脑梗死缺血/再灌注损伤机制的研究进展

摘要：脑梗死是神经系统常见的多发病疾病之一，具有病死率、致残率高的特点，严重威胁患者的生命安全。目前，脑缺血/再灌注损伤是急性脑梗死发生的主要原因，其机制较为复杂，研究显示主要与自由基过度形成、兴奋性氨基酸毒性作用、细胞内钙超载、炎性反应等多种机制相关。多种环节互相作用，进一步促进脑缺血/再灌注损伤后神经细胞损伤加重、脑梗死灶的形成。由此，临床在早期治疗过程中，减轻脑梗死后缺血/再灌注损伤程度，可有效挽救或保护濒死脑组织，提高患者生存质量，改善脑梗死患者临床预后效果。以下综述脑梗死缺血/再灌注损伤机制的研究进展，为临床治疗脑梗死提供一定的参考依据。

关键词：脑梗死；缺血再灌注；损伤机制

随着人们生活水平的不断提高，饮食结构、生活习惯发生了巨大变化，脑梗死发病率呈逐年上升趋势[1]。脑梗死的发生不仅会影响患者的生存治疗，而且会增加家庭的巨大经济负担。研究显示脑缺血发生后，血液恢复供应，其功能不但不能有效恢复，而且可能出现更严重的脑功能障碍，即所谓的缺血/再灌注损伤[2]。因此，脑梗死导致的神经功能缺损和死亡机制中，缺血/再灌注损伤机制起着至关重要作用。因此，临床尽早恢复脑缺血、缺血半暗带区的血供、挽救濒死的脑神经细胞是治疗脑梗死的核心。为了降低脑梗死缺血/再灌注损伤对神经细胞的损害，有效保护神经细胞，本文作者对脑梗死缺血/再灌注损伤机制研究进展进行综述，为临床的早期治疗奠定基础。现综述如下：

1大脑对缺血缺氧敏感的原因

脑组织会消耗全身20%～25%的氧气，是人体所有器官中每一单位重量代谢最高的器官[3]。但是脑组织内糖和糖原的储备量却很低，因此大脑对血流供应减少极为敏感。一般在缺血20 min即会发生不可逆性损伤。与其他的脏器对比，大脑富含多元不饱和脂肪酸，而保护性抗氧剂如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶水平非常低，故对氧化应激损伤也同样敏感。此外，缺血再灌注后会造成特定递质大量释放，例如谷氨酸盐、多巴胺，从而会导致神经元的钙超载和细胞毒性。

2脑梗死缺血再灌注损伤机制

缺血性损伤中，组织损伤的程度与血流供应不足强度、时间密切相关，并由再灌注损伤加重。缺血期间，组织内以无氧代谢为主，ATP的水平会迅速下降，乳酸盐堆积，造成细胞pH值下降，进而使腺苷三磷酸酶依赖的离子转运机制失调，造成细胞内钙离子超载、细胞肿胀破裂，最后通过坏死、凋亡等途径介导细胞死亡。即使再灌注后氧的水平恢复，但是该过程中会产生大量活性氧，进一步加重缺血损伤，造成不可逆行的损害。脑梗死缺血再灌注损伤机制主要体现在以下几方面：

2.1自由基与缺血/再灌注损伤 自由基广泛存在于生物体内，人体内的自由基主要有超氧阴离子、一氧化氮自由基、脂质过氧化物自由基等。氧自由基是诱发自由基链锁反应的启动环节，形式不稳定，会不断产生新的活性氧。羟自由基是危害最大的自由基。自由基对脑组织的损伤，主要发生于缺血/再灌注期，通过改变血管的反应性，损伤血管内皮细胞，破坏血脑屏障，并发生脂质过氧化反应，使磷脂被降解、变性失能。

2.1.1氧自由基 氧自由基引起的脂质过氧化反应于细胞内钙超负荷导致的不可逆损伤相关。由于过量的氧自由基会造成蛋白质、脂质、核酸过氧化，导致模型结构破坏，通透性增加，蛋白质降解，核酸断裂，卒子红死亡。同时氧自由基会诱导DNA、RNA等大分子物质交联，从而使大分子失去原有的活性或功能降低。缺血时脂质过氧化物明显升高，导致氧化-过氧化失衡，形成恶性循环[4]。因此，在再灌注时，氧一方面会产生新的氧自由基，而且会使缺血停滞的氧自由基向脂质过氧化物转化，从而加重了细胞的损伤。

2.1.2一氧化氮 一氧化氮在脑缺血/再灌注具有神经毒性和神经保护双重作用。一方面扩张血管，改善缺血组织血供，减轻缺血/再灌注的损伤。一方面参与脑缺血急性脑损伤与迟发神经元死亡过程，诱导神经细胞凋亡。研究显示，内源性一氧化氮合酶具有神经保护作用，神经源性的一氧化氮合酶介导产生一氧化氮参与缺血早期脑损伤，具有神经毒性作用[5]。所以，再灌注时一氧化氮合酶会产生大量一氧化氮，从而抑制DNA修复酶的作用，损伤线粒体膜，造成线粒体漏道，最终使细胞能量衰竭。

2.2兴奋性氨基酸毒性与缺血/再灌注损伤 兴奋性氨基酸是中枢神经系统的主要兴奋性神经递质，可在神经元之间传递信息。脑缺血会对缺血脑细胞产生兴奋毒性，是缺血/再灌注损伤的重要环节。存在于神经系统内的兴奋性氨基酸主要是谷氨酸[6]。大量谷氨酸激活代谢性谷氨酸受体，使细胞通透性改变，造成大量的Na+、Cl-进入细胞内，水也会被动进入细胞，引起细胞肿胀，造成细胞毒性X水肿，进一步诱导细胞坏死和凋亡。或者通过激活N-甲基-D-天冬氨酸受体，介导大量Ca2+内流，加之细胞内钙库贮存的Ca2+释放增加，使细胞内Ca2+超载，引起一系列的病理生理过程，造成神经元的迟发性死亡。同时还会激活磷脂酶A2、环氧化酶产生氧自由基、一氧化氮合酶，产生过滤一氧化氮，进一步损伤线粒体膜，造成离子平衡紊乱。

2.3 Ca2+超载与缺血/再灌注损伤 脑缺血时会出现能力代谢障碍，会导致细胞缺乏ATP，造成细胞内pH降低，严重抑制Na+、Ca2+交换蛋白的活性，使细胞内Na+、Ca2+增加，而K+会降低，离子不平衡是脑细胞的防御系统破坏。再灌注时Na+、Ca2+交换异常是造成钙超载的主要途径。缺血时的无氧代谢会使H+生成增加，激活Na+、Ca2+交换蛋白，致使钙超载。脑缺血是能量缺乏，钙泵功能失调，线粒体损伤，大量的Glu释放，激活NMDA受体，造成Ca2+内流[7]。因此，Ca2+加重脑缺血/再灌注损伤的主要途径是线粒体功能障碍、Ca2+增高使活性钙调蛋白增加、激活磷脂酶A 和C。

2.4炎性反应与缺血/再灌注损伤 脑缺血/再灌注损伤一定会伴随局部过度炎性反应，是造成再灌注损伤的主要原因之一。大量的炎性细胞、炎性介质均会参与炎性反应。炎性细胞主要包括白细胞、小胶质细胞、星形胶质细胞，白细胞介导再灌注损伤机制包括阻碍微小血管，导致继发性低灌注，释放大量氧自由基、蛋白水解酶等，进一步是血管通透性增加造成水肿。而神经胶质细胞与小胶质细胞的作用相似，可能具有损伤和保护的双重作用。特别是在缺血性卒中急性期，小胶质细胞以毒性作用为主，后期会促进神经再生。脑缺血/再灌注后浸润的炎性细胞会产生大量炎性介质，在再灌注损伤中占有主要地位[8]。炎性介质主要包括细胞因子、黏附因子等。体内主要的细胞因子为白细胞介素1、IL-6及肿瘤坏死因子α，这些细胞因子会促进炎性反应，激活内皮细胞产生多种组织因子，还会增加兴奋性氨基酸，氧自由基的释放等。正常水平的IL-6会促进神经元的修复，而含量过高会加剧神经元、内皮细胞的损伤，因此IL-6对多种细胞的生长、分化、基因表达都具有一定的影响。临床可将IL-6的表达作为缺血/再灌注损伤程度的一个重要指标[9]。

2.5细胞凋亡与缺血/再灌注损伤

2.5.1细胞凋亡的发生机制 脑缺血、缺氧损伤会引起细胞的死亡，一般表现为坏死和凋亡。缺氧缺血损伤程度和持续时间会决定细胞死亡的形式，持续时间越长的严重缺氧缺血会引起细胞坏死，持续时间短的轻、中度缺氧缺血会引起细胞凋亡[10]。而脑缺血半暗带的细胞损伤主要通过细胞凋亡途径进行，因此神经细胞的凋亡是脑缺血/再灌注损伤的重要环节，同样是造成迟发性神经细胞死亡的主要形式。通常脑缺血损伤诱导神经元凋亡的途径有3种：①死亡受体介导途径：死亡受体家族是TNF受体超家族一个亚家族，它们对应的配体分别是FasL和TNF-α，进一步通过激活效应蛋白酶和核因子κB使细胞走向凋亡。κB 在缺氧引起的脑损伤中具有双重作用，早期会加重缺氧所致的脑损伤，而持续的核因子κB 的激活会产生内源性神经保护因子，使抗凋亡分子表达上调[11]。②线粒体介导途径：线粒体是多种促细胞凋亡信号转导分子的靶点，并且也是细胞死亡通路的整和元件。细胞内外各种死亡信号均会诱导线粒体释放细胞色素C、凋亡诱导因子等，以促进ATP产生破坏、氧化磷酸化等，最终引起细胞的凋亡。③内质网应激通路：脑缺血/再灌注损伤会造成细胞内钙平衡紊乱、自由基蓄积等情况，从而激活内痔网应激反应。在细胞功能不能恢复时，未折叠蛋白反应启动促细胞凋亡通路，细胞接受凋亡，机体清除受损细胞[13]。故内质网应激时激活的未折叠蛋白反应通路是维持细胞生存的基本手段。

2.5.2细胞凋亡的基因调控 脑缺血/再灌注后细胞凋亡的发生是一个由基因调控的主动死亡过程。多种基因产物的主动表达在脑缺血/再灌注后细胞凋亡的发生过程中或起保护作用.或起促进作用。目前发现有3 类细胞凋亡相关基因：即凋亡过程中表达的基因、促进凋亡的基因及抑制凋亡的基因[14]。其中Bcl-2是最重要的调控基因，依据细胞凋亡作用结果不同，可分为促进细胞凋亡的和抑制细胞凋亡的。Bcl-2是内源性神经保护物质，具有重要的康细胞凋亡基因，特别是在缺血/再灌注损伤中表达尤为突出。Bcl-2的抗细胞凋亡作用机制主要是通过抑制Ca2+的释放，组织细胞凋亡基因信号的传递，或组织诱导基因产妇发挥作用以及细胞内的抗氧化作用，Bcl-2的高表达会抑制缺血引起的神经元凋亡[15]。Bcl-2虽然具有促凋亡和抗凋亡的作用，但是其表达程度并非决定细胞凋亡的唯一因素，新生的蛋白翻译后修饰也是调节细胞凋亡的关键因素之一。

3结论

总而言之，脑梗死缺血/再灌注后脑组织的损伤是一个复杂的病理过程，其损伤机制尚不明确，可能是由多种因素共同参，多种损伤机制共同作用造成的。临床不断深入研究脑梗死缺血/再灌注损伤机制，对于临床防治脑梗死的脑损伤、改善预后效果、提高患者生存治疗以及提高临床治疗疗效具有重要的意义，值得临床关注和重视。

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