糖尿病与血脂异常

在美国胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗组第3次指南(ATP III)中，明确将糖尿病视为冠心病的等同危险病症，并主张对糖尿病患者进行积极地降脂治疗。然而，应当引起注意的是，糖尿病患者的血脂谱有别于非糖尿病的普通血脂异常患者，因而，识别并积极处理糖尿病患者的血脂异常，能够给患者带来更大的获益。

糖尿病血脂异常的发病机制

2型糖尿病血脂异常的发病机制与糖尿病的主要病生理基础--胰岛素抵抗密切相关。胰岛素是控制营养物质吸收利用的主要激素，对糖、蛋白质、脂肪及水盐代谢有重要作用。胰岛素能够抑制脂肪细胞内激素敏感脂酶，但可激活脂蛋白脂酶(LPL)的活性。胰岛素抵抗时肌肉组织对糖利用障碍，但由于激素敏感脂酶活性增强使脂肪组织释放大量的脂肪酸，这种游离的非酯化的脂肪酸在2型糖尿病患者中不能转化为酮体，而是作为一种原料使极低密度脂蛋白(VLDL)、甘油三酯(TG)、胆固醇在肝脏合成增加。同时，LPL活性和低密度脂蛋白(LDL)受体功能减退或负荷加重，从而导致富含TG的脂蛋白清除时间延长，在胆固醇酯转运蛋白(CETP)的作用下，高密度脂蛋白(HDL)、LDL胆固醇(LDL-C)与VLDL和乳糜微粒(CM)间的TG交换加速，使HDL-TG增加，为肝脏甘油三酯脂酶(HTGL)提供底物，同时此酶的活性在2型糖尿病患者亦增加，所以HDL中的胆固醇成分降低、TG浓度的升高、HDL-C浓度的下降及高血糖导致颗粒小而致密的LDL(sdLDL)比例升高。

由于sdLDL易于氧化，且与动脉壁亲和力增加，其代谢性质的改变使其较大颗粒LDL更具有致动脉粥样硬化作用。对3个有不同糖耐量人群的LDL颗粒大小与胰岛素及前胰岛素之间的关系进行研究，发现LDL颗粒大小与前胰岛素呈负相关。目前认为LDL颗粒大小主要与TG转运有关。2型糖尿病患者TG水平较高，这样VLDL和LDL之间的TG和胆固醇脂的转运增强，从而形成了富含TG而胆固醇酯缺乏的LDL颗粒，这种LDL颗粒对于肝脂酶的作用非常敏感，经肝脂酶水解LDL-TG后形成sdLDL。

2型糖尿病患者的高血糖状态与脂蛋白的分布和代谢异常密切相关。血糖升高使脂蛋白、载脂蛋白及一些酶的氨基酸残基糖化，载脂蛋白(Apo)-B糖基化引起LDL的化学修饰，修饰后的LDL易于氧化，且与其受体结合减少，而转为经“清道夫”途径代谢，被巨噬细胞吞噬沉积在动脉壁上，促进动脉粥样硬化的发生、发展。

糖尿病血脂异常的特点

糖尿病血脂异常患者突出的表现是血中TG水平升高，HDL-C水平下降。TG水平升高会导致血中富含TG的脂蛋白水平升高，sdLDL增多，Apo A-I及Apo A-II减少，从而导致HDL水平下降，还引起Apo C-III增多，脂蛋白脂酶活性下降，凝血Ⅶ因子增多，纤溶酶原激活抑制物1(PAI-1)增多，最终使血中组分向促进动脉粥样硬化方向转化。

近年来日益增多的临床研究显示，TG增加是动脉粥样硬化及冠心病死亡的独立危险因子。目前，对高TG血症的流行病学及临床意义的认识虽有分歧，但临床就应积极处理高TG血症的意见渐趋一致。低HDL-C血症早就确定是冠心病的危险因素，UKPDS及VA-HIT研究结果也显示，提高HDL-C水平对冠心病防治有重要意义。

糖尿病患者血脂异常的含义较复杂，它不仅表现为量的异常，而且存在质的问题。糖尿病患者LDL可被糖基化。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者血中LDL的颗粒较小，结构更致密，这可能与血中过多的TG水平有关。糖尿病患者的糖基化LDL及sdLDL比自然的LDL更易被氧化，在血中逗留的时间也更久，它们都不易与BE受体相结合进行正常代谢，而易与“清道夫”受体相结合，从而使其具有更强的致动脉粥样硬化作用。这至少部分说明MRFIT研究中显示的结果，无论TC水平如何，糖尿病患者的冠心病发病率都要比非糖尿病患者高2～4倍。糖尿病能使脂蛋白或血管壁中的某些蛋白糖基化，这些糖基化蛋白都有导致动脉粥样硬化的作用，而且这些糖基化的终末产物可使动脉壁发生变化，使之易于发生动脉粥样硬化。糖尿病患者常伴肾病(如微球蛋白尿或肾功能衰竭)，其也可能增加动脉粥样硬化危险。

糖尿病血脂异常的治疗

据美国内科医师学会(ACP)近期在《内科学年鉴》杂志上发表的新的指导方针，对2型糖尿病人，控制胆固醇和控制血糖一样重要。

糖尿病血脂异常的治疗目标NCEPATPIII中明确指出，糖尿病是冠心病的等危症，即非冠心病者10年内发生主要冠脉事件的危险与已患冠心病者同等，预计发生冠心病的危险>20％。因而要求LDL-C达到靶目标值以减少冠心病事件。对于单纯的糖尿病患者，国内外的血脂指南均一致要求降至100mg/dl(2.6mmol/L)以下。而对于糖尿病合并冠心病者，国外的NCEP ATPIII建议降至70 mg/d1(1.8 mmol/L)以下。我国2006年血脂指南根据目前现有的临床证据结合国情，建议降至80mg/d1(2.07 mmol/L)以下。

治疗措施①饮食控制、适量运动，保持理想体重：美国糖尿病协会建议此类患者尤其是肥胖患者应该接受医学营养疗法(MNT)和运动疗法。食物中的饱和脂肪酸比例应降低，并建议饮食中用单不饱和脂肪酸来代替饱和脂肪酸。美国心脏病学会认为有冠心病的糖尿病患者通过MNT最多能降低LDL-C达15～25 mg/dl。如果有冠心病高危因素的糖尿病患者血LDL-C水平超出正常范围较多就应采取联合治疗。当TG达到10 mmol/L时应严格限制脂肪摄入，暂停酒精摄入，以避免诱发胰腺炎。②控制血糖水平：高血糖对糖尿病患者发生血脂异常有重要作用。有效控制血糖有利于改善糖尿病患者血脂异常，而且多种降糖药物如格列齐特、格列吡嗪、二甲双胍等能直接调节血胆固醇、TG、HDL-C及各种载脂蛋白的水平，从而有益于减少糖尿病患者发生冠心病的危险。③调脂药物的应用：尽管目前单独针对糖尿病人群中进行降脂预防冠心病事件的临床试验不多，但一些大规模的临床试验包含了部分糖尿病患者，有限的资料仍然给我们提供了糖尿病患者调脂治疗获益的证据。对糖尿病血脂异常药物治疗的成本效益进行研究发现：糖尿病患者无论有无冠心病或冠心病危险因素，只要血脂异常达到治疗标准，接受药物调脂治疗将会获得良好的远期疗效，且有合理的成本效益比。

UKPDS研究结果显示，影响糖尿病临床预后的主要因素是LDL-C和HDL-C。几项冠心病一、二级预防试验

及其糖尿病亚组分析结果显示，降低LDL-C水平可明显改善糖尿病和心血管病患者的临床预后。

心脏保护研究(HPS)的结果表明，采用他汀对糖尿病患者进行积极的调脂治疗(主要是降低LDL-C)，能明显降低冠心病死亡率和致残率。

糖尿病可伴高TG、低HDL-C、轻度升高的LDL-C等血脂异常(或LDL-C水平正常)。贝特类药物正是降TG、升HDL-C，兼有轻度降低LDL-C的作用。然而近期的有关临床试验未能证明贝特类药物能降低糖尿病患者的冠心病事件。FIELD研究是在2型糖尿病患者中进行的贝特类药物同安慰剂对照的大样本临床试验，在长达5年的随访中，同安慰剂组相比，非诺贝特显著地降低TG达30％，LDL-C降低12％，然而，冠心病死亡及非致死性心肌梗死的联合终点并未见明显下降。

现有资料显示，他汀类药物降低终点事件、改善预后的作用远比贝特类药物明显，FIELD研究本身也说明了这一点。因此糖尿病与心血管疾病患者血脂异常的治疗应该是一致的。

需要强调的是，糖尿病的主要死因仍然是冠心病，而通过调脂治疗防治冠心病的首要目标是降低LDL-C，首选药物是他汀类。如果降脂疗效不理想则可加用胆酸螯合剂即树脂类药物，但该药有可能刺激VLDL合成而导致TG的升高。其次应着重升高HDL-C浓度，加强体育锻炼、减肥保持理想体重、改变不良生活方式如戒烟等对升高HDL-C的浓度有重要意义。尽管烟酸是最强的升高HDL-C的药物，但由于其与他汀类药物合用会增加肌溶解的危险性，而且会恶化胰岛素抵抗导致高血糖，所以烟酸类药物只能在必要时使用。再次是降低TG的浓度，良好的血糖控制将叫显降低TG，贝特类药物可通过过氧化酶增殖体激活受体(PPAR)α来减少VLDL的生成，亦可增加脂蛋白脂酶的活性，从而降低TG。

根据糖尿病所伴随的不同类型的血脂异常，其以下3点需注意：①TG>500 mg/d1(5.65 mm01/L)时应使用贝特类药物，首要任务是降TG以防止急性胰腺炎发生。②TG200mg/dl(2.26 mmol/L)，此时可在他汀类基础上加用贝特类药。FIELD研究显示，非诺贝特与他汀类药长期联用是安全的。③若TG

成人糖尿病患者理想的LDL-C1.15 mmol/L，TG2.6mmol/L应同时启动MNT疗法和药物治疗。

综上所述，糖尿病患者易发生冠心病，对糖尿病患者进行积极调脂治疗能显著减少其冠心病的发生率和死亡率。调脂治疗的首要目标是降低LDL-C，首选他汀类调脂药物，使糖尿病患者的LDL-C控制在100 mg/dl以内。对于合并冠心病的糖尿病患者，临床证据及指南均建议LDL-C进一步下降至80 mg/dl以下。新近的研究结果显示，对于糖尿病患者即使血浆LDL-C水平偏低，应用他汀类药物进行长期治疗，也可明显降低心血管事件。