中药磷脂复合物的研究进展

[摘要] 根据近年来国内外文献报道，分别从中药磷脂复合物的制备机制、工艺、表征及跨膜吸收等方面介绍中药磷脂复合物的最新研究进展。在适宜的条件下，中药与磷脂形成复合物，其理化性质比原药有一定程度的改变，吸收较原药更好，生物利用度也明显提高。因此中药磷脂复合物有很好的研究价值和开发前景。

[关键词] 磷脂复合物；制备机制；制备工艺；表征；跨膜吸收

磷脂复合物是药物和磷脂分子通过电荷迁移作用而形成的较为稳定的化合物或络合物。因其制备简单，成本低廉，且可改善原药的理化性质，提高口服生物利用度，目前国内外均有磷脂复合物产品上市，例如水飞蓟宾磷脂复合物等。在化妆品、保健品等行业的应用也较广泛。

按照生物药剂学分类系统，根据溶解性和渗透性高低不同，可将药物归为4类：第Ⅰ类药物为高溶解度、高渗透性；第Ⅱ类药物为低溶解度、高渗透性；第Ⅲ类药物为高溶解度、低渗透性；第Ⅳ类药物为低溶解度、低渗透性。很多中药成分虽然有确切的药理作用，但因其属于生物药剂学分类系统第Ⅲ，Ⅳ类药物，口服生物利用度较低。研究将溶解性差的第Ⅲ，Ⅳ类药物与磷脂形成复合物，目的是希望借助磷脂的亲脂性改善原药的肠道吸收以增加生物利用度。

1 磷脂复合物的制备机制

目前磷脂复合物的形成机制主要有2种观点：分子间作用力观点和反胶束理论[1]，而多数研究倾向于分子间作用力观点。

磷脂类型一般有磷脂酰胆碱（卵磷脂） （PC） 、磷脂酰乙醇胺（脑磷脂） （PE） 、丝氨酸磷脂（PS） 、磷脂酰肌醇（PI）、磷脂酸（PA）等。但制备磷脂复合物的磷脂，其磷酸相连的基团一般需有胺基，如PC，PE，PS等，其中磷脂酰胆碱使用得最多。磷脂酰胆碱的结构式见图1，R1，R2为脂肪酸烃基，多为14～24碳化合物，结构特点是有由磷酸相连的胺基基团构成的亲水基和脂肪酸链构成的疏水链。分子间作用力观点认为，由于其结构中磷原子上的羟基氧原子有较强的得电子倾向，而氮原子有较强的失电子倾向，在一定条件下，它可与一定结构的药物分子形成复合物。此类药物须具有给电子或接受电子能力，才能与磷脂通过电荷迁移力、氢键作用、范华德作用力形成复合物，如姜黄素结构中，酚羟基上的氧具有负电性，推测其可以与磷脂酰胆碱中带正电性的季胺氮产生偶极-偶极作用力形成复合物[2]。

2 磷脂复合物的制备工艺

磷脂复合物的制备一般在非质子传递溶剂中进行，如芳烃、卤素衍生物或某些环醚等，这是因为磷脂与药物结合的键为分子间作用力，若在可电离的溶剂中这种作用力易被打破，故选择非质子溶剂。药物一般不溶于这类溶剂，但反应所得的磷脂复合物可溶于其中。反应通过加热、搅拌、回流等手段处理而制得，制备好的复合物可通过蒸发或真空去除溶剂得到，也可用冷冻干燥法或非溶剂沉淀法分离得到。磷脂复合物的制备工艺评价指标一般采用药物与磷脂的复合率。复合率的计算一般是利用药物不溶于氯仿，而磷脂和磷脂复合物均易溶于其中的特性。将一定量的药物（W2）和磷脂一定条件下反应后，除去反应溶剂，再加入氯仿适量，充分溶解其中的磷脂及复合物，去除上清液，再用少量氯仿洗涤，收集沉淀，干燥并称重即W2。药物的初始投药量与沉淀量的差值即为与磷脂复合药物的量（W2-W2），从而可以计算出药物与磷脂的结合率，复合率= （W2-W2）/W2×100%。

而磷脂的组成与质量、反应溶剂的选择、药物与磷脂的投料比、反应时间、反应温度、反应物浓度等因素都会影响药物的结合率，因此可通过试验筛选出最佳制备工艺。部分生物药剂学Ⅲ，Ⅳ类中药活性物质磷脂复合物制备的最优方案见表1。

3 磷脂复合物的表征

3.1 磷脂复合物的鉴别

磷脂复合物中药物与磷脂分子之间以非共价键连接，因此磷脂复合物可经过多种分析方法来鉴别，包括紫外、红外、核磁共振、热分析、X-射线衍射法等，其中热分析是最常用的鉴别方法。

3.1.1 紫外吸收光谱 紫外是经典的分析方法，通过物质的紫外吸收光谱可大致判断出物质中的价键结构。磷脂复合物与原料药相比，紫外吸收图谱上不会出现新的吸收峰，这是因为磷脂与药物之间不是以共价键连接的。在栀子苷、大豆卵磷脂、二者混合物及其磷脂复合物的紫外扫描图谱中并未出现新的紫外吸收峰，即没有形成新的化合物[17]。

3.1.2 红外吸收光谱 药物结构中的官能团在红外图谱中显现特定红外吸收峰，由于磷脂与药物的相互影响峰会发生不同程度的移动。从黄芩苷磷脂复合物的红外图谱中可看出，图谱中同时具有黄芩苷、大豆卵磷脂红外光谱的特征，而黄芩苷的黄酮骨架振动峰受到磷脂的作用发生了较大变化，呈向高波数移动的趋势。红外光谱分析表明，磷脂复合物中黄芩苷与大豆卵磷脂基本化学结构没有发生根本的改变，未形成新的化合物，也不是混合物，而是一个磷脂复合物[18]。

3.1.3 核磁共振 利用核磁共振原理，通过外加梯度磁场检测所发射出的电磁波，可以绘制物体内部的结构图像。对黄芩苷、大豆卵磷脂、物理混合物及其磷脂复合物进行核磁共振成像分析，结果发现黄芩苷磷脂复合物的1H-NMR中出现的质子信号基本归属于大豆卵磷脂、黄芩苷，胆碱中氨基向低场移动，黄芩苷黄酮核中的双氢向高场移动，但黄芩苷中糖基的醇羟基、黄酮核骨架上酚基和羟基的质子都消失[18]。

3.1.4 热分析法 研究中最常用的方法是热分析法。热分析是用热力学参数或物理参数随温度变化的关系进行分析的方法。吴茱萸碱磷脂复合物[19]的DSC图谱出现了一个新的吸热峰，且磷脂的吸热峰从223.2 ℃减小到212.5 ℃，表明复合物的形成对吴茱萸碱和磷脂的相变温度均有影响，吴茱萸碱与磷脂分子的极性基团结合使得磷脂分子中的碳氢链转动的自由度增大，包封了与吴茱萸碱复合的磷脂分子的极性头部，从而使磷脂分子碳氢链缩短，磷脂的相变峰向低温方向移动，并且形成新的吸收峰。染料木素磷脂复合物[20]的热差分析图上没有染料木素和大豆卵磷脂的吸热和放热峰，推测原因可能是染料木素与大豆卵磷脂的极性端以某种力发生相互作用，使磷脂脂肪烃链间的有序性降低，而复合物的热重分析图上显示其整个温程范围基本上没有变化。

3.1.5 X-射线衍射法 X-射线是一种波长很短的电磁波，其对复合物进行衍射，分析所得衍射图谱，从而获知药物的结构或形态等信息的研究手段。大豆黄素磷脂复合物[21]的X-射线衍射图谱显示，大豆黄素的晶体衍射峰几乎完全消失，仅有极少量大豆黄素结晶的衍射峰，且强度很弱，复合物完全表现出大豆卵磷脂的无定型特征，说明在复合物中大豆黄素可能与磷脂的极性端定向结合，处于一种高度分散的状态，其自身的晶体特征被抑制。

3.2 磷脂复合物的理化性质

药物与磷脂形成复合物后，其理化性质如相变特征、晶体特征、水分散性质、溶解性能、油水分配系数等均会有所改变。

3.2.1 复合物的相变温度可能发生变化 芒果苷的吸热峰在272 ℃，磷脂分别在148.9，157.2，164.3 ℃出现3个特征吸热峰，二者的物理混合物吸热峰是两者的叠加，而形成复合物后，芒果苷的熔点峰消失了[22]。

3.2.2 复合物与原药相比其晶型也可能发生改变 冬凌草甲素在磷脂复合物中以无定形存在，而不是原药的晶体形式[23]，这可能与研磨的制备过程有关。

3.2.3 磷脂复合物的水分散性在不同浓度时形态不同 灯盏花素磷脂复合物的水分散体在低浓度时呈胶体状，浓度较高时则呈混悬状，稀溶液在电镜下外观为圆整的球形颗粒[24]。

3.2.4 磷脂复合物的溶解性及油水分配系数发生变化 与山柰酚-3-O-芸香糖苷相比，其磷脂复合物不仅在正辛醇中溶解性明显增加了18倍，在水中溶解度也提高了25倍[25]。洋金花总黄酮的磷脂复合物在pH 1.0，6.5，9.0的条件下，复合物的油水分配系数分别为总黄酮的4.22，3.06，3.75倍[26]。红景天提取物的磷脂复合物中，红景天苷的表观油水分配系数明显提高，分配系数随pH的升高反而下降[27]。

4 磷脂复合物促进跨膜吸收，提高口服生物利用度

磷脂是细胞膜的基本组成物质，与细胞膜的亲和力强，当药物与磷脂形成磷脂复合物后，由于亲脂性增加，一般具有更好的跨膜吸收。

4.1 促进Ⅲ类药物的吸收

氧化苦参碱和苦参碱因水溶性较好、极性大等性质限制了其肠道吸收。Yue等[28]用HPCE测定老鼠口服氧化苦参碱磷脂复合物（OMT-PLC）后不同时间氧化苦参碱的浓度，发现OMT-PLC的肝细胞渗透率更高。而韩玉梅等[29]研究大鼠口服苦参素磷脂复合物时发现，由于苦参碱磷脂复合物与苦参碱相比亲脂性增加，从而增加了苦参碱在肠道中的吸收。

4.2 促进Ⅳ类药物的吸收

一些药物亲水性和亲脂性均较差，口服难吸收。宝霍苷Ⅰ是一个有潜力的对多种癌症有效的药物。但宝霍苷Ⅰ口服吸收很差，Jin等[30]用Caco-2细胞模型研究比较了宝藿苷Ⅰ及其磷脂复合物的吸收和外排情况，发现磷脂复合物既促吸收也促外排，总体上增加了吸收。Chen等[31]研究了相同剂量银杏叶提取物磷脂复合物（GBP）和银杏叶提取物（GBE）灌胃大鼠，剂量按所含槲皮素、山柰酚、异鼠李素计，进行药动学研究。结果显示，GBP 中槲皮素、山柰酚、异鼠李素的Cmax显著高于GBE，且GBP中各个成分的AUC比GBE明显提高了2～3倍，表明将银杏叶提取物制备成磷脂复合物，可提高其脂溶性，促进银杏黄酮的吸收，显著改善其生物利用度。李楠等[32]采用平行人造膜渗透性测定法比较了黄芩苷、黄芩苷磷脂物理混合物、黄芩苷磷脂复合物的跨膜转运，发现磷脂复合物在吸收平衡前能促进黄芩苷的跨膜吸收。周冲等[33]用HPLC法同时测定复合物在大鼠十二指肠、空肠、回肠、结肠的吸收，发现莪术油磷脂复合物在大鼠肠内的吸收比莪术油提高了5倍。

磷脂复合物鼻腔给药与原药相比有显著的优势，如吸收更好、黏膜透过性更高、安全性更高等。许润春等[34]通过大鼠在体鼻黏膜吸收实验比较了黄芩苷及其磷脂复合物经鼻吸收的差异，发现黄芩苷磷脂复合物大鼠鼻黏膜吸收速率明显大于黄芩苷。为提高鼻腔给药后脑内药物浓度，吴品江等[35]探讨了以脂质体、β-环糊精包合物、磷脂复合物为黄芩苷载药体系的体外离体动物鼻黏膜渗透性及鼻腔毒性，发现黄芩苷磷脂复合物鼻黏膜渗透性明显优于另外2种载药体系，且对纤毛运动无影响，对大鼠鼻黏膜也无明显刺激性。所以磷脂复合物为黄芩苷经鼻给药最佳载药形式，能明显提高其鼻黏膜渗透性，对鼻黏膜无毒性，可用于鼻腔给药。

当药物与磷脂形成磷脂复合物后，由于理化性质的改变，药物经胃肠道吸收可以得到改善，同时药物在体内的消除变慢，有可能获得较高的血药浓度，显著提高口服生物利用度。为了提高盐酸小檗碱的口服生物利用度，韩文莉等[36]将其制成盐酸小檗碱磷脂复合物，磷脂复合物相对于其原料药的相对生物利用度为（273.3±3.40）%。比较黄豆苷元原料药、黄豆苷元-磷脂的物理混合物、黄豆苷元磷脂复合物在大鼠体内的药动学，黄彦等[37]发现黄豆苷元磷脂复合物的Cmax为（7 509±688） μg·L-1，Tmax为（0.42±0.17） h，AUC0-∞为（28 870±2 411） μg·h·L-1，黄豆苷元磷脂复合物口服生物利用度是黄豆苷元原料药的3.48倍。比较丹酚酸B及其磷脂复合物在SD大鼠体内的生物利用度时，刘嘉等[38]发现SD大鼠口服给药后在大鼠体内为单室开放模型，丹酚酸B磷脂复合物的相对生物利用度为162.8%。

磷脂复合物中添加水溶性载体制成多元磷脂复合物，其体外溶出度会增加。贾东升等[14]将淫羊藿苷元磷脂复合物与聚乙烯吡咯烷酮（PVP） （质量比1∶1）制成固体分散体，其体外溶出度明显高于淫羊藿苷元磷脂复合物。

5 展望

磷脂复合物是一种有应用前景的给药系统，可改善母体药物的理化性质，提高生物利用度，且制备方法简单，成本低廉。近年来在药物制剂方面应用逐渐增多，特别是在中药磷脂复合物的研究方面取得了较多的成果，被视为传统医药的突破。磷脂复合物的研究已有多年，取得了较大进展，但在某些方面，比如作为药用辅料的磷脂质量直接影响复合物的形成，磷脂质量应得到有效控制，复合物在体内的吸收和解离机制尚不清楚，解离后磷脂的吸收代谢过程不明确以及是否起作用等，这些问题有待于更深入的研究和探索。

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Advance in studies on phospholipid compound of

traditional Chinese medicines

DING Dong-mei1，2， ZHANG Zhen-hai2， JIANG Yan-rong2， JIA Xiao-bin1，2*

（1.School of Pharmacy， Jiangsu University， Zhenjiang 212013， China；

2. Key Laboratory of Drug Delivery System of Chinese Meteria Medica under State Administration of Traditional Chinese

Medicine， Jiangsu Provincial Academy of Chinese Medicine， Nanjing 210028， China）

[Abstract] According to Chinese and foreign literatures and reports in recent years， this article introduced the latest advance in studies on phospholipid compound of traditional Chinese medicines in terms of its preparation mechanism， preparation process， characterization and transmembrane absorption. Under appropriate conditions， traditional Chinese medicines could generate phospholipid compound， whose physico-chemical property differs from the original drug， with a better absorption and improved bioavailability. Therefore， there is huge room for further study and development of phospholipid compound with traditional Chinese medicines.

[Key words] phospholipid complex； preparation mechanism； preparation process； characterization； transmembrane absorption

doi：10.4268/cjcmm20131302