药物合成中的流动化学应用发展研究

[摘 要]流动化学是近几年来发展迅速的新技术，具有较多优点：安全性高、传热传质速度快及自动化程度高等等，在有机合成反应中取得了快速发展，应用范围也越来越广，也逐渐应用于药物合成中。流动化学应用于药物合成中效果较好，能够在较短时间内发现优良性质药物，提高了药物研发效率。本文将重点探讨研究下药物合成中的流动化学应用发展，首先了解分析流动化学概念及特点，然后分析物合成中的流动化学应用发展研究进展。

[关键词]药物合成；流动化学；应用发展

中图分类号：0657 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2017）14-0400-01

流动化学是一种新型合成反应技术，其借助泵提供动力，促使反应物在微通道内采取连续流动方式实施化学反应，具有反应参数高度控制等优点，能显著提高药品的质量及安全性[1]。因此该技术应用越来越广泛，发挥的作用也越来越大，详情如下。

一、流动化学概述

流动化学技术下，化学反应场所是一个连续流动的管道网，液流在管道中相互接触并进行化学反应，这种技术的优点主要是：1、流动过程中并没有留出时间进行加料，反应物中的混合组分比例应保持稳定不变，防止未反应试剂聚集；2、热传递会在流动体系中几乎瞬间完成，对此应更加精确地控制好温度；3、显著提升化学反应有效率，以此减少副反应，反应安全性也由此提升，配置一套流动反应器能保证线性、发散与收敛等多级合成反应的完成，并且在每步反应中能将不同溶剂转换、流速控制到起始材料中[2]。但是这种技术使用中的一个突出问题是：液流试剂与产物必须为可溶，沉淀性产物在液流系统中不兼容，微流系统也是这样，因此常常需要使用很稀的溶液。流动化学技术中会用到微反应器，其能对最小量反应试剂进行精确使用，将反应条件更安全、快速地筛选出来。微反应器也会利用液流增加时间或对反应器并联获得合成材料量[3]。流动化学合成技术在短时间内可以制造更多高纯度化合物，也能将微反应器应用其中，以此实现目标物的快速合成，在线提纯经过色谱，然后扩展到流程中开展高通量筛选，整体加速先导物发现与优化过程。

二、药物合成中的流动化学应用

这里我们将具体探讨分析下药物中间体合成中的流动化学应用。

（一）液-液均相反应

这类反应包含多种具体化学反应，下面我们将具体分析下：1、硝化反应，这种化学反应放热较高，而且反应中的中间体隐藏有爆炸危险，很容易出现副反应。流动化学应用在此种反应中具有显著的优点。传统硝化反应中的试剂具有较高腐蚀性，常常还需要配备专业设备。已经生产上市的耐酸流动合成系统能较好地处理硫酸/硝酸混合物。流动硝化反应与常规合成法比较，能有效提升产品选择性，并在高温条件下实施硝化反应。Astra Zeneca公司会使用流动化学法以3-甲基吡唑作为原料合成3-甲基-4-硝基吡唑，并经过控制温度防止双硝化副产物的产生。2、氧化反应，该反应放热较高，并且有很活泼中间体产生反应，通常在零下50到零下78摄氏度实施间歇式合成法，流动化学反应温度条件则比较高一些，在零下10到20摄氏度之间，这流动化学反应能较准确地对反应中间体进行控制，避免出现间歇式合成大批量过程中的低温难控问题。流动化学对Nef氧化反应的优势较多较高，可将高锰酸钾在连续流反应器中作氧化剂，促使氧化硝基烷烃类化合物变成全铜及羟酸。反应器的散热功能很好，也可以对这种高放热反应进行有效控制，在室温下的反应效果会更好[3]。3、格氏反应，格式试剂能应用于流动化学中，可使用烷基格氏试剂及芳基醛进行化学反应制作仲醇，于室温下对反应条件控制以此获取产品，收获率还是比较高的，高达98%，间歇式反应则需要在零下20摄氏度才能获取相似结果。4、叠氮化反应，叠氮酸毒性高、沸点低且热稳定性比较差，因此该试剂使用时应非常小心。进行叠氮酸反应时应对其安全性进行充分评估，特别是放大反应时。

（二）液-固两相反应

金属催化反应中使用流动化学也有很多优点，可以将其中金属催化剂经过固载或溶解方式进行化学反应。钯催化偶联反应中，将催化剂固定在反应器管壁上，在连续流反应器通道上固载钯催化剂，能成功做好一些底物的加氢反应[4]。一些研究者使用原料为芳基卤或苯基三氟甲磺酸酯，它会与芳基硼试剂在Suzuki-Miyaura作用下发生偶联反应，使用连续流动化学法合成了联芳烃化合物。

（三）气-液两相反应

流动化学也适合用于有气体参加的反应，氟化反应在流动化学中会使操作更加简单、安全，流动化学中应对氟气及氮气混合物的亲电氟化反应产生热量控制好。一些研究者使用镊与聚三氟氯乙烯进行连续流反应器的制备，与1、3-二羟基化合物联系结合在一起选择性地进行氟化反应，然后获得2位氟代替的1，3-二羟基化合物[5]。可以使用上述类似氟化方法制备4-氟-3等。

（四）气-液-固三相反应

气-液-固多相催化反应最多的是氢化反应，该反应的主要影响因素为氢气穿过液体达到固体表面的传质效率。氢化反应过程中会放热，还需有效散热，其借助流动化学使用具有更高的安全性。研究者使用连续流动化学法实施催化三相加氢反应，在通道表面使催化剂Pd固定，通道内流动着气相，液相会沿着通道壁进行流动，而反应物之间的接触面积也比较大，对酮、烯等实施催化加氢之后，在室内温度下进行2分钟反应。

三、结语

作为一种新型技术，连续流动化学技术正持续快速发展，并用于多种类型的有机反应中，也用于化学合成药物及天然产物的合成中。流动化学使用、发展过程中还面临一些挑战与问题，但是总体来说其还是具有显著优势的，随着医学技术的进步与发展，流动处理能力也会随之增加，流动化学在制药行业中将会有更好的应用前景。

参考文献

[1] 赵东波.流动化学在药物合成中的最新进展[J].有机化学，2013，33（2）：389-405.

[2] 蔡苇.连续流动化学在药物合成中的应用[J].今日健康，2016，15（6）.

[3] 周志旭，柳蓓蓓，孙悦，等.连续流动化学在药物合成中的应用[J].中南药学，2014（2）：135-140.

[4] 高源.探讨新时期流动化学在药物合成中的进展[J].四川水泥，2016（8）：301-301.

[5] 曾祥华，余焓，余菁，等.连续流动化学方法在无机制备科学中的应用[J].化学通报，2014，77（10）：000942-950.