胃癌靶向药物研究

【关键词】 靶向药物 egfr抑制剂 vegf抑制剂

晚期胃癌的治疗一直是一个研究热点，随着靶向药物在乳腺癌、恶性淋巴瘤等恶性肿瘤治疗中获得成功，人们对晚期胃癌的靶向药物治疗也开始进行一些有益的尝试。根据作用机制可将用于胃癌的靶向药物分为五类：(1)干扰肿瘤细胞生长，如以erbb为靶点的药物；(2)阻止细胞无限增殖，如细胞周期抑制剂；(3)促进细胞凋亡，如蛋白酶体抑制剂；(4)限制肿瘤浸润和转移，如基质金属蛋白酶抑制剂；(5)干扰血管生成药物。本文对此作一简要综述。

1 以erbb为靶点的药物

erbb家族，又称为her或egfr(表皮生长因子受体) 家族, 包括her1、her2、her3、her4共4个成员，它们均属于跨膜酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinase,rtk），在细胞信号转导中发挥重要作用，参与调节细胞增殖、分化、移动、存活等。erbb家族受体结构的共同特点是整个分子具有三个结构区，即胞外配体结合区、跨膜区以及含有催化活性位点和调节性羧基末端的胞内酪氨酸激酶区。一旦特异性配体（ligand）如egf或tgf?α与胞外配体结合区结合，就能够通过相应酪氨酸激酶的自身磷酸化作用（autophosphorylation）而激活受体，从而激发了细胞内的信号转导连锁反应，使dna合成、细胞生长和存活。目前研究主要集中在her1和her2两个靶点。

her1即表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,egfr)，在胃癌细胞中表达率约为50%～63%。针对egfr靶向治疗策略有两种，一是作用于胞外配体结合区的单克隆抗体（单抗），如西妥昔单抗(cetuximab,erbitux,c225)、emd72000(matuzumab)；另一种是胞内酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors,tkis），如吉非替尼(gefitinib,iressa,zd1839)、埃罗替尼(erlotinib,tarceva)。

emd72000是人源化igg1单克隆抗体，与egfr亲和力高，应用方便。有emd72000联合化疗作为一线方案，治疗晚期胃?食管腺癌的i期临床研究[1]，共入组10例，其中9例egfr阳性。emd72000剂量为400mg或800mg，每周1次，连续7周，联合pfl方案(顺铂+醛氢叶酸+氟尿嘧啶)。8例可评价疗效，400mg组4例pr、1例sd和1例pd，800mg组2例均为pr，常见的不良反应为皮肤反应，其中ⅲ度或ⅳ度不良反应为皮肤脱屑。

吉非替尼可竞争性结合于细胞表面的表面生长因子受体?酪氨酸激酶(egfr?tk)催化区域mg?atp结合位点上，截断egfr生成信号传导至细胞内，起到抗肿瘤作用，目前主要用于亚洲人群非小细胞肺癌的二线治疗。吉非替尼可明显抑制胃癌细胞中egfr的活性，诱导肿瘤细胞凋亡，而且用量越大促进凋亡的作用越大，但临床获益不明显[2]。一项包括75例晚期胃癌的二线研究发现，每天口服吉非替尼250mg或500mg，13例获得控制，其中1例达到pr，常见药物相关不良反应为腹泻、皮疹和厌食[3]。另有研究发现阿司匹林能明显增强吉非替尼在胃腺癌细胞中的作用，存在协同效应，可能与阿司匹林能诱导egfr突变有关[4]。

埃罗替尼可选择性直接抑制egfr酪氨酸激酶并减少egfr的自身磷酸化作用，从而导致细胞生长停止和走向凋亡。体外试验证实，埃罗替尼对乳腺癌、非小细胞肺癌和卵巢癌有效。在晚期胃癌方面，也有学者进行了初步研究[5]，70例患有胃癌或胃?食管连接部癌的患者口服埃罗替尼，150mg/d，4周为1周期。26例胃癌患者中25例可进行疗效评价，并没有显示客观疗效，44例胃?食管连接部癌患者总有效率为12%(包括1例cr)。胃癌和胃?食管连接部癌的中位总生存期分别为3.5个月和6.7个月。常见的不良反应为皮疹、腹泻、疲劳和肝功损害。

her2在胃癌中表达阳性率约为15.3%～34%，her2阳性患者的中位生存期短，5年生存率低，封闭her2信号通路可能是治疗胃癌的有效途径。曲妥珠单抗（trastuzumab,herceptin)是一种针对her2的人源化单抗，能特异地作用于her2受体过度表达的肿瘤细胞。目前已经作为her2过度表达乳腺癌的一线用药，也有学者试用于胃癌的治疗。正进行的一项国际多中心随机iii期临床试验（bo18255），目的是观察曲妥珠单抗在治疗胃癌或胃?食管连接部癌中的作用，相信近期会有相关报道[6]。

2 细胞周期抑制剂

机体完成一个有序的细胞周期需受到体内机制的精密调控，周期素（cyclins）、周期素依赖激酶（cyclin?dependent kinase,cdks）和周期素依赖激酶抑制蛋白（cyclin?dependent kinase inhibitors,cdkis）在细胞周期调节中起着重要作用。研究发现肿瘤细胞中多存在cdks的过度激活，cdkis能够恢复细胞调节细胞周期的功能，导致细胞停滞在g1和g2期，在某些细胞还能导致细胞凋亡[7]，因此以cdks为靶点的药物可能具有抗肿瘤活性。flavopiridol是首先用于临床的cdks抑制剂，i期临床试验中采用flavopiridol单药静注72小时治疗晚期胃癌，1例疗效达到cr，ⅱ期临床试验却未获得明显的客观疗效，因此，早期研究认为flavopiridol单药对肿瘤无效[8]。flavopiridol与细胞毒药物化疗的联合显示出一定的应用前景，shah等[9]采用flavopiridol联合依立替康和顺铂治疗晚期难治性胃癌和食管癌，7例中5例达pr，显示出较好的抗肿瘤活性。flavopiridol联合多西他赛的研究正在进行[10]，提示flavopiridol与细胞毒药物化疗的联合是人们关注的一个重点。

另有研究认为[11]，丝氨酸?苏氨酸激酶（polo?like kinase 1,plk1）在胃癌细胞有丝分裂中起重要作用，细胞周期蛋白b可抑制其作用，使细胞聚集在g2/m期，干扰纺锤体的形成，使细胞分裂延迟或停止，同时plk1的缺失会增加细胞凋亡，因此plk1可能是胃癌治疗的一个新的靶点。

3 促细胞凋亡药物

调节细胞凋亡的因素众多，核因子κb(nf?κb)是其中之一。胃癌组织中nf?κb的表达明显高于相应的正常组织，而且和肿瘤的侵犯程度相关。ps?341（bortezomib,velcade）是一种蛋白酶体抑制剂，目前主要用于难治性或复发性多发性骨髓瘤的治疗。ocean 等[12]报告了ps341联合伊立替康治疗晚期胃癌的ⅱ期临床中期研究结果，ps?341 1.3mg/m2，第1、4、8、11天静滴；伊立替康125mg/m2 ，第1、8天静滴，21天为1周期。初治患者两药联合，复治患者ps?341单药治疗。37例患者中29例可进行疗效评价，联合组和ps341单药组有效率分别为33%和9%，无进展生存期分别为1.8个月和1.4个月，中位总生存期分别为4.8个月和5.4个月。严重不良反应包括胃穿孔、贫血、白细胞减少等。

4 基质金属蛋白酶抑制剂

基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases,mmps）属锌依赖性蛋白水解酶家族，裂解组织连接蛋白，异常表达的金属蛋白酶可促进多种肿瘤的生长和扩散。胃癌中mmp?2、mmp?7、mmp?9和mmp?14均呈现过度表达，增强胃癌的侵袭力，而且mmp?2是胃癌预后不良的一个独立危险因子[13]。marimastat（bb2516,ta2516）是一种口服基质金属蛋白酶抑制剂，临床前试验显示marimastat能抑制胃癌细胞的生长和腹膜浸润，应用marimastat后32%的瘤体周围纤维组织增生，26%出血减少，2例标本瘤体间质纤维明显增加[14]。对晚期胃癌和胃?食管连接部肿瘤，bramhall等[15]采用marimastat和安慰剂的ⅲ期临床试验显示，中位总生存期分别是5.2个月和4.5个月（hr:1.23,p=0.07），2年生存率分别是9%和3%（hr:1.27,p=0.024）。复治患者中位总生存期延长有统计学意义（8.4个月和5.8个月，hr:1.53,p=0.045），2年生存率明显提高（18%和5%,hr:1.68,p=0.006），marimastat治疗组中位和2年无进展生存期也明显获益（hr:1.32,p=0.009）。

5 血管生成抑制剂

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,vegf）对血管网的形成起着重要作用，与肿瘤生长和转移关系密切。胃癌中也有vegf表达，其血浆浓度和胃癌的血管侵犯及淋巴结、肝脏、腹膜转移有明确的正相关性[16]。针对vegf的靶向药物主要包括细胞外单克隆抗体（如贝伐单抗）和细胞内小分子tkis。

贝伐单抗(bevacizumab)是一种抗vegf的重组人源化单克隆抗体，对vegf的识别和结合有高度特异性，与vegf结合可阻止或减弱vegf与血管内皮细胞受体（flt?1和kdr）的结合，从而抑制内皮细胞增生和新生血管形成，起到抗肿瘤作用。shah等[17]报道了贝伐单抗联合伊立替康和顺铂治疗胃癌及贲门癌的ⅱ期临床研究结果，共入组47例，贝伐单抗15mg/kg，第1天，伊立替康65mg/m2，第1、8天，顺铂30mg/m2，第1、8天，3周为1周期。结果中位疾病进展时间为8.3个月，中位生存期为12.3月，34例可评价疗效，rr为65%。研究还发现与伊立替康和顺铂相关的不良反应无明显增加，与贝伐单抗相关的不良反应主要有2例胃穿孔、13例高血压、2例出血。shah认为加用贝伐单抗后，伊立替康联合顺铂治疗胃癌的有效率和生存期都明显改善。

细胞内小分子tkis包括：（1）专门作用于vegf受体的药物，如ptk787、zk222584和su5416；（2）同时抑制vegf受体和其他酪氨酸激酶受体的药物，如zd6474，aee788，su6668和su11248。初步临床试验显示，zd6474具有抗胃癌活性，特别是伴有腹膜转移的未分化癌，呈剂量依赖性，并且可以通过测定乏氧诱导基因（如igfbp?3、adm、angptl4、plod2等）对zd6474进行药效学分析[18]。su6668在鼠移植人胃癌模型tmk?1中的研究显示[19]，能明显抑制胃癌的腹膜转移。

另外，血管形成素?1（angiopoietin?1,ang?1)在胃癌的发生和血管形成中也起着重要作用，以ang?1为靶点的药物可能会对胃癌的治疗有一定帮助[20]。

6 结语

肿瘤的靶向治疗是目前的一个研究热点，靶向药物因特异性强、毒性低而倍受关注。基于胃癌的临床和生物学特性，人们在胃癌的靶向治疗方面做了大量工作，还在探索胃癌治疗的新靶点，如组蛋白脱乙酰基酶、伴侣蛋白等，某些针对这些靶点的药物也已经出现并在进行临床前试验。同时，不同作用靶点药物联合的研究也在进行。目前胃癌的靶向药物的研究尚处在起始阶段，大多都缺乏大样本随机试验的证实，与细胞毒化疗药物的联合模式也值得进一步探索，随着研究的深入，靶向药物有望在胃癌的治疗中占有一席之地。

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