乳腺大汗腺癌临床和病理学特征研究

【摘要】 目的：探讨乳腺大汗腺癌（AC）的临床和病理学特征。方法：筛选出的8例乳腺大汗腺癌进行临床病理分析，采用过碘酸雪夫（PAS）、阿辛蓝（AB）染色及免疫组织化学A-P法检测GCDFP-15、Mucin-1、Ki-67、雄激素受体（Androgen receptor，AR）、雌激素受体（estrogen receptor， ER）、C-erbB-2。结果：8例均发生于中老年女性，因发现包块就诊。组织学8例均为高级核，其中大汗腺导管原位癌（ADCIS）1例，ADCIS伴浸润性大汗腺癌（IAC）5例，IAC伴非大汗腺型DCIS灶2例。镜下主要有2种形态：A型，胞质嗜伊红染的粗颗粒状；B型，胞质淡染，呈细粉尘颗粒状，如毛玻璃样。8例AC的PAS染色阳性，AB染色在ADCIS阴性，在IAC可有50%细胞阳性，并同时表达GCDPF-15，AR，Mucin-1及Ki-67；除1例外，ER均不表达。结论：乳腺大汗腺癌的临床表现和大体形态与非乳腺大汗腺癌相似，多发生于单侧并且多数伴有同侧腋窝淋巴结转移，预后较好。其诊断主要依靠病理：（1）特征性的AC型细胞；（2）GCDPF-15阳性率高；（3）AR阳性率高，ER阳性率低。

【关键词】 乳腺肿瘤； 大汗腺癌； 免疫组织化学； 雄激素受体

【Abstract】 Objective： To investigate the clinicopathological features and the immunohistochemica phenotype of apocrine carcinoma （AC） of breast. Method： The clinical and pathologic features of 8 cases with AC in breast were investigated. Periodic-acid-Schiff （PAS）， alcian-blue staining were performed. The immunohistochemical study was performed by a panel of antibodies including gross cystic disease fluid protein 15（GCDFP-15）， Mucin-1， AR， ER， c-erb-2 and Ki-67. Result： All 8 cases occurred in middle to old age female patients， complaining of mass in breast. Histologically， 8 cases of apocrine carcinomas with high nuclear grade were confirmed， including 1 ADCIS， 5ADCIS with IAC and 2 IAC. Two types of AC cells were noted according to the morphologic of cytoplasm： A type， neoplastic cells with copious， granular eosinophilic cytoplasm； B type， carcinoma cells with finely granular pale cytoplasm， like frosting glass. AC cells of 8 cases showed positivity for PAS， AB was negative in ADCIS and 50% positivity in IAC. 8 cases expressed GCDFP-15， AR， Mucin-1， Ki-67， all but 1 case was negative for ER. Conclusions： The clinic features of AC is similar to non-AC， frequency in unilateral and lymph node metastases in ipsilateral armpit， same prognosis with other types of breast carcinoma. Diagnosis of AC mainly depend on pathology： （1） Morphologicly， cells possessed of apocrine carcinoma features. （2） The positivity rate of GCDFP-15 is high. （3） The positivity rate of AR is high but low incident rate of positive ER.

【Key words】 Mammary carcinoma； Apocrine carcinoma； Immunohistochemistry； Androgen receptor

First-author’s address： The Affiliated Shenzhen the Third People’s Hospital of Guangdong Medical College， Shenzhen 518000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2014.22.001

大汗腺乳腺癌是浸润性导管癌的一种罕见的亚型，国内外文献报道约占乳腺癌的0.3%～1%[1]。本院近年诊治8例乳腺大汗腺癌（apocrine carcinoma， AC），均经病理诊断证实，现结合文献进行临床、病理及免疫组织化学观察以探讨其特征及预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料 复习1997-2003年安徽医科大学第一附属医院病理科1562例乳腺癌档案切片，筛选出HE形态拟为AC的8例标本进行形态学和免疫组化检查，均为女性，平均年龄（49.0±13.1）岁；部位：左乳3例，右乳5例；肿块直径1.5～5 cm。

1.2 病理检查 所有组织均为4%甲醛固定和石蜡包埋，常规制片，其中3 μm不涂胶切片行HE，过碘酸雪夫（PAS）和阿辛蓝（AB）染色，免疫组织化学标记采用S-P法，所用一抗为鼠抗人GCDFP-15、Mucin-1、Ki-67、AR、ER、c-erbB-2单克隆抗体，均购自北京中山生物技术有限公司，以PBS代替一抗做阴性对照。

1.3 结果判断标准 免疫标志物阳性表达的判断遵循细胞定位原则，以细胞相应部位出现黄棕色反应为阳性，根据显色强度及阳性细胞数两项指标判断阳性等级。着色强度从无到有、由浅（黄色）至深（黄棕色）分为4个等级，即-、+、++、+++，并相应计分0、1、2、3；阳性细胞数由无到有，由少至多分为4个等级，即0、75%，并分别计分0、1、2、3。将两项计分相加，确定0分为阴性、2分弱阳性、3～4分中等阳性、5～6分强阳性。

2 结果

2.1 组织学检查 8例AC中大汗腺导管原位癌（aporine ductal carcinoma in situ， ACDIS）1例（图1），ADCIS伴浸润性AC（invasive aporine carcinoma， IAC）5例（图2），IAC伴非大汗腺型DCIS灶2例（图3）。AC的细胞学特征：（1）细胞大，多角形或不规则，胞界清楚。（2）胞质丰富，镜下主要有两种形态：A型，胞质嗜伊红染的粗颗粒状（A型-图1）；B型，胞质淡染，呈细粉尘颗粒状，如毛玻璃样（B型-图3）。（3）胞核大，直径15～22 μm，平均19 μm，核仁多见，1个或2个以上，多数偏大，平均直径5.5 μm；染色质细，核常呈泡状，核分裂象2～6个/10HPF。4例均见肿瘤性凝固性坏死。

2.2 组化染色 AB/PAS染色，总体阳性率低，PAS红色细颗粒在腔内顶突的胞质内可见；而AB在钙化或坏死、分泌物内阳性明显，在小叶腺泡及导管上皮筛状增生的筛孔内偶见表达。

2.3 免疫表型 GCDFP-15：均阳性，棕黄色颗粒弥漫分布于胞质内，多数不再显示极性分布。胞质显色与HE形态相对应，分别呈粗颗粒状（A型，图4）、细粉尘状（B型，图5）。阳性表达呈异质性，不仅强弱有异，甚至阳性与阴性杂交，尤以B型明星。IAC细胞内可见核旁区强阳性。Mucin-1：均胞质阳性，其强度及阳性细胞数均高于GCDFP-15（图6）。AR：均核阳性，阳性强度及阳性细胞数不等，一般以中度以上显色，阳性细胞数分别为326，408，490，375/1000（图7）。ER：7例阴性，1例弱阳性，核呈棕黄色，阳性细胞与AR不重叠。Ki-67：8例均阳性，核呈棕黄色（图8），阳性细胞数分别为300，955，500，500/1000。C-erbB-2：7例中度膜阳性，1例阴性。

3 讨论

乳腺大汗腺癌是主要由大汗腺（顶泌汗腺）型细胞构成的恶性肿瘤，较少见，约占乳腺癌的0.3%～1%，并占外科手术例数的5/10万[1]。本病可发生于24～86岁妇女，约2/3者肿瘤位于左侧或右侧乳腺外上象限，多为单侧性，多数伴有同侧腋窝淋巴结转移[2-4]。乳腺大汗腺癌的临床表现和眼观形态与非大汗腺癌相似，不同点在于它们的细胞学形态，细胞学特点是典型的大汗腺功能，即有丰富的的嗜酸性颗粒状胞浆和突出的多个核仁[4-6]。Japaze等[7]最近定义了乳腺AC的组织病理学诊断标准，属于大汗腺肿瘤的中间群，成为一种独特的临床病理实体。AC比高级别非特殊型浸润性导管癌的侵袭性弱。

GCDFP-15是一种存在于乳腺囊性病液体内和正常大汗腺的糖蛋白，相对分子质量15 000，目前被认为是乳腺癌的特异性标志物，可用于诊断及鉴别诊断，对提示细胞源自大汗腺或向大汗腺分化很有价值[8]。有研究表明，GCDFP-15的基因密码定位于第7号染色体长臂上，用原位杂交技术可以证实大汗腺癌中有该基因的存在。据文献报道GCDFP-15是大汗腺细胞的标志物，但其阳性表达有明显异质性[9-10]，本文研究结果与其一致，4例GCDFP-15均有表达，但阳性细胞数差异较大，其阳性细胞比率分别为80% 1例，60% 1例及50% 2例。

其他相关标记物Mucin-1在大汗腺癌均有较强表达。c-erbB-2在AC中亦有较高阳性表达（3/4）。AC的Ki-67表达波动较大，但阳性细胞数平均>50%，且阳性率随核级增高而增高，显示AC较高的增殖性。

乳腺IAC中的AR表达率较高，文献报道AR阳性、ER和PR阴性是大汗腺细胞（良性和恶性）有别于其他乳腺病变的特征性的免疫表型之一，且这一特征直接涉及相应病变的治疗，所以是大汗腺癌作为特殊单元（entity）存在的理由[11-12]。本组4例AC均显示AR阳性，平均阳性细胞数≥20%，浸润癌的表达强于原位癌；3例ER阴性，仅1例在不同的病灶分别显示灶性ER阳性和大部分AR阳性（两种细胞表达不重叠）。

由于乳腺大汗腺癌非常罕见并且缺乏公认的诊断标准，其临床病理学特征和预后至今尚未被完全阐明。Takeuchi等[13]回顾性研究了2091例乳腺癌患者，发现33例大汗腺癌，并且与同期非大汗腺癌比较，大汗腺癌的临床特征是：（1）较低的ER、PR阳性率；（2）多发于单侧；（3）与其他类型的乳腺癌预后相似。其临床表现和大体形态与非大汗腺癌相似，其预后似乎好于非大汗腺型的浸润性导管癌。本组4例研究结果为AR阳性率高（4/4），ER阳性率低（1/4），肿块均位于单侧乳腺，伴有同侧腋窝淋巴结转移。随访时间1～6年，均健在。大汗腺癌是一种罕见的侵袭性乳腺癌不同的形态类型。虽然预后同浸润性导管癌，但大汗腺癌的诊断应作为单独的实体，有证据表明，大汗腺癌可能有不同的激素分泌，可能会出现不同的临床行为及对雄激素的独特反应[14]。

目前公认乳腺癌和前列腺癌大多为激素依赖性肿瘤，激素受体主要包括雌激素受体和孕激素受体，迄今为止，它们是与乳腺癌的发生、发展及预后最为密切的分子生物学标志物，也是目前唯一被广泛接受的作为判断乳腺癌预后的标志物[15-16]。生殖激素的改变能够为临床治疗不同时期的乳腺癌患者提供具有价值的参考依据，乳腺癌与ER以及前列腺癌与AR之间的关系也已基本阐明，并且内分泌治疗已成为者两种肿瘤系统综合治疗的重要组成部分[17-18]。而笔者对大汗腺癌研究中最令人兴奋的事莫过于雄激素受体AR的表达，几乎所有AC均阳性，与普通乳腺癌高表达ER形成鲜明对比，与文献[11]报道一致。AR的明显异常，且超过neu基因（c-erbB-2）的表达，提示AR可能在大汗腺癌的发生中起着重要作用，因此笔者认为：（1）AR可以作为AC诊断指标之一；（2）AR的高度表达提示乳腺大汗腺癌作为乳腺癌的一个特殊单元，是否可以采用与普通乳腺癌不同的内分泌治疗，给予抗雄激素或雌激素等治疗，由于本组病例较少，这一设想尚有待于进一步研究。

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（收稿日期：2014-06-30） （本文编辑：王宇）