儿科应用喹诺酮类药物的安全性探讨

喹诺酮类药物的抗菌谱广，抗菌活力强，与其他抗生素无交叉耐药性；在体内分布广，适用于泌尿系统感染性疾病的治疗；口服吸收好，且可静脉给药；与其他抗生素有协同作用，可联合给药，具有抗生素后效应。但是，由于最初在临床前研究发现，喹诺酮类药物可致幼年犬的软骨发育不全，因而引起医药学界担心其对儿童关节和软骨的损害，大大限制了喹诺酮类药物在儿科的使用。

喹诺酮类药物品种及特点

第1代以萘啶酸和吡咯酸为代表，仅对大多数革兰阴性菌有活性而对革兰阳性菌和绿脓杆菌无效。第2代以吡哌酸为代表，其抗菌谱与第1代大体上相同，但抗菌活性更强，当时发现其对绿脓杆菌也有活性，同时对第1代耐药菌株也有作用，毒副作用较第1代低。第3代药物包括诺氟沙星、左氧氟沙星、依诺沙星、培氟沙星、环丙沙星、加替沙星等，对革兰阴性和阳性菌、厌氧菌、衣原体、支原体、分枝杆菌均有很强的活性，毒副作用较第2代更低。第4代代表药物为莫西沙星、司帕沙星，抗菌谱与第3代相同，但抗菌活性更强，毒副作用较第3代更低。

喹诺酮类药物具有良好的药动学特性，包括：①口服吸收好；②体内脏器广泛分布，组织浓度较高；③半衰期长；④细胞内浓度较高，可进入吞噬细胞，对伤寒杆菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、绿脓杆菌等革兰阴性杆菌，以及支原体、衣原体和革兰阳性杆菌等引起的感染有较好的疗效。

喹诺酮类药物与关节病变

喹诺酮类药物与软骨、关节病变的相关报道自从第1代喹诺酮类药萘啶酸上市以来，与喹诺酮类药物使用有关的关节病变就逐渐见于报道。动物实验结果也支持氟喹诺酮类药物对幼年犬关节软骨、承重关节存在损害。静脉注射格帕沙星100 mg/(kg・日) ,实验狗的关节表面出现水疱、侵蚀、软骨细胞损伤、空洞形成、软骨细胞聚集或软骨纤维化等病变。但是以口服和皮下给药的方式给予同等剂量的格帕沙星，或静脉注射较低剂量的格帕沙星，则未观察到病变。而无论以何种方式给药，氧氟沙星、环丙沙星在10～30 mg/(kg・日)剂量之间均可观察到关节病变。格帕沙星与环丙沙星、氧氟沙星相比关节毒性较低，推测可能与其在关节腔的渗透性低有关。

喹诺酮类药物引起关节病变的可能机制目前虽然喹诺酮造成关节病变的发病机制尚未明确，但较有代表性的说法是氟喹诺酮诱导的氧化损伤或其对镁离子的螯合作用，导致了关节病变的发生。

喹诺酮类药物的临床应用及其安全性虽然细胞和动物实验显示一定浓度的喹诺酮类药物会对软骨细胞造成损伤，但是简单的将幼年动物实验结果用于人类是不妥当的。物种的差别，药物剂量的不同及第3、4代喹诺酮类药物毒性明显降低等因素，使得学者们普遍认为可以在儿童感染中有选择地使用喹诺酮类药物。

虽然有一些应用喹诺酮类药物治疗后出现关节损害的报道，例如北京医院报道2003～2007年中有128例应用常规剂量喹诺酮类药物引起的不良反应，其中面部水肿，关节、肌肉疼痛的有8例，为总不良反应的6.3%。但至今仍然没有学者对损害发生的原理给出明确的解释，而且撤药之后，受损的关节通常逐渐痊愈。由于儿童使用氟喹诺酮进行治疗的临床试验不足，我们至今仍不明确氟喹诺酮的治疗应用与儿童关节损伤之间联系。在临床实践时，如果使用喹诺酮的优势大于其对关节损伤的风险时，喹诺酮对儿童来说仍不失为一项选择，但是有学者提出，培氟沙星造成关节伤害的风险较大，应尽量避免应用。目前临床上儿童应用氟喹诺酮类药物的病例尚有，但至今尚未有常规剂量下引起关节病的报道。使用Pubmed搜索了1960~2009年的相关文献，以氟喹诺酮、关节病、肌腱病变和儿童为关键词，搜索出的文献包括4个回顾性研究，其中3个没有发现氟喹诺酮类药物的应用与骨骼肌肉损伤有意义的联系；1项研究报道关节病与培氟沙星的应用有相关性，但作者依然支持在特定的儿童疾病中使用氟喹诺酮类药物。

小结

虽然动物和细胞实验表明一定浓度的喹诺酮类药物会造成软骨细胞损伤，但是在临床治疗中，人类使用喹诺酮类药物时，发生软骨细胞病变的几率却很低，氟喹诺酮类药物有着广泛的抗菌谱，口服生物利用度高，有较强的组织穿透力，在国外儿科临床经常应用于囊性纤维变性伴严重肺部感染、细菌性痢疾、泌尿系感染、慢性化脓性中耳炎、败血病、脑膜炎等。关于喹诺酮类药物的临床应用学术界存在着不同的意见。《新编药物学》认为，本类药物可影响软骨发育，孕妇、未成年儿童应慎用。《实用儿科学》认为，对儿童不应禁用喹诺酮类药物，但要严格掌握适应证，剂量应在10～15 mg/(kg・日)，疗程不要＞7天。而世界卫生组织儿童基本药物标准清单中包括了可用于儿童结核病治疗的氧氟沙星。虽然我国大多数临床医师选择不在儿童群体中使用氟喹诺酮，然而其在特定情况下还是可以给儿童使用，不应绝对禁忌，然而应严格掌握其适应证、剂量和疗程，如在对致病菌敏感而又缺乏其他安全、有效的药物时应用，且必须密切观察其毒副作用。

由于氟喹诺酮类药物产生耐药性较快，所以还应注意了解其敏感性的变化，尽量延长这类药物发挥作用的时间。由于氟喹诺酮类药物对关节损伤的风险与剂量相关，希望学者们进行更多、更细致的研究，通过对其治疗患儿的临床、X线、MRI、病理、组织学的检查，推荐既安全又有效的应用剂量和时间，为医师用药提供有效的参考。