾功能受损而导致血清肌酐浓度上升，偶尔可见短暂的间质性肾炎，第一代头孢菌素类对肾脏毒性较大。

4.1.5 肝脏损害对肝脏功能损害，可产生短暂性肝酶活性上升，转氨酶和碱性磷酸酶、血清中胆红素浓度增加。

4.1.6 中枢神经系统可见眩晕和头痛症状。

4.1.7 局部刺激局部刺激、烧灼感、血栓性静脉炎、双硫醒样作用，具有甲硫四唑侧链的头孢菌素及青霉素都易发生此反应。

4.2 氨基苷类

4.2.1 耳毒性、前庭功能失调孕妇注射本类药物可致新生儿听觉受损，应禁止使用。

4.2.2 肾毒性，主要损害近曲小管可见蛋白尿、管型尿、继而出现红细胞尿，尿量减少或增多，进而发生氮质血症、肾功能减退、排钾增多等。

4.2.3 神经肌肉阻滞能引起心脏抑制、呼吸衰竭等，一旦出现，可用新斯的明和钙剂对抗。

4.2.4 其他菌群失调和二重感染、过敏等。

4.3 喹诺酮类

4.3.1 消化道反应恶心、呕吐、上腹不适、腹痛、腹泻、食欲减退。

4.3.2 中枢神经系统反应有头痛、头昏、情绪不安，烦躁、失眠、眩晕等。

4.3.3 过敏反应可发生皮疹、血管神经性水肿、光敏性皮炎等变态反应。

洛美沙星所致的光敏反应最常见，甚至无阳光照射也可发生。光敏反应的发生是药物在紫外线作用下的结果，应用本品的病人应被提醒避免日晒或接触紫外线照射。发生严重光敏反应虽少，但可引起低血压、休克、哮喘、呼吸暂停、喉痉挛（Stevene-Johmeon综合征），中毒性表皮坏死和溶解。

4.3.4 软骨组织损害对幼年动物可引起轻度软骨组织损害，不宜用于妊娠期妇女和骨质未发育完全的小儿。

4.3.5 其他药物分泌于乳汁，乳妇服用时应停止哺乳，肾功能减退者，经肾排出的药物如氧氟沙星应减量。

4.4 糖皮质激素的不良反应

4.4.1 皮质醇增多症如满月脸、向心性肥胖、皮肤紫纹、多毛、痤疮、高血压、高血糖、低血钾、水肿等。

4.4.2 骨质疏松和肌萎缩长期大量应用可促进蛋白质分解，形成负氮平衡，出现肌萎缩、骨质形成障碍、骨质脱钙等可致骨质疏松。

4.4.3 并发或加重感染机体防御机能降低，诱发感染或体内潜在病灶扩散。

4.4.4 诱发精神症状对中枢神经有兴奋作用，年老者使用应注意。

4.4.5 眼并发症可引起青光眼或失明，因可能使眼前房角小梁网状结构的胶原束肿胀，使房水流通受阻，可致房内压升高，结果导致青光眼或失明。

4.4.6 可致胎儿先天性畸形氢化泼尼松可损害胎盘功能，导致流产或死胎，故孕妇使用应注意。

4.4.7 医原性肾上腺皮质功能不全长期大量应用糖皮质激素，可负反馈引起丘脑促肾上腺皮质激素释放因子（CRF)和垂体前叶促肾上腺皮质激素（ACTH)的分泌，如减量过快或突然停药，可引起肾上腺皮质功能不全。少数病人在遇到严重应急情况时，可发生肾上腺皮质危象，表现为恶心、呕吐、肌无力、低血糖、低血压、休克、昏迷等。

5 不良反应的处置

5.1 及时停药，去除病因

一旦发生不良反应，应立即停药，去除病因，降低药物的作用。

5.2 加强排泄,延缓吸收

可通过洗胃、催吐、静脉输液利尿、导泻等方法，加强排泄，延缓药物的吸收。

5.3 及时拮抗，消除症状

应用特效药，如有机磷中毒使用阿托品；安定中毒应用氟马西尼；肝素中毒应用鱼精蛋白等，及时拮抗，消除症状。

5.4 过敏反应，积极处理

一旦发生过敏反应，应立即进行抢救，如氨基糖苷类药物过敏应用葡萄糖酸钙，青霉素和头孢菌素类应用肾上腺素等。

5.5 器官损害，对症治疗

如药源性高血压在停药后，血压仍然继续升高者，治疗方法同原发性高血压；药源性肝损害的，保肝治疗与病毒性肝炎治疗相同。

（收稿日期：2007-06-14）