绿色方案治疗晚期肝癌的临床研究

【摘要】目的 评价绿色方案的疗效和安全性方法 入选病例随机分为2组，治疗组采用索拉非尼,胸腺肽α1，复方苦参注射液，对照组予单纯西药常规支持对症处理。结果 治疗组PD例数较对照组低，差异显著；治疗后，与治疗前比较,治疗组AFP水平下降，而对照组升高，均具有显著性差异( P < 0.01)；治疗后两组AFP水平比较，治疗组AFP水平低于对照组，差异显著( P < 0.01)；,在肝区疼痛方面,治疗组和对照组无显著性差异( P >0 .05)；治疗组治疗后生活质量有明 显提高,与对照组比较具有显著性差异；治疗组在血常规、肝功能、肾功能方面未见明显不良反应。结论 绿色方案绿色方案在延缓肝癌发展，改善生活质量，减轻疼痛上具有一定的临床疗效，毒副反应低。

中图分类号：R735.7文献标识码：B文章编号：1005-0515（2011）11-055-02

在我国原发性肝癌发病率高 ,预后差。大多数患者均在确诊后1年内死亡。晚期肝癌如不进行积极、合理的治疗 ,自然生存期仅 3～6 个月。很多患者在临床发现疾病时已处于晚期。虽然手术、介入、消融等治疗手段有一定的疗效但对于晚期患者，因为一般状况及肝功能较差等诸多原因使这些治疗措施的应用受到限制。绿色方案指联合应用复方苦参注射液、胸腺肽-α1和靶向药物索拉菲尼。我科使用该方案治疗晚期肝癌取得一定的疗效，报道如下：

1 资料与方法

1.1 病例入组 入选标准：1均符合“原发性肝癌诊疗规范” (1990年)的诊断标准；2无法或不愿接受放化疗、手术切除、消融、介入等治疗手段者；3经其他方法治疗失败的患者；4 Child-Pugh 评分为A 级,或者为B 级；5患者治疗前卡氏评分 ≥60 分 ,心、肝、肾功能正常,近两个月未曾进行抗肿瘤治疗 ,预计生存期在2个月以上；6 AFP检测阳性。所有受试对象均签署受试知情同意书。

所选病例为2008至2010年住院患者，入选病例随机单盲分为2组，治疗组64例、对照组68例，共132例,其中男性89 例,女性43例,年龄28～65岁,平均年龄55. 6岁。两组在两组患者在性别、年龄、临床表现及肝功能等方面基本相似，无显著性差异，具有可比性。

1.2 药物与治疗方法治疗组采用索拉非尼(Nexavar；400 mg,2 次/ 日)治疗 ,胸腺肽α1（迈普新；1.6mg，2次/周），复方苦参注射液（岩舒；20ml，1次/日），每4 周为一疗程。并根据病情需要予支持对症治疗。治疗2 个疗程评价近期疗效。

对照组予单纯西药常规支持对症处理，止痛采用盐酸布桂嗪100mg/日肌注。每4 周为一疗程。并根据病情需要予支持对症治疗。治疗2 个疗程评价近期疗效。

对症处理：两组患者若出现血浆白蛋白低下性腹水，使用利尿药，静脉滴注人体白蛋白，或人体新鲜血浆，若门静脉高压，或门静脉癌栓形成，造成腹水不退或进行性加重，可间歇性少量多次缓慢地放腹水。若合并感染，可用抗生素。出血者予维生素K、立止血等止血，静脉输液调整水电解质的失衡。

1.3 观察项目和方法

1.3.1 通过肝脏CT平扫，计算出肿块面积大小，观察肿块大小变化，疗效标准参照WHO 实体瘤治疗观察效果判定标准:完全缓解(CR) 、部分缓解(PR) 、无变化(NC) 、恶化(PD) 。

1.3.2 采用荧光法检测AFP水平变化（正常参考值：0.00-10.00ug/l）；

1.3.3 根据世界卫生组织推荐的疼痛分级方法，观察疼痛程度变化。疼痛分级:0级：无痛；1级：轻度，疼痛可耐受，不影响睡眠，可正常生活；2级：中度，疼痛明显，不能耐受，睡眠受干扰，要求服用止痛药；3级：重度，疼痛剧烈，不能耐受，睡眠严重受干扰，需要止痛药，可伴有植物神经功能紊乱或被动。疗效评价标准[2]：控制：服药后疼痛完全消失；显效：服药后降低两个痛级；好转：服药后降低一个痛级；稳定：疼痛虽未降级，但无进行性加重；无效：疼痛加重。缓解率为(控制+显效+好转)％。

1.3.4生存质量评价:按 Karnofsky体力状况计分标准评定 ,治疗后较治疗前评分增加10分以上者为提高 ,减少10分以上者为下降 ,增加或减少未超过10分者为稳定。

1.3.5 观察对骨髓造血的影响；观察对肝肾功能的影响。不良反应评定:按 WHO抗癌药毒性反应分度 0～ Ⅳ 进行毒性评价 ,每周查血常规、肝功能、肾功能1次。

1.4 统计方法

采用t检验和X2检验，数据保留小数点后2位，以均数±标准差表示，数据处理采用SPSS11.0统计软件包。P

2 结果

2.1近期疗效结果

两组CR、PR 病例数为0,治疗组NC 例数较对照组高, 治疗组PD例数较对照组低，差异显著 ( P< 0.01) ,见表1。

表1 两组近期疗效比较

注:与对照组比较, P< 0.01

2.2 AFP水平变化

由表2 可见,治疗前两组AFP水平差异不显著；治疗后，与治疗前比较,治疗组AFP水平下降，而对照组升高，均具有显著性差异( P < 0.01)；治疗后两组AFP水平比较，治疗组AFP水平低于对照组，差异显著( P < 0.01)

表2 两组AFP水平比较

注: 与对照组比较, ( P < 0.01)；，与治疗前比较( P < 0.01)

2.3 疼痛分级方法由表3 可见,在肝区疼痛方面,治疗组和对照组无显著性差异( P >0 .05)，无统计学意义。

表3 两组肝区疼痛疗效比较

注:与对照组比较, P >0 .05

2.4 生存质量

由表4 可见,治疗组治疗后生活质量有明显提高,与对照组比较具有显著性差异( P < 0.01) 。

表4 两组治疗前后生存质量评分比较

注:与对照组比较, P

2 5 不良反应

治疗组在血常规、肝功能、肾功能方面未见明显不良反应。

3 讨论

对于晚期肝癌患者，目前没有标准的治疗方案，尚缺乏有效的治疗措施。寻找低毒、有确切疗效的治疗方案成为目前国内外学者研究的的目标. 纵观国内外研究，已有的文献表明[1]：对晚期肝癌患者选择各种不同方法进行多模式综合治疗,发挥相加或协同的抗癌效应,有助于提高晚期肝癌患者的生存率.对于晚期肝癌特别是那些无黄疸、腹水 ,肝功能尚好的 Ⅲa 期病人恰当合理地选择各种不同方法进行多模式综合治疗 ,可望获得病情缓解 ,延长生存期 ,少数病例可能获得良好效果。绿色方案既是联合应用了复方苦参注射液、胸腺肽-а1和靶向药物索拉菲尼的一个治疗晚期肝癌的综合方案，该方案联合应用了靶向治疗、生物治疗、中药治疗的途径。

方案中，索拉菲尼是一种新颖的多靶点的抗肿瘤药物。为酪氨酸抑制剂、血管生成抑制剂和血管内皮生长因子抑制剂。它具有双重的抗肿瘤作用:一方面通过抑制RAF\MEK\ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长,另一方面通过抑制VEGF和PDGF受体而阻断肿瘤新生血管的形成。Abou - A lfa等[2] 报道 137例不能手术切除的晚期肝细胞癌患者接受单药索拉非尼治疗的Ⅱ期临床试验。2007 年CSCO会议报道一项Ⅲ期多中心、随机、安慰剂对照临床研究，研究显示索拉菲尼显著改善晚期肝癌患者生存率[3]。索拉菲尼是第一个经统计学证实可以显著改善晚期肝癌患者总生存的药物，可以推荐为临床上晚期肝癌治疗的一线药物。

胸腺肽α1是氨基端乙酰化的 28 个氨基酸组成的多肽激素 ,作为免疫增强剂 ,除具有免疫刺激作用外 ,尚有直接的抗病毒和抗肿瘤作用。因此近年来被广泛用于治疗肿瘤、免疫缺陷性疾病等 ,对肝癌的治疗也有实验和临床的报道[4-5]。一项前瞻性随机对照试验结果发现胸腺肽α1 对肝癌治疗有抗复发作用[6]。

复方苦参注射液是纯中药抗肿瘤制剂，由苦参、白茯苓、山慈菇等提取制成。中医认为，苦参具有清热燥湿之功效，《内经》记载“主心腹气结，瘕积聚……除痈肿。”苦参含有苦参碱、氧化苦参碱、脱氧苦参碱等多种活性抗癌成分，具有抑制肿瘤细胞生长、升白细胞、抗感染、保护机体免疫功能等作用，被用于多种中晚期肿瘤的治疗。常用于晚期肝癌的治疗。已有的多项研究表明：复方苦参注射液治疗晚期肝癌安全、有效 ,能有效地改善晚期肝癌患者的症状 ,提高生活质量[7]。

本课题研究结果表明，绿色方案治疗晚期肝癌，可以显著改善生存质量，虽然不能明显减小肿瘤体积大小，但在控制肿瘤进展方面优于对照的最佳支持治疗组。这一点由治疗后AFP检测数值的下降及治疗组肿瘤大小PD、SD统计数值的显著差异可以看出。在控制疼痛上，治疗组和对照组强痛定的镇痛效果差异不显著，表明镇痛效果和强痛定大致想相当。对于毒副作用的观察表明，该方案目前暂未观察到明显的骨髓抑制和肝肾毒性。综上所述，绿色方案在延缓肝癌发展，改善生活质量，减轻疼痛上具有一定的临床疗效，毒副反应低。

参考文献

[1]黎乐群 , 彭民浩 , 郭雅. 晚期肝癌综合治疗研究进展[J].临床外科杂志,2002, 10,( 5 ):302-304.

[2]Abou - Alfa GK, SchwartzL, Ricci S, et al. Phase Ⅱ study of sorafenib in patientswith advanced hepatocellular carcinoma. J ClinOncol, 2006, 24 （26 ）∶4293

[3]中国医学论坛报/2007 年/10 月/11 日/第 B09 版

[4]Palmier G, Biondi E ,Morabito A ,et al. Could thymostimulin prevent hepatocellularcarcinomaoccurrence inpatientswithliver cirrhosis. Oncol Rep ,1997 ,3 :655-656

[5] Stefanini GF , Foschi FG, Gastelli E , et al.Alpha-l-thymosin andtranscatheter arterial chemoembolization in hepatocellular carcinoma patients：apreliminary experience. Hepatogastroenterology ,1998 ,45 : 209-215.

[6] 程树群 吴孟超 陈汉.胸腺肽α1对原发性肝癌术后复发的影响[J].中华肝胆外科杂志,2004, 10 (9):592-593.

[7] 张少忠,谢哲,黄达仁.复方苦参注射液治疗晚期肝癌的临床观察[J]. 中国医院用药评价与分析,2008,8( 6):460-461.