围手术期高血小板聚集率患者冠状动脉介入治疗术后强化氯吡格雷治疗的研究

[摘要]目的评价围手术期高血小板聚集率患者冠状动脉介入治疗术后氯吡格雷强化治疗的疗效和安全性。方法 在成功择期PCI的冠心病患者375例中，选择血小板聚集抑制30％作为围手术期高血小板聚集率的高危患者共88例入选本研究。将入选患者随机分为常规治疗组(n＝44)，接受每日75mg氯吡格雷治疗直至1年，及强化组（n＝44），接受每日150mg氯吡格雷治疗28天，28天后继续予以每日75mg氯吡格雷维持治疗直至术后1年。主要观察终点为心血管死亡，非致死性心肌梗死，急性、亚急性支架内血栓，晚期支架内血栓以及靶血管血运重建，次级终点包括严重出血事件。结果强化治疗组氯吡格雷每天150mg平均服用时间为27.8天。术后28天最大血小板聚集率强化组较常规组明显下降，差异有统计学意义（P0.01），两组血小板计数比较差异无统计学意义（P0.05）。强化治疗组与常规治疗组相比较，主要终点发生率显著降低（6.82％比22.72％, P0.05）。两组心血管死亡、非致死性心肌梗死、急性和晚期支架内血栓比较均无明显统计学差异，但两组亚急性支架内血栓发生率和靶血管重建，差异有统计学意义（0％比11.36％，P0.05；4.55％比18.18％，P0.05），两组严重出血发生率差异无统计学意义。结论围手术期高血小板聚集率患者PCI术后每天150mg氯吡格雷维持治疗4周可更强地抑制血小板的聚集，从而降低术后主要心脏不良事件的发生风险。

【关键词】冠状动脉介入治疗；氯吡格雷；血小板聚集

中图分类号：R54 文献标识码：A 文章编号：1009-816x

目前，经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention, PCI）技术迅速发展，已成为冠心病血管重建治疗的重要手段。一旦接受PCI治疗，术后需给予阿司匹林和氯吡格雷联合抗血小板治疗。但在临床上，虽然应用了标准的双联抗血小板治疗，仍有支架内血栓形成等心脏缺血事件发生。有研究表明血小板聚集和活化是PCI术后血管闭塞的主要原因之一[1]，因此在PCI术后，较早识别血栓形成的高危人群并给予强化抗血小板治疗，可减少这些高危人群心脏不良事件发生[2]。本研究以围手术期高血小板聚集功能的PCI术后患者为研究对象，探讨术后强化氯吡格雷的治疗的疗效和安全性。

1资料和方法

1.1 一般资料：选择2008年4月至2010年1月在我院住院，进行择期成功PCI的冠心病患者375例，排除标准：(1)肝肾损害［谷丙转氨酶（ALT）76mg/ml,肌酐（Cr）103mmol/L］；(2)心功能不全；(3)各种血液病、出血性疾病或有出血倾向者；(4)有严重胃部疾病者 (3)血小板100×109/L,中性粒细胞1.8×109/L；(4)术前7d内接受抵克力得、氯吡格雷、血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa抑制剂治疗，或术后使用Ⅱb/Ⅲa抑制剂治疗；(5) 3个月内有脑出血病史；(6)依从性差，随访可能性小的患者。所有患者均每日服用阿司匹林肠溶片（商品名：拜阿司匹林，拜耳医药保健有限公司生产）100mg，行PCI术前给予300mg氯吡格雷片（商品名：波立维片，杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司生产）顿服。所有患者均采用经股动脉或经桡动脉路径行PCI术。监测服氯吡格雷前、术后24小时二磷酸腺苷（ADP）诱导的最大血小板聚集率，计算血小板聚集抑制，即术后24小时的血小板聚集-基线（服药前）的绝对值。以血小板聚集抑制30％作为围手术期高血小板聚集率的高危患者共88例入选本研究。两组患者一般临床资料比较：两组患者的性别、年龄、合并高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、既往脑卒中的比例，合并用药比例相比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

1.2 方法

1.2.1分组方法：用随机数字表把ADP诱导的血小板聚集抑制率30％的高危患者分为两组，在阿司匹林肠溶片每天100mg口服基础上，常规治疗组（44例）术后氯吡格雷片每天75mg维持治疗至术后1年；强化治疗组（44例）术后氯吡格雷片加量为75mg每天2次强化抗血小板，在14天后根据检测的血小板聚集率调整氯吡格雷剂量（如血小板聚集率≤30％，则改氯吡格雷为75mg每天1次口服，如聚集率30％则继续氯吡格雷75mg 每天2次口服），28天后均改为氯吡格雷片75mg治疗至术后1年。

1.2.2检测项目：在服药前，术后24小时，14天，28天检测ADP诱导的最大

血小板聚集率。ADP诱导的血小板聚集率采用光学比浊法在PACKS-4型血小板聚集仪 (Helena

laboratories USA) 上测定。

1.2.3随访：出院后每月至少1次门诊或电话随访，随访时间为1年。记录主要心脏不良事件（major adverse cardiac events，MACE），终点包括心血管死亡、非致死性急性心肌梗死（不包括支架内血栓）、急性、亚急性支架内血栓事件、晚期支架内血栓事件和靶血管重建（再次PCI及冠状动脉旁路移植）。次要终点包括严重出血事件、严重血小板减少(

1.3 统计学处理：使用SPSS13.0版统计软件包进行统计分析。计数资料用率或百分比表示，采用卡方检验（Chi-square Test）或确切概率法（Fisher's Exact Test ）检验。计量资料的数据采用均数±标准差表示，两组计量资料采用独立样本均数t检验。无事件存活率采用Kaplan-Meier分析，并行Log Rrank 检验。以P0.05为差异有统计学意义。

2结 果

2.1 两组冠状动脉介入治疗结果比较：2组患者冠状动脉病变及支架置入情况中，常规治疗组前降支组包含2枚对角支支架，强化治疗组包含3枚对角支支架。病变数目、支架位置、药物洗脱支架所占比例差异无统计学意义（P均＞0.05）见表2。

2.2 两组患者血小板聚集率比较：强化治疗组氯吡格雷每天150mg平均服用时间为27.68天，有1人在2周后因血小板聚集率小于30％而改为常规剂量。术后24小时强化治疗组血小板聚集率与常规治疗组相比较无统计学差异（P＞0.05）；而术后28天检测血小板聚集率，强化治疗组血小板聚集率较常规治疗组降低明显，两组比较差异有统计学意义（P0.01），见表3。术后28天血小板计数两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3全部患者(除死亡患者外)均随访12个月。强化治疗组与常规治疗组主要心脏不良事件比较差异有统计学意义[3例（6.82％）VS 10例(22.72％), P0.05]，；心血管死亡[1例(2.27％ VS 2例（4.55％）, P＞0.05]；非致死性心肌梗死(不包括支架内血栓）[1例（2.27％）VS 1例(2.27％)，P＞0.05]；急性支架内血栓形成两组均未发生；亚急性支架内血栓形成两组分别为[0例(0％) VS 5例(11.36％)，P0.05]，差异有统计学意义；晚期支架内血栓形成[0例(0％) VS 1例(2.27％), P＞0.05]；靶血管重建[2例(4.55％) VS8例(18.18％)，P0.05]，差异亦有统计学意义；Kaplan-Meier分析显示平均随访12个月时，两组无事件生存率比较差异有统计学意义（Log Rank比较，(2＝4.477,P=0.034，）。次要终点:严重出血发生率，强化治疗组与常规治疗组比较差异无统计学意义 [1例(2.27％) VS 0例（0％），P＞0.05]，为消化道出血；两组均无严重血小板减少发生。

3讨论

氯吡格雷作为一种噻吩吡啶类抗血小板聚集药，能在肝脏内通过细胞色素P450酶系(CYP3A4)转化为活性代谢产物，其活性代谢产物可选择性并不可逆地与血小板表面二磷酸腺苷(ADP)受体P2Y12结合，从而阻断ADP介导的血小板聚集[3]。目前国内外研究结果显示，服用阿司匹林、氯吡格雷的抗血小板作用存在着个体差异，有20％～30％的患者对阿司匹林或氯吡格雷反应不佳，血小板聚集功能未被明显抑制，而仍然活跃，使得这部分患者支架置人术后主要心血管事件发生率较高。针对氯吡格雷的抗血小板作用的不同反应，近年来有人提出“氯吡格雷抵抗”的概念，反映的是氯吡格雷体内外抑制血小板的失败，也称为氯吡格雷无反应性或低反应性。氯吡格雷抵抗原因可以分为细胞、遗传及临床因素，抵抗的机制可能与ADP受体P2Y12基因的多态性以及不同个体受体的数量不同、血小板激活水平及氯吡格雷生物利用度在个体之间的差异等有关。Geisler等[4]比较了379例入院行PCI的患者中对氯吡格雷低反应和正常反应的人群，3个月结果显示低反应组中心血管性死亡和总事件发生率均明显高于正常反应组。如果能抑制低反应组患者术后血小板活性，必能减少血栓及缺血事件的发生。

目前，应对氯吡格雷抵抗的可能方法为增加其负荷和维持剂量，或联合应用其他抗血小板药物。在急性冠脉综合征患者中，氯吡格雷抵抗的比例可高达25％一40％，且与临床缺血事件发生率增高有关[5] ，因此在临床上一旦观察到有氯吡格雷抵抗，就应该改变治疗方案，使治疗更加个体化。评价氯吡格雷低反应性的指标以血小板聚集率使用最广泛，因此本研究通过监测ADP诱导的血小板聚集率，把支架置人术后血小板聚集功能仍很活跃患者作为研究对象，采用随机对照方法，对强化治疗组进行每天150mg氯吡格雷强化维持治疗4周的方法进行临床研究，以观察强化治疗是否可达到减少支架置人术后患者主要心脏不良事件的目的。

本研究结果表明，在强化治疗前，强化组与常规治疗组的血小板聚集率比较无统计学差异，然而术后4周，强化治疗组血小板聚集率明显较常规治疗组下降，这反映了通过增加氯吡格雷的维持治疗剂量，可在一定程度上降低血小板聚集率，改善“氯吡格雷抵抗”的现象。并且通过1年的随访，强化治疗组与常规治疗组相比，主要心脏不良事件发生率显著降低，两组无事件生存率亦有显著性差异，这与Rajendran[6]及Tavassoli[7] 等研究结果是一致的。虽然两组心血管死亡，非致死性心肌梗死，急性和晚期支架内血栓相比均无明显统计学差异，但是亚急性支架内血栓和靶血管重建发生率却有着显著差异，而研究表明支架内血栓其发病时间主要在支架置入术后1周之内，这与支架置入术中损伤血管内膜，使内皮功能受损，激活凝血系统等因素相关[8]，这意味着本研究中4周左右的150mg强化氯吡格雷抗血小板治疗，主要通过降低术后血小板聚集率，从而减少亚急性支架内血栓形成、减少靶血管的重建而达到减少主要心脏不良事件的发生。此外本研究结果表明，强化治疗组患者与常规组比较，仅有一人发生了上消化道出血，严重出血风险及血小板减少比较无显著差异，初步证实了其安全性。但是本研究150mg氯吡格雷强化治疗时间不长，平均仅为27.68天，尚不能说明延长150mg的服药时间，两者之间的出血风险是否仍然无显著差异。本研究中有一名患者在强化治疗2周后因血小板聚集率小于30%而改为常规治疗，提示氯吡格雷低反应性除占主导的遗传因素外，临床一些影响因素也不容忽视。

但本研究样本量不大，同时高维持量氯吡格雷治疗的时间不长，还需要在临床进一步增加样本量，在遵循循征医学的前提下，延长高维持量氯吡格雷服用的时间，以更深入的探讨高维持量氯吡格雷的强化抗血小板治疗在PCI术后患者中的临床获益和安全性。

参考文献

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