脑梗死与缺血半暗带研究进展

文章编号：1009-5519（2007）17-2594-02 中图分类号：R36 文献标识码：A

脑梗死亦称缺血性脑卒中。由于脑动脉狭窄或阻塞，局部脑血流量减少或突然中断，造成该动脉供应区的脑组织供血、供氧、供糖减少，继而可引起继发性血管内皮损伤，植物神经功能障碍。此状态持续一定时间，可出现该区脑组织坏死或细胞凋亡，即脑梗死。假如该区血液循环完全断绝10秒后，即有意识障碍和癫痫发作，30分钟神经细胞即呈现不可逆损坏。

缺血半暗带（ischemic penumbra，IP）则为围绕脑梗死中心的缺血性脑组织。这部分脑组织电活动中止，但保持正常的离子平衡和结构上的完整，假如再适当增加局部脑血流量（region cerebral blood flow，rCBF），至少在急性阶段突触传递能完全恢复，即IP内缺血脑组织的功能是可以恢复的[1]。当rCBF降低至16～18 ml/（min・100 g脑组织）时，可引起电活动（主要指突触传递）的中止，称为突触传递中止的阈值；当rCBF降低至6～8 ml/（min・100 g脑组织）时，可引起Na+-K+泵功能衰竭，细胞外K+突然升高，称为钾平衡衰竭的缺血阈值。

动物实验[2]表明，IP存在于缺血发生后20小时内，缺血6小时给予钙拮抗药尼莫地平，梗死范围缩小。高血糖使梗死范围扩大。因此认为IP是不完全梗死，其组织结构保留，但有选择性神经元损伤。对陈旧性脑梗死病人进行尸检，发现所有病人在梗死区和周围正常脑组织之间的转变是清晰的，梗死周围区没有神经元坏死和选择性神经元损伤的证据。

1 缺血半暗带的分子生物学研究

1.1 热休克蛋白（heat shock protein，HSP）：在局灶性脑缺血动物模型[3]中发现，大脑中动脉阻塞造成的局灶性脑缺血主要在大脑皮层和纹状体神经元表达HSP70。较长时间的缺血仅在梗死区的内皮细胞表达HSP70，梗死边缘的IP的神经元偶可表达，但几乎全部胶质细胞均可表达。研究表明，局灶性缺血致梗死中心即将出现时，该处所有神经元和胶质细胞HSP70基因的转录和翻译几乎均被破坏，但梗死区血管内皮细胞仍能维持HSP70基因的转录和翻译，IP的神经元和胶质细胞HSP基因的转录和翻译均遭破坏。研究表明[4]，HSP具有改变脑细胞、增加脑细胞对缺氧的耐受性，抵抗进一步致死性损伤的作用。脑缺血2分钟，相关神经元HSP70的表达增高显著，足可引起HSP70表达的热休克预处理，可明显降低培养神经元对谷氨酸毒性作用的敏感性。此时并不引起神经元的死亡，并可提高海马神经元对随后而来的缺血损伤产生耐受性。2分钟的缺血耗竭了细胞内的ATP并抑制了缺血后蛋白的合成，表明在缺血细胞从开始缺血应激的恢复过程中，存在着相对缓慢的代谢变化，HSP70可能是被缺血诱导出来的一种保护性蛋白。

HSP起控制细胞结构、稳定及转运细胞内正常和部分变性蛋白的作用。在脑缺血应激时，HSP70通过ATP的依赖机制对正常核糖体装配的恢复，促进新核糖体的合成及加速细胞核形态的恢复是不可缺少的。在各种有害刺激后，应激反应对细胞的恢复及存活是必要的。如果在缺血后产生足够量的HSP70蛋白，这种蛋白可对抗神经元死亡。研究表明[5]，在应用外源性HSP70蛋白后，缺血细胞内钙离子的浓度出现明显变化，表明HSP70可能通过调节细胞膜钙离子通道而起保护作用。

1.2 即早基因（immediate early genes，IEGs）：krox-20是锌指族中的转录因子之一，脑缺血后90分钟同侧皮层和海马均可见krox-20 mRNA的显著表达；缺血30分钟同侧皮层krox mRNA增加29倍。Krox主要由血清因素刺激以及在细胞培养基中G0/G1决定的，而这些物质是脑缺血损伤和缺血后病理变化的中间产物。研究发现[6]，在缺血后再灌注早期，转录因子的基因表达早于HSP70的诱导。c-fos基因为原癌基因，平时很少表达，但受到刺激后表达迅速增加。一般认为脑缺血再灌注后15～30分钟，c-fos基因显著增加，并持续数小时。轻度缺血即能引起IEGs的迅速和大量表达，而严重缺血导致IEGs的表达延迟和程度低于轻度缺血者，且在易损区仅出现少量表达。由此推测c-fos表达弱的神经元对缺血的耐受性差。进一步动物实验表明，大脑半球缺血可引起c-fos在各脑区的广泛而短暂的表达，而在易损区则为迟发的持续表达。此外，局灶性脑缺血灶周围也有c-fos长时间的表达，而这些神经元最终将死亡。这些结果表明c-fos的表达与迟发性或慢性神经元的死亡有关。c-fos作为核内第三信使，如c-fos可引起神经营养因子的表达增加，有助于受损神经元的存活和神经网络的恢复，引起内皮素基因表达，将加重缺血性脑损害。另外，兴奋性氨基酸受体拮抗剂能抑制缺血诱发的c-fos基因表达，并能减少脑梗死面积，对缺血性脑损伤具有保护作用[7]。

2 缺血半暗带的病理生理变化

IP的存在尽管组织病理学方法不能直接证明，但可以间接证明。通过动物实验，大鼠大脑中动脉短暂性脑缺血及再灌注时，被灌注的缺血性脑组织与脑梗死区有很大的重叠，此区即为IP。另外，缺血12小时后，在梗死中心区周围的神经细胞部分发展为坏死，部分反而减轻，此区也即病理生理所指的IP[8]。

最近的研究已证明延迟的再灌注反而会加重脑损伤。这是由于再灌注时血氧供应恢复产生了大量的自由基，破坏了细胞膜，加重了脑细胞损伤，或由于炎症因子促使白细胞、血小板粘附在血管内皮细胞壁，继而侵入血管周围，引起组织肿胀压迫血管，从而导致再灌注时的“无复流”现象，或继发性毛细血管循环关闭，加重脑损伤。另外，大脑中动脉阻塞后数小时，小胶质细胞反应开始出现。激活的小胶质细胞可发展为吞噬细胞，清除坏死组织。而星形胶质细胞反应出现于再灌注的46～166小时，中心部GFAP染色减弱，而梗死周边部反而增强[9]。

3 缺血半暗带的影像学变化

脑梗死的磁共振（magnetic resonance，MR）表现主要取决于梗死的时间以及是否有侧支循环形成有关。MR对早期脑缺血比较敏感，氢质子MR主要反映组织中水分子浓度（即氢原子核）的分布。微小的缺血性改变伴发的水分子浓度改变能明显延长MR驰豫时间，即脑缺血使T1与T2均延长，T1与T2延长以缺血早期最明显。此时，水分子随钠内渗，水从血管及细胞外间隙进入细胞内，造成细胞内毒性水肿，使缺血区水分增加3％～5％，此时血脑屏障尚未破坏。尽管缺血组织中水分仅增加3％～5％，但已可在T1加权像上显示低信号，在T2加权像上显示高信号。在显示早期水肿方面T2加权像比T1加权像更为敏感。随着梗死的发展，血脑屏障的损害，血管源性水肿开始发生，蛋白质大分子渗入缺血区，使长T1与T2有所缩短并开始恢复正常，从而影像信号强度的变化[10]。新的磁共振成像序列，尤其是快速成像序列的应用，如弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）和血流灌注成像（perfusion-weighted imaging，PWI），使MR对脑梗死的超早期发现、疗效及预后判断具有重要的价值。DWI于起病2小时内即可发现病灶，早期缺血呈高信号，表现弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）降低。在PWI上，脑梗死区血流灌注异常，多呈低灌注改变，少数则相反。平均廓清时间延长，局部脑血流量（rCBF）减少，局部脑血容量（region cerebral blood volume，rCBV）下降，提示脑组织灌注不足；当平均廓清时间延长，而局部脑血容量（rCBV）正常或增加，提示有侧支循环建立。因此，对弥散加权成像的分析将有助于缺血区域的预后判断。在超急性PWI显示血流灌注异常区大于DWI的异常信号区，而后者多位于病灶的中心，最终发展为梗死灶。

早期脑梗死，T1加权像病变区信号无明显改变，脑皮质肿胀增厚，脑沟变窄，血管流空消失；T2加权像可见扇形高信号影。有占位效应。此后发现血管源性水肿，细胞死亡，髓鞘脱失，血脑屏障破坏，可异常对比增强。在自旋回波序列上T1加权像呈等长或稍低信号。梗死第2～3周，血脑屏障重新建立，可发生亚急性期所特有的脑回样增强。梗死几个月后，小梗死仅稍遗留为局部脑萎缩，大梗死区则发生胶质增生，局部脑萎缩软化灶形成，其T1和T2值接近脑脊液[11]。

4 缺血半暗带转归及其意义

IP在缺血后1小时即可出现，通常持续24～48小时或更长。其转归可能有：（1）缺血区不断扩大，使IP发展为梗死区；（2）通过治疗使IP组织逐渐向正常区转化。实验表明[12]，脑缺血90分钟内再灌注可有效地保持脑组织，减轻坏死损伤的程度，而在缺血90分钟后其梗死灶大小已与永久性缺血相似。脑梗死发生后，最初的缺血与脑组织损伤都将迅速增加，快速发生电化学链式瀑布样反应，使可逆性脑组织细胞的损伤向不可逆方向转化，脑血管病是一种与心肌梗死相似的同样需要给予急救的疾病。造成细胞不可逆死亡之前究竟能有多少时间可供抢救缺血性脑组织，即所谓治疗时间窗[13]概念。一般认为，动脉一旦阻塞，其供血区中心部分缺血严重，梗死将在60分钟内不可逆，而边缘区脑组织（即IP）还可抢救，因此应该强调超早期的治疗原则。

新近实验[14]结果表明大脑中动脉阻塞缺血1小时再灌注、3小时再灌注和6小时再灌注，24小时病理证实有明显IP存在，即使缺血12小时再灌注，24小时病理所见也清楚显示IP，只是较3、6小时所见者缩小，而持续24小时缺血则见到大脑中动脉供血区脑组织几乎完全坏死并显示脑肿胀明显、脑室受压缩小、中线向对侧移位、IP消失或显示不清，即使局灶性梗死3日时仍可见到凝固坏死的周围，仍有过渡移行区，可能是IP，其病理改变过程与既往病理所见相同。对脑梗死急性期的治疗根据病理、生理、组织病理所见存在时间窗，可暂定为3～6小时[15]。由此可见，时间窗概念对治疗脑梗死有重要指导意义。

第一治疗窗：梗死后6小时内，最好的治疗方法为静脉内及血管内溶栓，常用药物为尿激酶，此时不应当降压治疗。第二治疗窗：梗死后24小时至2周，发病12～24小时最好不用葡萄糖（可加重酸中毒和脑损伤）。可选用林格注射液加维生素C及维生素E、甘露醇治疗，可以使氧自由基生成减少，并保护IP，以减少神经细胞的死亡。当血压＞18.62/11.97 kPa（140/90 mmHg）时，可选用钙拮抗药，一般在急性脑梗死后1周开始使用，如梗死后血压一直＞21.28/13.3 kPa（160/100 mmHg），可梗死后24小时才开始使用降压药物治疗。可采用长效钙拮抗药、β受体阻断药，并配以尼莫地平及氟桂利嗪改善脑血供。第三治疗窗：梗死后2周以上，降压、抗凝治疗及加强活血化淤治疗，可以同时并行使用[16]。

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收稿日期：2007-05-15