乳腺癌患者新辅助化疗对BRCA1基因的影响

摘要：乳腺癌是女性常见肿瘤，近年来发病率逐年上升，乳腺癌易感基因1（BRCA1）已经证实与乳腺癌的发生发展有密切关联。新辅助化疗在乳腺癌综合治疗中的作用已得到广泛证实，是对非转移性的肿瘤在局部治疗前进行的全身性的、系统性的细胞毒性药物治疗。可以显著降低乳腺癌患者临床分期，提高患者生存率和生存期限，最常适应于乳腺肿瘤较大或有大量淋巴结转移者，近来新辅助化疗逐渐应用于早期乳腺癌患者。有研究报道乳腺癌患者brca1 基因表达水平高低与新辅助化疗敏感性有关，可以解释乳腺癌患者接受新辅助化疗后有无缓解。

关键词：乳腺癌；新辅助化疗；BRCA1 基因

乳腺癌在全世界范围内是最常见的女性肿瘤之一，占所有肿瘤的23%。每年约有1百万新增病例。美国癌症社会（American Cancer Society）发现，乳腺癌死亡率从1990年来一直在稳定下降，这得益于早期诊断的出现和越来越规范的治疗体系。乳腺癌在中国大陆地区女性常见死亡原因中排名第四。随着乳腺癌的发病率的提高，年轻女性患者也越来越常见，这可能主要与饮食逐渐西化，久坐的生活方式，生育的延迟以及外界环境中化学物质的污染有关。 1新辅助化疗与乳腺癌BRCA1基因甲基化 乳腺癌易感基因（BRCA1）是1990年Hall等发现，与乳腺癌发生有紧密联系的一组基因[1]，是主要的乳腺肿瘤易感基因。BRCAl基因定位于17q2l，长约81 Kb。共有24个外显子，其中第1、4号外显子不编码氨基酸，第11号外显子最长，约3.4 Kb，占整个编码区的61％[2]。BRCA1基因突变的乳腺癌患者有独特的病理学特征和基因表达方式。现在相关研究人员正在对不同人群中乳腺癌患者BRCA1基因突变的范围进行调查，我国台湾地区的调查提示BRCA1基因突变与乳腺癌的发生关联不大[3]。BRCA1基因启动子甲基化被认为是基因表达缺失的机制之一，并且在9~32%的散发性乳腺癌中有表达。Hsu[4]等发现BRCA1基因启动子甲基化在56%的早期散发性乳腺癌患者中存在。大多数BRCA1基因甲基化的肿瘤中BRCA1蛋白表达缺失或明显减少,表明在这些肿瘤中存在表观遗传基因沉默。BRCA1基因启动子甲基化的乳腺癌患者的雌激素受体和基底细胞表型表达下降[5]。 散发性乳腺癌患者虽然未发现体细胞BRCA1基因突变，但也存在其他机制导致BRCA1基因的失活[6]。表观遗传学修饰所致的基因沉默被认为是肿瘤抑制基因失活的重要机制。启动子CpG岛高度甲基化可致BRCA1表达缺失。表观遗传学上BRCA1基因失活和源于BRCA1基因突变者肿瘤中普遍的病理学特征有关。之前有统计证实大约10%的散发性乳腺癌患者中存在BRCA1基因CpG岛区高度甲基化[7]。表观遗传学中BRCA1基因沉默所致的基因变化与BRCA1基因突变肿瘤中观察到的变化相似。这些发现证实了表观遗传学中BRCA1基因失活在散发性乳腺癌发生发展中起到了重要的作用。目前还不是很明确表观遗传学的失活和BRCA1基因转录沉默是否与散发性乳腺癌中的三阴性乳腺癌或基底细胞样乳腺癌特异性相关，一些研究报道的数据提示BRCA1基因表达缺失和三阴性乳腺癌相关，其他亚型则无[8]。 2新辅助化疗与乳腺癌BRCA1基因表达 乳腺癌易感基因1（BRCA1）通过转录伴随核苷酸切除修复在DNA修复中起着重要的作用。有报道散发性乳腺癌患者同时存在BRCA1甲基化和BRCA1的mRNA的表达缺失的情况。散发性乳腺癌患者中躯体BRCA1突变较为少见。然而大约30%的散发性乳腺癌和70%的卵巢癌患者中BRCA1基因存在表观遗传学调控下降的现象[9]。BRCA1表达能调节对化疗的细胞应答。临床乳腺癌研究提示BRCA1在预测对DNA损伤媒介和紫衫类为基础的化疗的应答中起到一定作用。 BRCA1 mRNA表达水平可以作为生存率的最强的预测指标。BRCA1基因在DNA修复中起着至关重要的作用。散发性乳腺癌BRCA1表达降低与基因突变无关，与BRCA1基因启动子获得甲基化及调控BRCA1基因表达的上游通路异常有关[10]。 BRCA1基因编码在S期和G2期表达的细胞周期调控蛋白。在非小细胞肺癌中，患者生存率较低可能与BRCA1基因过度表达相关。在散发性乳腺癌中，BRCA1基因表达下降或缺失与肿瘤等级高，淋巴结分期高，肿瘤较大，侵袭血管，雌激素受体阴性，孕激素受体阴性及结局不好相关。BRCA1基因起着多功能的作用，在很多正常细胞功能中都有涉及。因此，功能性BRCA1基因表达缺失可能对化疗的细胞应答有重要影响，尤其对用DNA损伤介质处理的患者可能有预测价值。 3展望 乳腺癌对新辅助化疗的应答与生存率息息相关。从新辅助化疗获得最大生存获益的患者即对新辅助化疗完全应答。我们使用蒽环类药物治疗后BRCA1 表达水平作为疾病进展时间和总生存率的标记物,研究提示BRCA1 mRNA表达水平较低的散发性乳腺癌患者可能从蒽环类药物为基础的化疗中得到最大获益。一部分散发性乳腺癌患者BRCA1表达较低下，使用以DNA损伤为基础的化疗药物后，BRCA1基因突变携带者与BRCA1基因未突变携带者相比更可能达到病理完全缓解。使用以铂类为基础的化疗药物后，BRCA1 mRNA表达较低的散发性卵巢癌患者较BRCA1 mRNA表达较高患者有更长的生存期。 参考文献： [1]Watanabe Y,Maeda I,Oikawa R,et al.Aberrant DNA methylation status of DNA repair genes in breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy[J].Genes Cells,2013,45（4):89-95. [2]Alili C,Pages E,Curros Doyon F,et al.Correlation between MR imaging-prognosis factors and molecular classification of breast cancers[J].Diagn Interv Imaging,2014,95(2):235-242. [3] Raphael J,Mazouni C,Caron O,et al.Should BRCA2 mutation carriers avoid neoadjuvant chemotherapy[J].Med Oncol,2014，31(3):850-855. [4] Mulligan JM,Hill LA,Deharo S,et al.Identification and validation of an anthracycline/cyclophosphamide-based chemotherapy response assay in breast cancer[J].J Natl Cancer Inst,2014，106(1):335-342. [5]Rovera F,Chiappa C,Coglitore A,et al.Management of breast cancer during pregnancy[J].Int J Surg,2013,11(4):64-68. [6]Badora A,Kaleta B,Nowara E,et al.Multiple primary malignancies in BRCA1 mutation carriers--two clinical cases[J].Ginekol Pol,2013，84(10):892-896. [7] Huszno J,Budryk M,Ko?osza Z,et al.The influence of BRCA1/BRCA2 mutations on toxicity related to chemotherapy and radiotherapy in early breast cancer patients[J].Oncology,2013，85(5):278-282. [8] Ratanaphan A.A DNA Repair BRCA1 Estrogen Receptor and Targeted Therapy in Breast Cancer[J].Int J Mol Sci,2012,13(11):14898-14916. [9] von Minckwitz G, Martin M. Neoadjuvant treatments for triple-negative breast cancer(TNBC)[J].Ann Oncol,2012,32(5):35-39. [10]Sousa B,Cardoso F.Neoadjuvant treatment for HER-2-positive and triple-negative breast cancers[J].Ann Oncol,2012,23(4):237-242.编辑/许言