子宫内膜非典型增生患者助孕策略分析

【摘要】 目的：探讨子宫内膜非典型增生患者经保守治疗满意后进行助孕的策略。方法：回顾性分析北大医院生殖中心接诊的4例经药物保守治疗满意后的子宫内膜非典型增生症患者病例资料。结果：4例患者诊断性刮宫病理诊断为不同程度的内膜非典型增生，其中2例同时诊断子宫内膜上皮内瘤变。患者不孕时间为8～120个月，根据情况分别进行了监测排卵、促排卵及IVF治疗，2例足月分娩，1例晚期流产，1例妊娠中。结论：子宫内膜非典型增生具有较高的复发率及恶变率。这类患者如有生育要求，无论是否达到不孕症的诊断标准，均应在保守治疗满意后积极协助其尽早妊娠。选择适当的助孕方式，帮助患者尽早妊娠，降低复发率。进行IVF治疗时，可考虑首选GnRHa超长方案降调节。

【关键词】 子宫内膜非典型增生； 妊娠； 助孕

子宫内膜非典型增生（atypical hyperplasia，AH）是由于激素状态异常导致的子宫内膜癌前病变[1]。近年来越来越多的有生育要求的AH患者选择了保留子宫和卵巢的保守治疗。由于非典型增生的子宫内膜具有较高的恶变率及治疗后的复发率，这些患者应在药物治疗满意后尽早完成生育。是否应对这些患者进行助孕治疗，以及如何选择助孕策略，目前还没有定论。本文就此进行探讨。

1临床资料

北京大学第一医院生殖中心自2009年3月至2012年8月 共接诊4例子宫内膜增生患者，均成功妊娠。病例资料汇总见表1。

4例患者均因阴道不规则出血行分段诊刮术，病理诊断为不同程度的子宫内膜AH。病例1，2，3术后予甲羟孕酮250mg，Qd，口服，分别11、8、4个月；病例4术后予甲地孕酮160mg，Qd，口服8个月。4例患者均宫腔镜下行分段诊刮术，病理证实未见非典型增生内膜，转生殖中心助孕。其中病例1因多囊卵巢综合征予FSH促排卵，拟行人工授精治疗，因取精失败改为自然同房，当月妊娠，足月分娩。病例2自然周期监测排卵，指导同房一个周期妊娠，孕8周发现胎停育行清宫术，半年后再次自然周期监测排卵妊娠，足月分娩。病例3予CC促排卵治疗2个周期无排卵，后因再次阴道不规则出血行分段诊刮术，病理为子宫内膜上皮内瘤变（EIN），改为甲地孕酮160mg，Qd，治疗8个月至病理证实EIN消退再次转生殖中心，要求IVF治疗。向患者交待IVF促排卵可能增加内膜癌风险后，患者仍要求接受IVF。予促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）超长方案降调2个月，超促排卵（COH）8d，促性腺激素（Gn）总量15支，取卵4个，常规受精，形成胚胎4个，移植第3d胚胎3个（8细胞Ⅱ级2个，9细胞Ⅱ级1个）。移植后4周B超示双活胎。妊娠22周加6d流产。病例4自然周期监测排卵，指导同房一个周期妊娠，现孕8周。

所有病例均检查了男方及女方输卵管通畅性。

4例患者中2例足月分娩，产后无阴道异常出血，1例仍在孕期，1例晚期流产计划再次助孕。

2讨论

2.1子宫内膜非典型增生的诊断

子宫内膜AH是子宫内膜增生的一种，是子宫内膜的非侵袭病变，患者通常表现为不规则阴道出血，诊断主要依靠组织病理学。目前常用的是1994年WHO根据增生腺体结构的复杂性及细胞的不典型性提出的分类法，包括单纯性不典型增生和复杂性不典型增生[1]。在2003年WHO子宫内膜增生分类中同时也提到了由Mutter等倡导的以“子宫内膜上皮内瘤变（EIN）”为标志的，将子宫内膜增生病变分为良性子宫内膜增生、EIN及子宫内膜癌的新分类法[2]。虽然这种新的分类方法尚未普遍使用，EIN的存在也有争议，但该分类法诊断EIN需严格满足5条诊断标准，即：腺体密集；结构异常的腺体密集区域与背景子宫内膜的细胞学不同，即细胞学（改变）界限分明；病变最大径应该超过1 mm；除外类似良性病变；除外癌，比1994年分类法具有更好的可重复性，同时EIN分类法能够明确而有效地区分内膜良性增生和癌前病变，近年来受到不少国内外学者支持和赞同[2-6]。在4例病例中2例按2003年分类同时诊断为EIN。

2.2子宫内膜不典型增生的治疗

已经公认内膜AH是子宫内膜内膜样癌的癌前病变[1，3]。2003年WHO认定EIN是子宫内膜内膜样癌的癌前病变[4]。文献报道子宫内膜AH患者不经治疗癌变率20%～52%[3，7]，单纯增生和复杂增生患者也有1%～4%的癌变率[2，5]，而EIN患者发生子宫内膜样癌的风险增加45倍，不经治疗40%1年内诊断为内膜癌，进展为内膜癌的平均时间为4年[5]。AH及EIN尽管诊断标准不同，但均具有高恶变率，通常的治疗是全子宫切除[7，8]。对有生育要求的年轻女性是否可以保留子宫及卵巢从而保留其生育和生理功能，这一问题近年来受到了越来越多研究者的重视。

1959年Kistner首先提出对子宫内膜增生及子宫内膜原位癌患者进行保守治疗，此后各国学者尝试了多种保守治疗子宫膜增生的方法，主要包括孕激素、GnRHa、芳香化酶抑制剂及缓释孕激素的宫内节育器等四大类治疗方法，病变缓解率25%～100%[8，9]。

应用孕激素是目前研究最多的保守治疗方案。已有的研究多数显示孕激素能够有效地将异常子宫内膜细胞转化为正常细胞[8-13]。Kalogiannidis 2011年综述文献，应用甲羟孕酮或甲地孕酮治疗子宫内膜AH缓解率为25%～94%[9]。Ushijima 2007年进行的多中心研究中，应用每日600mg甲羟孕酮治疗26周，AH患者完全缓解率82%[10]。我国研究也发现每日250mg甲羟孕酮治疗AH，能够取得满意疗效[11，12]。现有研究采用的孕激素种类、剂量各不相同，尚无统一公认的孕激素保守治疗方案。

GnRHa治疗内膜AH有效率可以达到77%～100%[9]。但由于用药时间长达6～12个月，患者常出现明显的低雌激素症状和骨量丢失，降低了患者的依从性，影响其使用，近年来普遍不把GnRHa作为首选方案。

也有研究报道芳香化酶抑制剂及缓释孕激素的宫内节育器也能够治疗子宫内膜AH，但相关研究较孕激素和GnRHa更少。

本研究的4例患者均为妇科药物治疗满意后转诊至生殖中心，均病理证实病变消退。3例患者首选甲羟孕酮每日250mg治疗，1例患者选择甲地孕酮每日160mg治疗，4例患者均达到缓解。1例患者甲羟孕酮初次治疗满意后停药11月后复发，改用甲地孕酮后部分缓解，证实孕激素能够将异常子宫内膜转化为正常。

2.3子宫内膜非典型增生保守治疗后妊娠结局及助孕策略

由于内膜AH是子宫内膜内膜样癌癌前病变，药物治疗满意后复发的风险依然存在，因此这些患者应在内膜再次出现异常前尽快完成生育，同时妊娠过程中的高孕激素状态也可以很好的抑制细胞异常增生，有利于疾病的治疗。

现有的关于子宫内膜AH患者保守治疗后妊娠情况的文献多为病例报道。这类患者是否应进行助孕以及适合何种助孕方式尚无定论。多数研究认为子宫内膜AH及内膜癌患者保守治疗后能够成功妊娠，但自然妊娠率低，常需助孕受孕。IVF，包括ICSI治疗，能够帮助这些患者尽快妊娠，降低复发风险[7，9-11]。亚洲妇科肿瘤协作组（Asian society of gynecologic oncology）2010年提出，保守治疗后缓解的AH患者应尽快接受助孕治疗[14]。

子宫内膜AH具有较高的复发率及恶变率，且常存在排卵障碍等潜在的不孕因素，因此这些患者如果有生育要求无论是否达到不孕症的诊断标准，均应积极进行干预，协助其尽早妊娠。

首先应除外男性因素不孕及管性因素不孕，根据患者的情况选择适当的助孕方式。对输卵管及条件允许的患者可以先监测排卵，同时建议患者积极进行人工授精。若监测排卵或人工授精2～3个月受孕失败，或存在其他IVF适应症，应尽快行IVF治疗，尽可能缩短患者药物治疗结束与获得妊娠的时间，降低复发率。

若患者需要进行IVF治疗，降调方案应因人而异。现有文献未提出内膜AH患者进行IVF治疗的降调方案是否具有特殊性。由于GnRHa对内膜有抑制作用，可以作为内膜AH保守治疗的药物，同时较长时间的降调节可以降低保守治疗中使用的大剂量药物蓄积对子代的影响，因此推测应用GnRHa超长方案可以作为该类患者的首选方案。本研究中对AH患者采用了GnRHa超长方案降调，取得了良好的效果，证实了该推测。

本研究中4例患者均按照上述策略进行了妊娠相关治疗，均成功妊娠，已有2例足月活产，共2个健康婴儿。

2.4子宫内膜非典型增生助孕过程中的注意事项

2.4.1警惕漏诊内膜癌子宫内膜AH通常是通过分段诊刮取得的破碎子宫内膜，存在漏诊子宫内膜癌的风险。已有文献报道诊断子宫内膜AH后即行子宫切除术，子宫内膜样腺癌的并发率可达30%～43%[15，16]。因此在对子宫内膜增生，特别是重度AH患者进行保守治疗时须警惕同时存在子宫内膜癌，在选择病例时应注意子宫肌层、双侧卵巢及盆腔淋巴结的情况，必要时应进行MRI的治疗前诊断，避免漏诊内膜癌，特别是中晚期内膜癌。本研究中，患者在助孕之前均在宫腔镜下进行了诊刮术避免漏诊异常病灶，病例3和病例4助孕前都进行了盆腔MRI检查，除外了盆腔异常。

2.4.2治疗开始前与患者充分沟通对子宫内膜AH患者进行助孕治疗的安全性尚无定论，不属于标准治疗。因此治疗开始前需与患者充分交流，了解其生育要求的强烈程度，并告知助孕治疗成功的可能性及疾病进展的可能风险。向患者交待的内容应包括：目前没有证据证实促排卵药增加内膜癌发病率，但仍存在可能加重内膜病变的风险；对子宫内膜AH患者进行IVF的安全性仍无定论，IVF过程中大剂量的雌激素有诱发内膜异常增生的风险；已蓄积药物可能影响子代的安全性以及肿瘤的遗传倾向问题。本研究中，我科在治疗过程中与患者均就上述问题进行了充分交流。

2.4.3治疗过程中注意监测内膜变化由于子宫内膜AH可能出现反复或进展，助孕治疗过程中仍需每3～6个月行分段诊刮术，监测内膜状况，及时发现病情变化。特别是开始IVF治疗前应有近期内膜病理，保证患者安全。本研究中，患者接受的诊刮手术3～6次，多数为宫腔镜指导下的分段诊刮术，最终均成功妊娠，提示规范诊刮手术，特别是宫腔镜指导下的分段诊刮术，不会造成内膜的严重损伤，对胚胎植入的影响不大。因此不必因担心诊刮次数多，影响内膜而不进行定期的内膜病理检查。

在患者助孕治疗中，一旦出现月经周期延长，需及时应用孕激素撤退出血，以避免内膜过度增生，增加复发风险。

子宫内膜AH患者妊娠期有无特殊表现，产前保健过程中是否需特殊处理目前尚无研究。产后应如何继续监测，以及AH患者产后是否应切除子宫仍存在争议[7]。

总之，对要求保留生育功能的子宫内膜非典型增生患者，需妇科肿瘤、生殖内分泌及围产保健专家密切合作，才能取得理想的治疗结果。

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