慢性乙型肝炎核苷类药物停药后复发的临床特点

【摘要】 目的:研究慢性乙肝患者停用核苷类药物后复发的临床特点。方法:对核苷类药物停药后复发的慢性乙肝64例，分析其临床诊断、药物种类、疗程、疗效、停药原因、时间及复发后生化及病毒、免疫等指标变化。结果64例中停药前服用拉米夫定49例，阿德福韦酯4例，拉耒夫定换用阿德福韦酯6例，恩替卡韦5例。疗程3个月至5年，停药前获得完全应答10例(15.6％)，部分应答43例(67.2％)，无应答11例(17.2％)。自行停药为52例(81.2％)。于停药后1个月至2年半复发，2年累积复发率90.6％。50例(78.1％)肝损害较前加重，55例(85.9％、)HBV-DNA≥4x104 copies／L，39例(60.9％)再次行抗病毒治疗。结论核苷类药物停药复发特点：①大部分未按照相关指南用药和停药，停药前多数未实现完全应答.②因经济条件受限自行停药居多。③多在2年以内复发。④复发后肝损害偏重。⑤复发后病毒复制水平高，一丰以上患者需再次抗病毒治疗。建议慢性乙肝使用核苷类药物治疗应严格依照有关指南用药，强碉长期用药以维持稳定效应。

【关键词】慢性乙型肝炎；核苷类药物；抗病毒治疗；停药复发

After the chronic hepatitis B nuclear glucoside class medicine stops the medicine, recurs clinical characteristic

XiaoRenfei ChenXinghao

【Abstract】Goal: The clinical characteristic which after studying the chronic hepatitis B patient to stop using nuclear glucoside class medicine, recurs. Method: Stops the medicine after the nuclear glucoside class medicine recurs the chronic hepatitis B 64 examples, after analyzing its clinical diagnosis, the medicine type, the treatment course, the curative effect, stop the medicine reason, the time and the recrudescence, target changes and so on biochemistry and virus, immunity. Before the result 64 examples stops the medicine, to take the Lami husband to decide 49 examples, the Arab League German luck Wei ester 4 examples, pull the Lei husband to use in exchange the Arab League German luck Wei ester 6 examples surely, graciousness for the card Wei 5 examples. The treatment course 3 months to 5 years, before stopping the medicine, to obtain reply completely 10 examples (15.6%), the part replies 43 examples (67.2%), does not have replies 11 examples (17.2%). Stops the medicine is voluntarily 52 examples (81.2%). Yu Tingyao recurs the latter 1 month to 2-and-a-half years, 2 year accumulation recurrence rate 90.6%. before 50 example (78.1%) liver harm aggravates, 55 examples (85.9%,) HBV-DNA≥4x104 copies/L,39 example (60.9%) once more line of anti-virus treatment. The conclusion nuclear glucoside class medicine stops the medicine recrudescence characteristic:①Majority of has not deferred to the related guide medication and stops the medicine, before stopping the medicine, most not to realize replies completely.②Because the current economic condition is limited stops voluntarily the medicine majority.③Many recurs within 2 years.④After the recrudescence, liver harm imbalance.⑤After the recrudescence, the viral duplication level is high, an abundant above patient must once more anti-viral treatment. Suggested that the chronic hepatitis B uses the nuclear glucoside class pharmacological treatment should strictly according to the related guide medication, the strong pillbox long-term medication maintains the stabilizing effect.

【Key words】Chronic hepatitis B; Nuclear glucoside class medicine; Anti-viral treatment; Stops the medicine recrudescence

【中图分类号】R363【文献标识码】A【文章编号】1005-0515(2011)03-0294-02

核苷类药物是目前慢性乙型肝炎进行抗病毒治疗的主要药物。此类药物需要长期维持治疗才能达到持续抑制病毒复制，获得稳定效应，短程治疗停药后复发率较高是其不足之处[1]。为探讨停用核苷类药物后慢性乙型肝炎复发的临床特点以制定临床策略，我们对64例临床资料较完善的复发患者进行了调查分析，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2005年3月至2009年10月我院门诊及住院的临床资料较完善的慢性乙型肝炎患者64例，诊断符合2000年修订的病毒性肝炎防治方案中的诊断标准[2]。均为服用核苷类药物停药后复发，其中男41例，女23例，年龄17~65岁，平均34.7岁。其中慢性中度肝炎35例，慢性重度肝炎14例，慢性重型肝炎6例，代偿性肝硬化4例，失代偿性肝硬化5例，排除重叠感染及其他肝炎。

1.2 方法回顾性收集研究对象的临床资料，包括临床诊断、核苷类药物种类、疗程、疗效、停药原因、停药时间等。

1.3 实验室检查 行生化全套、凝血酶原时间、乙肝两对半及其他肝炎病毒抗体、HBV-DNA.、腹部B超或CT、HBV-YMDD变异等检查。

1.4 应答判定标准参照中华医学会肝病学分会及感染病学分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南》[3]。①完全应答：HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，HBV DNA检测不到(PCR.法)和HBeAg血清学转换；HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，HBV DNA检测不到(PCR.法)。②部分应答：介于完全应答与无应答之间。如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，资料后ALT恢复正常，HBV DNA

2 结果

2.1停药前核苷类药物种类及服药疗程64例中服用拉米夫定（LMV）停药者49例，服药疗程3个月至5年其中少与1年者2l例(42.8％)，1~2年者23例（46.9％）2年以上5例 (10.2％)。服用阿德福韦酯（ADV）停药者4例（6.3%）短程服用拉米夫定后停药后复发，再用阿德福韦酯后停药者6例(9.3％)，服药疗程4个月至2年，其中少于1年者4例(40.0％)。服用恩替卡韦（ETV）停药者5例(7.8％)，服药疗程3个月至1年。

2.2停药酋核苷类药物疗效64例总计停药前获得完全应答者10例(15.6％)，部分应答者43例(67.2％)，无应答者11例(17.2％)。

2.3 临床类型复发后计有慢性中度肝炎35例(54.7％)，慢性重度肝炎14例(21.8％)，慢性重型肝炎6例(9.4％)，代偿性肝硬化4例(6.2％)，失代偿性肝硬化5例(7.8％)。

2.4 停药原因患者自行停药共52例(81.2％)：①经济能力有限不得不停药，共17例(26.6％)。②没有耐心长期坚持服药，或经常遗忘而停药，共8例(12.5％)。③自认为治疗时间已经够长但效果不好而停药，共7例(10.9％)。④不知道需要用药多久或自认为疗程已足够共5例(7.8％)。⑤因担心长期服药会有不良反应而停药，共5例(7.8％)。⑥想近期内生育，担心药物对后代有影响而停药，共4例(6.3％)。⑦发生HBV-YMDD变异又不愿更换其他药物而停药，共2例(3.1％)。(8)其他，共4例(6.3％)。医生建议停药共1 2例(18.8％)：(1)医生告知疗程结束可以停药，共7例(10.9％)。(2)医生认为治疗无效建议停药观察，共5例(7.8％)。

2.5 停药至复发时间患者于停药后最短1个月，最长2年半复发，其中2年内累积复发率为90.6％。见表1。

2.6 实验室及辅助检查64例患者与其使用抗病毒药物前基础肝损害比较，停药复发后有50例患者肝功能损害较前加重(78.1％)。复发后具体肝功能损害情况见表2，病毒学指标变化见表3。

2.7 治疗及预后64例中59例(92.2％)经保肝对症治疗，病情好转。其中39例(60.9％)再次分别给予核苷类药物或干扰素抗病毒治疗，其余患者因肝功能恢复较快或HBV-DNA继续降低及其他原因而暂未给抗病毒治疗。慢性重型肝炎6例有2例好转(33.3％)，2例自动出院(33.3％)，2例死亡(33.3％)。

3 讨论

目前对慢性乙型肝炎使用抗病毒治疗是根本治疗方法，核苷类物为主要的抗病毒药物，由于乙肝病毒复制模板cccDNA存在与肝细胞核内，其半衰期很长，治疗中即使完全应答，仍有低于检测限的病毒血症，cccNDA池仍持续有少量补充而难以耗竭[4]。因此，抗病毒药物需要长期使用才能达到最大限度地长期抑制病毒复制、控制病情，进而延缓和阻止疾病进展，否则停药后易复发。总结64例核苷类药物停药复发病例有以下特点：①大部分患者没有按照相关指南所建议的疗程规范用药和停药，用药时间短，停药前未实现完全应答。②多数为患者自行停药，停药原因各有不同，因经济能力受限而停药占据首要原因，其次为患者对服用药物注意事项缺乏详细了解和知情。少数是由于医生建议停药。③复发者中以停药后2年内复发居绝大多数，其中大部分在1年内复发。④复发后病变加剧，与患者抗病毒治疗前的基础病变相比，复发后肝功能损害偏重，多数患者明显超过其基础病变。⑤复发后乙肝病毒复制水平高，大多数患者HBV-DNA≥4×104 Copies／L，有一半以上患者复发后须再次给予抗病毒治疗。研究认为，核苷类药物治疗后，即使血清病毒阴性，肝内保留的cccDNA仍不易清除，其开始活跃复制会导致疾病复发[5]。通过对以上病例特点分析，说明核苷类药物停药，尤其是短期用药或不规范停药后病情并未达到持久稳定，复发与HBV再次活跃复制有关，复发后有活跃的肝组织炎症坏死反应，ALT和TB升幅高，重度肝炎和重型肝炎发生率高。另外，HBV-YMDD变异可能也是复发时肝功能损害加重的原因之一，但本文例数不多，有待进一步观察。由于乙肝复发时近期内有较强的免疫清除反应，少部分患者因肝功能恢复较快或HBV-DNA继续降低及其他原因而暂未给抗病毒治疗，但远期应监测HBV-DNA、肝功能变化，需要时应及时给予再次抗病毒治疗。复发后经过相关综合治疗，绝大多数患者肝功能好转恢复，但慢性重型肝炎预后差。据以上特点，建议慢性乙肝患者使用核苷类药物抗病毒治疗时，严格依照有关指南指导用药，强调长期用药、规范用药以维持持久稳定的治疗效应，用药在符合药物经济学原则下增加患者依存性，减少患者的盲目停药及短期治疗后过早停药，从而减少乙型肝炎复发和加重。

参考文献

[1] CHINE R N，LIAW Y F. Short-term lamivudine therapy in patients with chronic hepatitis B[J] Intervirology，2003，46(6)：362-366

[2] 中华医学会传染病与寄生虫病学分会、中华医学会肝病学分会.病毒性肝炎防治方案[J].中华传染病杂志，2006，l 9(1)：56-62

[3] 中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南[J].肝脏杂志，2005，l0(4)：348-357

[4] 陈智.乙型肝炎病毒cccDNA研究现状[J].中华传染病杂志.2003，21(1)：8-10

[5] ZOULIM F.New insight on hepatitis B virus persistence from the study of intahepatic viral cccDNA[J] Hepatol,2005,42(3):302-308

作者单位：512028 粤北第二人民医院