急性脑梗死早期治疗的研究进展

[关键词]急性脑梗死；早期；研究进展

[中图分类号]R743[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2007）08（c）-009-02

急性脑梗死 (acute ischemic stroke,AIS)是由于局部脑血流突然中断引起局部脑组织缺血坏死而致的相应神经功能缺损。在脑卒中发生后脑血管造影显示大多数病人有动脉闭塞,如抢救不及时，会造成脑组织不可逆性坏死。理论上讲，治疗急性脑梗死的基本方法有两种，一是改善脑组织的供血;二是保护缺血脑组织，减轻(或避免)各种继发性损害。为了获得理想的疗效，必须设法在缺血脑组织出现不可逆损害之前，尽早消除血栓，使闭塞的血管再通，及时恢复供血。因此，溶栓治疗被认为是挽救缺血脑组织的最佳方案。随着对脑梗死病理生理的深入研究、神经影像学的发展和新型溶栓药物的问世，以及急性心肌梗死溶栓治疗的成功经验，国内外普遍开展了大规模的溶栓治疗急性脑梗死的临床研究。现就其治疗现状和研究进展综述如下。

1 急性脑梗死的病理生理改变

脑是人体需氧、需血量最多的脏器，脑的重量虽然仅占全身重量的2%，但是脑的耗氧量却为总耗氧量的23%，脑血流量也占全身血流量的15%。由于脑是机体氧代谢最旺盛的器官，因而对缺血缺氧也就最不能耐受，脑组织与其他组织也有所不同，它几乎没有能量物质的储存，脑的血供一旦完全停止，弥散在脑组织和结合于血液中的氧将在8～11 min内完全耗尽，ATP、磷酸肌酶等在2 min之内完全耗尽。试验证明，在人类完全中断脑供血6 s就可以出现意识丧失,心脏骤停，10 s自发脑电活动消失,5 min即可产生永久性不可逆的脑组织损害。目前已基本达成一个共识，认为脑梗死和心肌梗死有许多相似的病理过程，共属血管病。

2 早期诊断和治疗方法

脑梗死的诊断不如心肌梗死那样直观或通过检查短时间内就可确诊。目前检查手段如 CT、MR 尚不能早期确定缺血的脑组织是否已经出现坏死，也不能了解血管再通情况，所以早期存在一定的局限性。超早期治疗的概念，不仅只是指溶栓治疗应该更广泛,而是包括针对引起脑梗死病因及临床表现早期采用联合治疗，如早期联合使用神经保护剂、脱水剂、氧自由基清除剂以及早期康复治疗等。从病理学角度，梗死的早期栓子处于新鲜脆软阶段，易于溶解破碎，因此就形成一个超早期溶栓概念，只有早期在缺血脑组织尚未出现坏死之前，打开闭塞的脑血管及时的恢复血供，才有可能避免脑组织坏死及对神经功能的影响，因此早期溶栓治疗是当今唯一的最好方法[1]。

3 超早期溶栓与早期溶栓

美国国立神经病与卒中研究院（NINDS）采用前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照方案对发病3 h内、无溶栓禁忌证的急性缺血性脑卒中患者给予重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓治疗，效果良好，根据该研究结果，美国FDA于1996年6月推荐缺血性脑卒中发病3 h内、无禁忌证患者静脉内使用rt-PA 0.9 mg/kg的溶栓治疗方案。此后，缺血性脑卒中溶栓治疗在临床上得到了迅速推广。我国卫生部“九五”攻关课题“急性脑梗死的尿激酶静脉内溶栓治疗”课题结果显示，缺血性脑卒中发病6 h内，对有溶栓治疗指征且无禁忌证者给予尿激酶(UK)1 000 000～1 500 000 U静脉溶栓治疗是有效而且相对安全的[2]。

4 溶栓药物的选择

由于溶栓药物的半衰期、生物利用度及其和血栓结合的特异性各不相同，不同的药物溶栓效果和副反应相差较大，故溶栓药物的选择相当重要。

4.1第1代溶栓药物

第1代溶栓药物包括链激酶(SK)和尿激酶 (UK)，它们的溶栓效果明显，但使循环中的纤溶酶原转变为纤溶酶的同时，由于血栓与血浆中的纤溶酶原处于平衡状态，血栓内纤溶酶原也逐渐耗竭，此种“纤溶酶原偷窃”可减弱血凝块溶解。另外，由于他们不具有纤维蛋白的特异性,与血栓的亲和性较差，故其副反应主要是全身性出血 (包括颅内出血)。SK具有间接的纤溶酶原激活作用，静脉内注射SK有较高的症状性脑出血率和早期病死率[3]，加之SK为外源蛋白，可造成过敏反应 ,目前已被UK取代。Berg等[4]对14例急性大脑中动脉闭塞的患者实施局部动脉内灌注溶栓(LIF)治疗,经导管持续注入UK 250 000~1 200 000 U,5例在1 h内中止注药，立即行血管造影检查，结果8例（57%）完全再通，5例在 1 h、9例在2 h内中止注药,立即行血管造影检查,结果8例(57% )完全再通, 5例部分再通,1例未通,其再通率较高,研究表明UK是一种安全有效的溶栓剂。有报道对162例急性脑梗死6 h内接受UK 1 000 000 U静脉溶栓治疗,结果溶栓后神经能恢复迅速，尤其在溶栓后24 h内，ESS得分迅速增加，颅内非症状性出血率为5.56%，症状性脑出血(脑实质内血肿)发生率为3.09%，总死亡率为10.73%，溶栓后24 h内发生再瘫痪率为21.09%[4]。

4.2 第2代溶栓药

4.2.1 组织型纤溶酶原激活物 (t-PA)(t-PA)是一种主要由血管内皮细胞产生的丝氨酸蛋白酶,能催化无活性的纤溶酶原变成活性的纤溶酶，使血栓溶解，它可选择性溶解血栓蛋白，体内半衰期短，对人体无抗原性，动物实验及人体试验都表明t-PA为理想的治疗血栓性疾病的药物，但因其半衰期短(3～5 min)，有一定的血管再闭塞，需持续给药，且其来源有限，价格较贵，不利于推广。重组组织型纤溶酶原激活物( rt-PA)是通过DNA重组技术在体外获得的t-PA，其药理作用与t-PA完全一致，目前rt-PA在美国及世界各地是唯一被正式接受的超早期溶栓治疗药物。美国国立神经病与卒中研究院 (NINDS)采用前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照方案对发病3 h内，无溶栓治疗禁忌证的急性缺血性脑卒中患者给予静脉溶栓治疗,以rt-PA 0.9 mg/kg，按总量的10%先给予静脉推注(>1 min)，其余静脉点滴(>1 h)，结果显示:治疗组3个月后无残疾或仅有轻微残疾,残疾率至少下降30%；36 h症状性脑出血率为 6.4%，对照组为0.6%；3个月病死率治疗组为17%，对照组为21%(P=0.03)。研究结果提示，缺血性脑卒中发病3 h内,无禁忌证患者静脉使用 rt-PA 0.9 mg/kg进行溶栓治疗疗效显著[5]。

4.2.2 单链尿激酶纤溶酶原激活物(sCUPA )sCUPA是从尿和细胞培养基中分离出的一种单链丝氨蛋白酶,也可应用DNA重组技术产生。sCUPA激活纤溶酶原时需要有纤维蛋白的存在,因此被认为是一种对纤维蛋白有相对选择性的溶栓药。Furiau等[6]报道 180例发病 6 h内经动脉造影证实大脑中动脉 (MCA)或其分支闭塞的脑梗死患者，采用sCUPA和肝素溶栓治疗，对照组仅用肝素。结果治疗组再通率为66%，对照组仅为18%，有显著性差异。

4.3 第3代溶栓药

脑动脉闭塞的病因不同,其栓子的成分也不完全相同。单用纤溶酶原类激活药对有些富含血小板的栓子不能发挥作用，体内纤溶抑制体系的存在也阻碍了溶栓药物的疗效。为了解决上述问题,现在已研制出了新一代溶栓药物 ,它们具有半衰期长，对血浆中蛋白水解酶的抵抗力强 ,对纤维蛋白原选择性更高等特点。但目前尚处在实验阶段 ,还未进入临床实验。第 3代溶栓药主要包括[7]: ① 抗体靶向溶栓药(如抗纤维蛋白抗体靶向溶栓药),抗血小板膜Ⅱb、Ⅲa受体靶向溶栓药)。②阿太普酶 (alteplase)与尿激酶原的突变体、变异体或复合物。③从动物或细菌中提取的新物质(如葡激酶, staphylokinase, SAK)。

5 溶栓治疗的途径

溶栓治疗主要有静脉滴注和局部动脉内灌注。①静脉滴注：用溶栓剂静脉滴注的方法治疗脑梗死。②局部动脉内灌注：就是将特制的导管经股动脉插入后放至大脑前动脉（ACA）、大脑中动脉（MCA）及椎基底动脉或其主要分支，使灌入的溶栓剂直接与血栓接触。国内外资料显示：动脉溶栓血管再通率为55%～78%，静脉溶栓为30%～40%，动脉溶栓颅内出血并发症为55%～78%，静脉溶栓为30%～40%，动脉溶栓颅内出血并发症为0～17%;静脉溶栓为6%～19%，但是尚无明确的结论显示哪种方法更有价值[8]。总之，动脉内溶栓需要数字减影血管造影的设备及介入放射技术人员，费用多，花费昂贵，治疗有创；静脉溶栓方便快捷，省时省钱，几乎无创，但缺点是全身性出血合并症的危险性增大。目前在一些不具备动脉溶栓条件的基层医院，静脉溶栓仍作为治疗急性脑梗死的一种常用方法[9]。此外，非药物手段如机械溶栓、经颅多普勒（TCD)或动脉导管超声探头辅助溶栓及血管成形术等研究也取得了可喜成果[10]。

6 溶栓治疗的并发症

①出血：以脑出血最多；②再灌注损伤；③血管再闭。脑出血是溶栓治疗最严重的并发症，其发生率因溶栓药物的种类和剂量，给药方法和时机的不同而存在差异。我国“九五”攻关课题尿激酶静脉溶栓1 500 000 U组的症状性脑出血和非症状性脑出血的发生率为分别为4.52%，9.03%[2]。脑出血的原因是由于缺血后血管壁损伤、继发性纤溶和凝血功能障碍及血流再通后灌注压增高[11]。

7 结束语

许多研究结果表明溶栓治疗是有效和安全的,但既往有高血压、冠心病、心房纤维病史的和长期服用抗凝药患者溶栓后出血发生率增高。许多与溶栓治疗有关的问题如治疗时间窗、适应证与禁忌证、溶栓药物的选择与剂量、溶栓途径、合并用药的利弊、溶栓后并发症等均待解决。

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[6Furlan A, Higa shida R,WechslerL, et al. Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke The PROACT Ⅱ study a randomized controlled trial. Prolyse in acute cereral thromboembolism [J]. JAMA,1999,282(21):2003.

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（收稿日期：2007-05-06）