妊娠及哺乳期母婴用药的药物动力学特点

【关键词】 妊娠期;哺乳期;母婴;药物动力学

妇女在妊娠及哺乳期为了适应胎儿发育的需要,体内各系统会发生一系列的变化,此时对药物的代谢会发生一些改变,胎儿发育过程的各个阶段对药物也会出现不同的反应。因此,能更多地了解此期的药物动力学特点,对妊娠及哺乳期的合理用药,减少药物对孕妇、胎儿及婴儿造成不良的影响大有裨益。

1妊娠母体的药物动力学特点

妊娠母体由于新生命的孕育,其心血管、消化、内分泌等系统都将出现各种各样的生理变化,此时对药物的吸收、分布、代谢及排泄都可出现与正常人不同的改变。

1.1循环系统妊娠期母体血管内外容量可大量增加,循环血量从妊娠第10周开始增加,20～24周能较妊娠前增加30%～50%[1]。此时,血浆蛋白水平缓慢下降,清蛋白与α1酸性蛋白等药物结合蛋白减少,使药物的蛋白结合率下降,游离的药物水平可在短时间内增高,造成瞬时药效增大,往往在用药量不大的情况下出现毒性反应。但总体来说,由于妊娠母体血浆量增加,血中总药浓度比非妊娠时要低,如采取与非妊娠时相同间隔的服药,其药效要相对减弱,故妊娠期妇女的服药间隔应相对缩短。

1.2内分泌代谢系统妊娠20～24周时心排出量可比妊娠前增加20%～50%,随着心排出量的增加,肝血流量也随之增加,受肝血流依赖型代谢的药物可受到影响;妊娠期孕酮增多能增强肝脏细胞色素P450等代谢酶的活性,从而增加药物的清除[2]。

1.3泌尿系统肾血流与肾小球滤过率从妊娠4个月开始上升,肾血流量可增加35%,肾小球滤过率可增加50%[3],经肾排泄的药物与代谢物的肾清除率可上升,故妊娠母体按非妊娠时的常规用药量时的血药浓度可偏低。妊娠高血压时,孕妇肾功能受影响而药物排泄减少;妊娠晚期仰卧位时肾血流减少,造成深排泄药物减慢[4]。

1.4消化系统妊娠母体可出现消化道蠕动减弱,药物在消化道内滞留时间延长,可使药物在消化道的吸收率上升[2]。早孕反应(如呕吐)可导致药物吸收缓慢减少[4]。

1.5呼吸系统妊娠妇女由于肺潮气量和每分钟通气量明显增加,心排出量和肺血流量也增加,可使呼吸道吸入给药经肺泡摄取的药量增加[4]。

2胎盘的药物动力学特点

胎盘中含有大量的能影响药物代谢的酶,妊娠8周的胎盘便能参与药物的代谢。药物透过胎盘靠母体对药物的单纯扩散[3],扩散的速度按Fick法则,即母体-胎儿的水平与胎盘表面积呈正比,与胎盘的内膜的厚度呈反比。药物转运的部位在胎盘的血管合体膜,妊娠晚期血管合体膜的面积仅为妊娠早期的1/10,而绒毛面积却为中期妊娠的12倍,故随着妊娠月份的增长,其药物的转运能力也随之增加。药物的脂溶性、分子量、离子化程度、母体与胎儿体液中的pH不同都会影响药物的通透速度,其脂溶性高、分子量小、离子化程度高的药物容易透过[2]。由于胎儿的体液较母体稍酸,故弱碱性药物透过胎盘在胎儿体内易被离解,胎儿血液中的药物浓度可比母体高。

3胎儿的药物动力学特点

3.1药物的吸收大多数药物经胎盘转运进入胎儿体内;也有一些药物经羊膜转运或胎儿尿中排出的药物进入羊水后被胎儿吞饮,进入胃肠道被吸收到胎儿体内,形成羊水-肠道循环。不论羊水-肠道循环,还是经胎盘转运进入胎儿体内的药物,在未进入胎儿全身大循环前,大部分药物都先经过肝脏,故胎儿亦可出现首过效应[5]。

3.2药物的分布胎儿肝、脑器官相对较大,血流量多。药物进入脐静脉后,60%～80%随血流进入肝脏[4]。脐静脉血还可经门静脉或静脉导管,进入下腔静脉而到达右心房,减少药物在肝内代谢。由于胎儿的血脑屏障功能较差,药物易进入中枢神经系统。胎儿血浆蛋白含量较母体低,故进入组织的游离型药物较多。但与胎儿血浆蛋白结合的药物不能通过胎盘向母体转运,可延长药物在胎儿体内停留时间。

3.3药物的代谢胎儿的肝脏是药物代谢的主要器官,但与母体相比,其代谢能力很低。尽管肝脏中有催化氧化、还原和水解反应的酶类,但胎儿肝脏线粒体酶系统功能低,分解药物的酶系统活性也不完善,如药物与葡萄糖醛酸结合的能力仅为成人的1%[3],故对某些通过这一结合而解毒的药物如水杨酸盐等易中毒。胎儿对药物的解毒能力较低,药物的解毒主要靠胎盘转运,从胎儿重返母体,再由母体解毒。

3.4药物的排泄肾脏是药物排泄的主要途径,而胎儿的肾小球滤过率很低,经肾脏排泄药物的功能甚差,故易延长药物及其代谢产物在胎儿体内的滞留时间。也有某些药物(如地西泮等)经过代谢后降低了原有的脂溶性,不易通过胎盘屏障而使之降低了转运到母体血中的速度,可造成在胎儿体内积蓄[4]。尤其当胎儿体内药酶受母体应用的药物或食品添加剂的诱导作用,使胎儿体内一些芳香烃类化学物质转化为活性代谢物,可引起对胎儿的毒性或致畸反应。

4药物对胎儿的影响

4.1药物对胎儿发育的不良影响妊娠期用药对胎儿的不良影响,向来都是人们关注的焦点。据美国1997年11月～2000年12月间,50多万个不良事件中7 111例婴儿与儿童不良药物反应的报告[6],其中1/5是因母亲在妊娠期、分娩期或哺乳期用药所致。美国平均每年有243名2岁以下的儿童由于围产期用药而死亡,而其中100例(41%)发生在妊娠的第一个月中,204例(84%)发生在一年内。实验研究证明[5],胎儿对药物的反应与新生儿和儿童无明显差异。孕妇受精2周后用药,对胚胎的损害通常表现为流产。未流产的胚胎或发育中的胎儿,药物可以影响到胎儿组织器官的发育和功能。如四环素可积蓄于骨和牙齿,使胎儿骨生成延迟及牙釉质发育不全;链霉素可使听神经功能减退;抗癫痫药及地西泮可使胎儿慢性中毒,产生中枢抑制、凝血功能障碍等。

4.2药物对胎儿的致畸性药物毒性对胎儿的致畸性通常发生在妊娠初期(头3个月),因为此期胎儿发育极其活跃。受精后20 d胚胎头尾部开始分体节,骨骼肌肉逐渐形成;30 d发育感官和肢芽,初步建立胚胎血液循环;60 d肢芽伸长,颜面形成,心、肝、消化管和生殖器官形成。妊娠中期(第4～9个月),药物主要影响胎儿的生长发育。妊娠晚期药物也可致胎儿畸变,此期畸变的发生决定于母体摄取药物的时间。

5母乳的药物分布

几乎所有的药物在母乳中均可存在,但其浓度可有不同。母乳中的药物浓度取决于药物的理化性质、蛋白结合程度及在母体中的浓度。非离子化药物蛋白结合率低,脂溶性高的药物易分布到母乳中,但母乳中分布的药量不会超过母体摄取量的1%～2%。弱碱性药物需离子化才易存在,而酸性药物则是移行到母乳中去,这是由于母乳的pH比母体血浆低的缘故[2]。

6小结

为做到妊娠期妇女的安全用药,需了解妇女妊娠期药物动力学特点,并十分注意地选择对胚胎、胎儿、新生儿无损害性而对孕妇所患疾病最有效的药物,也就是重视妊娠期妇女特点制定给药方案。同样,由于有些药物可能影响乳汁的分泌与排泄,而有些药物将通过乳汁转运被乳儿吸收,产生对乳儿生长发育的影响,因此,哺乳期妇女临床的合理用药应受到重视。

药物对胎儿、新生儿产生不良后果的主要因素有药物本身的性质、剂量、使用时间、用药途径、胎儿及新生儿对药物的亲和力等,而最重要的是用药时的胎龄。妊娠头3个月也是胚胎器官形成期,应尽量避免使用药物。为了规范和方便妊娠期的安全用药,美国食品和药品管理局(FDA)颁布了妊娠期用药安全性分级[7],要求药物使用说明应注明妊娠期用药安全性分级。大部分药物的安全性级别由制药厂按该标准拟定,有少数药物的安全性级别由某些专家拟定。

妊娠期用药需有明确指征。应采用疗效肯定、不良反应小且已清楚的老药,小剂量有效的避免用大剂量,单药有效的避免联合用药。如应用可能对胎儿有影响的药物时,要权衡利弊以后再决定是否用药。若病情急需,应用肯定对胎儿有危害的药物,则应先终止妊娠后再用药。

参考文献

[1]Robson SC,Hunter S,Boys RJ,et al.Serial study of factorsinfluencing changes in cardiac output during human pregnancy

[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,1989,256:H1060-H1065.[2]Qasqas SA,McPherson C,Frishman WH,et al.Cardiovascularpharmacotherapeutic conciderations during pregnancy and lac-tation[J].Cardiol Rev,2004,12(5):240-261.

[3]郭燕燕,周世梅,主编.实用妇产科药物治疗学[M].北京:人民卫生出版社,2003:217-226.

[4]姜远英,主编.临床药物治疗学[M].北京:人民卫生出版社,2007:69-77.

[5]陈新谦,金有豫,汤光,主编.新编药物学[M].北京:人民卫生出版社,2007:19-234.

[6]Scott Gotllieb.Serious adverse events associated with perinatal drugs[J].BMJ,2002,325(7373):1132.

[7]上海知了信息咨询有限公司.CDR用药手册[M].上海:中国国际出版社,2008:1274.

(收稿日期:2009-08-13)