围术期镇痛的研究进展

【摘要】围术期镇痛是术后镇痛的进一步扩展和深入，有效缓解围术期疼痛，减少伤害性刺激，是麻醉科医生的主要课题。本文就目前围术期镇痛的治疗药物和治疗方法的进展做一简单综述。

【关键词】急性疼痛 围术期镇痛

中图分类号：R614文献标识码：B文章编号：1005-0515（2011）11-045-03

国际疼痛研究室(IASP)对疼痛的定义是：疼痛是伴随着现有的或潜在的组织损伤的一种令人不愉快的感觉和情绪上的感受。围术期疼痛是疼痛治疗的重要组成部分，让每位患者安全平稳地度过围手术期，是所有麻醉科医生永恒的追求。围术期可分为术前、术中和术后三个阶段，在这三个阶段有的因素促使了急性术后疼痛的发生和发展。这些因素包括术前有害性刺激和疼痛，术中皮肤、肌肉、神经等的切割所引起的伤害性传入冲动，术后伤害性传入冲动如炎症反应和某些手术神经损伤后的异位神经元活动，每一个因素均可能是镇痛的作用靶位。良好而高效的围术期镇痛有助于减轻术后疼痛和减少镇痛药的需求量。随着对疼痛研究的不断深入，镇痛的理念也有了新的进展。超前镇痛，多模式镇痛，靶向镇痛均是近年来的研究热点。

1 疼痛的发生机制

伤害性刺激激活外周由感觉神经传入脊髓背角换元，经脊髓丘脑束，三叉丘系等上行传导系统传入丘脑，最终投射至大脑躯体感觉皮层，产生痛觉。一般认为它包括四个阶段：转导（transduction），传导(transmission)，调制(modulation)和感知(perception)。

受损细胞能直接释放的某些化学物质如K+、组胺（His）、乙酰胆碱（Ach）、5-羟色胺(5-HT)、三磷酸腺苷(ATP)等,直接激活伤害性感受器，使之去极化产生兴奋性冲动；这些化学物质还通过花生四烯酸途径激活产生前列腺素(PG)、缓激肽(BK)等进一步激活伤害性感受器；伤害性感受器本身也可释放某些物质如P物质(SP)直接刺激肥大细胞释放His，后者又进一步作用于伤害性感受器，从而增强其反应。这些炎症介质作用于外周神经末梢，可使损伤附近组织伤害性感受器敏感性增强，产生神经源性水肿和痛觉过敏，导致外周敏化。

痛觉感受器产生的冲动沿着粗直径有髓鞘的Aδ纤维（传导速度快，传导快痛）和细直径无髓鞘的C纤维（传导速度慢，传导慢痛）进入脊髓，在脊髓背角换元。换元时初级疼痛神经细胞释放神经递质传递信息，包括兴奋性氨基酸如SP、降钙素基因相关肽（CGRP）、天冬氨酸、谷氨酰胺等；抑制性氨基酸如胺基乙酸、生长抑素、α2肾上腺素受体激动剂等。其中SP还可诱导兴奋性氨基酸生成，可增强突触间传递并增强脊髓背角神经元对谷氨酰胺和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）的反应。伤害性刺激增加初级传入纤维肽类递质的释放，增加Ca2+内流，神经细胞的兴奋性及敏感性增强，Aδ纤维传入的低于阈值的刺激即可引起疼痛，导致中枢敏化。此外，脊髓背角反复的有害刺激可导致表达c-fos蛋白的神经元数量增加，后者可能与疼痛记忆有关。吗啡预处理可有效减少c-fos蛋白表达细胞的数量，提示阻止诱发信号传导可减少痛觉超敏的发生。

换元后脊髓后角发出的次级神经纤维在前联合处交叉至对侧上行；亦有一些次级神经元与神经纤维形成突触，并不形成交叉，而在同侧上行，经脊髓丘脑束、三叉丘系、脊颈丘脑系等上行至丘脑，并在丘脑进行整合。丘脑外侧的核团群神经元具有躯体定位投射关系，而丘脑髓板内侧核群神经元对外周刺激缺乏明确的躯体投射关系，感受野大，反应阈值也高。这些神经元的轴突广泛投射到大脑皮层。大脑皮层感知疼痛并作出相应的情绪反应，但至今对大脑参与痛觉的了解甚少，有待进一步研究。

总体来讲，疼痛的产生是一个多环节的、极其复杂的过程，单一的止痛机制不足以达到理想的镇痛。

2 疼痛对机体的影响及围术期镇痛的意义

疼痛刺激可引起病人体内儿茶酚胺，醛固酮，皮质醇，抗利尿激素等激素的释放，激活肾素-血管紧张素系统，使心率加快，心肌耗氧量增加以及外周阻力增加，并且导致体内水钠潴留间接地增加心血管负担；水钠潴留可引起肺间质体液增多，可能导致患者通气/血流比失常，疼痛引起的肌张力增加可以使肺顺应性下降，功能残气量减少，延缓了患者呼吸功能恢复；疼痛也是机体应激反应的表现，这种应激反应可引起体内多种激素的释放，肾上腺素、皮质醇和胰高血糖素水平的升高导致高血糖，蛋白质和脂质分解代谢增强也使得术后患者发生负氮平衡，不利于机体的恢复；疼痛引起的交感神经兴奋能反射性抑制胃肠道功能，延长了进食时间，影响伤口愈合；膀胱平滑肌张力下降导致术后尿潴留，增加泌尿系感染的发生率；凝血和纤溶系统功能紊乱，出现高凝状态，静脉血栓形成；疼痛及其他种种不适常常使患者处于一种焦虑状态，导致外周伤害性感受末梢更加敏感，形成恶性循环，不利于患者恢复。

围术期镇痛不仅旨在减轻患者疼痛，而且在于提高患者自身防止围术期并发症的能力。适度的应激可动员机体的非特异性适应系统，增强机体的适应能力；但过强和过长时间的应激反应可诱发全身炎症反应综合征，引起器官功能紊乱，还可能会导致不同程度的心理障碍。围术期镇痛减轻了机体一系列应激反应，无疑有利于术后恢复。

3超前镇痛

3.1 超前镇痛概念和临床应用

超前镇痛的概念最初由Crile[1](1913)提出，方法是全麻前行外周神经阻滞以防止手术伤害性刺激上传，从而达到镇痛的目的。随着疼痛医学的发展，超前镇痛的概念得以进一步丰富和发展。广义的超前镇痛是指采取镇痛措施以阻止外周损伤冲动向中枢传递，开始于术前，持续于整个手术期间及术后早期，直至外周炎症组织的伤害性刺激降低至产生痛觉敏化的水平以下为止[2-4]。可通过阻断痛觉传导过程中的一个或几个步骤来实现[5]：（1）转导过程，术前和术后口服非甾体类抗炎药(NSAIDs)，或关节腔内注射阿片类药物；(2)传递过程，外周局麻药浸润、神经阻滞、硬膜外或鞘膜内阻滞，直到治愈；(3)调节过程，氯胺酮或阿片类药物硬膜外术前和术后使用、a2肾上腺素能受体激动剂术前使用；(4)中枢痛觉感知过程，术前口服、肌注或静脉使用阿片类药物，术中静脉使用阿片药物，术后阿片药物患者自控镇痛(PCA)，或术前使用a2肾上腺素能受体激动剂[6]。

3.2 超前镇痛的常用药物

3.2.1 局麻药局麻药阻滞神经元钠离子通道，降低低去极化和复极化速度及程度，使不应期延长，阻断伤害性刺激的传递。

3.2.2 非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药通过抑制中枢和外周环氧化酶（COX）来抑制PG的合成，从而抑制PG介导的外周敏化。郑书芬等[7]研究发现，在脊柱融合术手术切皮前15分钟静脉注射酮咯酸氨丁三醇30毫克而对照组给予等量生理盐水，可降低术后4、8、12、24、48小时的VAS疼痛评分，且未发生严重不良反应。鉴于长期使用非甾体类抗炎药可能导致的胃肠道功能损害和对凝血功能的影响，近年来对COX-2选择性抑制剂的研究不断深入。许多研究表明，较之传统的非甾体类抗炎药，COX-2选择性抑制剂胃肠道溃疡发生率显著降低，并且不影响血小板聚集，不影响出血时间，临床安全性更高[8,9]。李毅中等[10]研究认为，髋关节置换、膝关节置换和脊柱手术中，试验组术前2小时给予赛来昔布400毫克，术后即刻给予帕瑞昔布钠40毫克肌注，以后每12小时一次共六次进行围术期镇痛；对照组使用芬太尼混合液行PCIA。在术后24-48小时，试验组VAS疼痛评分明显低于对照组；COX-2和PGE2测定提示术后帕瑞昔布钠能显著减少血清COX-2和PGE2，抑制手术引起的炎症因子释放。

3.2.3 阿片类药物 阿片受体属G蛋白偶联受体，广泛存在于人体，具有复杂的生物学效应，是治疗疼痛的重要靶点。阿片类药物激活体内阿片受体从而产生镇痛作用。Akural等[11]在开腹子宫切除术前给予试验组硬膜外舒芬太尼50微克，对照组术毕时给予，术后72小时两组均以舒芬太尼行硬膜外PCEA，结果试验组应激反应和疼痛敏感度降低。

3.2.4 NMDA受体拮抗剂 谷氨酸是一种兴奋性递质，可作用于NMDA受体参与疼痛的传递和感知，NMDA受体拮抗剂可延缓谷氨酸盐的释放，抑制脊髓背角神经元敏化。吗啡联合等比例氯胺酮（0.7-1.4mg/ml）的PCIA可为脊柱、髋部手术患者提供有效镇痛[12]。

3.2.5 a2肾上腺素能受体激动剂 脊髓或高级中枢a2肾上腺素受体激活也能产生镇痛作用，这些受体可被下行去甲肾上腺素通路或外源性化合物(如肾上腺素、可乐定、右美托咪定等)激活。研究表明，a2肾上腺素受体激动剂具有良好的镇痛作用，与阿片类合用效果更佳[13]，并可减少阿片类所致的生理和心理依赖。但其镇痛机制目前还不清楚，有认为可能与乙酰胆碱释放有关[14] 。

3.2.6 其他药物 胆囊收缩素(CCK)可选择性降低吗啡在脊髓或脊髓以上的镇痛作用，这可能与CCK内源性调控μ受体有关。在一些神经病理性疼痛模型中，CCK受体上调导致镇痛作用减弱；在炎性疼痛模型中，CCK浓度的降低可增强μ受体作用。因此，CCK受体拮抗剂能增强阿片类的镇痛效果[15]。GABA受体激动剂也有减低伤害性刺激的作用。Hussian等[16]将72例甲状腺切除患者随机分为加巴喷丁组(术前2h给予加巴喷丁1200mg)和安慰剂组，两组患者术后均以吗啡镇痛，结果加巴喷丁组术后疼痛评分及吗啡用量显著低于安慰剂组。此外，NO合成酶抑制剂、缓激肽、组胺及5-HT拮抗剂可用于预防或减少神经源性水肿及减低受体敏感性[17]。这些物质在疼痛治疗中的作用还有待更进一步的研究和探索。

4多模式镇痛

4.1 多模式镇痛概念和临床应用

多模式镇痛就是联合不同作用机制的多种镇痛药物或采用多种镇痛措施，以最小的不良反应达到最好的镇痛效果。目前，多模式镇痛主要是通过联合应用主要作用于外周以抑制疼痛信号触发的非甾体类抗炎药，区域阻滞，以及减弱中枢神经系统疼痛信号的阿片类药物来实现的[18,19]。

4.2 多模式镇痛的给药途径

4.2.1 全身性联合应用不同作用机制的药物。上世纪80年代前，临床上常采用间断肌注阿片类药物尤其是杜冷丁进行镇痛；上世纪80年代至90年代开始硬膜外使用2-3毫克吗啡实施镇痛：上世纪90年代后，非甾体类抗炎药、局麻药、NMDA受体拮抗剂等纷纷成为围术期镇痛的新选择。

4.2.2 切口浸润或区域阻滞联合全身性用药。术前用局麻药进行切口浸润或行区域阻滞能明显减轻炎症反应，减少麻醉性镇痛药的用量。

4.2.3 脊髓联合镇痛治疗[20] 。脊髓联合镇痛治疗就是指椎管内应用多种药物作用于不同脊髓受体，从而阻断伤害性感受的传入和神经病理性改变，进而抑制与持续性疼痛相关的脊髓水平的重组和中枢敏感化的发生[21]。其主要优点包括：增强镇痛效应，减少不良反应，降低阿片类药耐受性的发生[22]。

4.3 多模式镇痛的给药系统

传统的镇痛给药途径局限于肌肉注射和静脉注射，临床实践证明效果不甚满意。随着现代药剂学的进步，给药系统发生了巨大的改变[23]。

4.3.1 患者自控给药系统。患者自控给药系统是20世纪70年代初由Sechzer提出的，借助计算机控制的微量泵，患者在感觉疼痛时按需自行给药，即可维持较稳定的血药浓度，又可满足患者对镇痛药物的需求和个人反应性的差异，已成为现代镇痛方式的主导。包括患者自控经静脉给药系统、患者自控经硬膜外给药系统、患者自控经皮给药系统、患者自控经鼻给药系统等。

4.3.2 吸入给药系统。Hung等[24]研究了脂质体包封芬太尼肺部吸入给药可延长药物的作用时间，降低药物的不良反应。

4.3.3 透皮给药系统。透皮给药系统是指在皮肤表面给药，可避免胃肠道不良反应和首过效应，提高局部药物浓度，也可随时中断给药，是一种无创性给药的新途径。

4.3.4 微粒给药系统。近年来药物制剂学技术的成熟提供了纳米粒或微粒给药系统，其中脂质体技术和微球技术使得单次给药而长期镇痛的目的得以实现。Haririck等[25]报道，硫酸吗啡储库型长效注射剂（依靠多囊脂质体技术的硫酸吗啡缓释制剂）单次硬膜外注射，术后48小时内无需使用其他镇痛药物。

4.3.5 其他给药系统。经直肠给药的栓剂如双氯芬酸那栓剂[26]和消炎痛栓剂[27]，可避免胃肠道不良反应和首过效应。另外还有传统中药也在镇痛治疗中开始崭露头角。

4.4 多模式镇痛的阶梯治疗

参考癌性疼痛的阶梯治疗，Crews[28]提出了阶梯式多模式术后镇痛的观点，每一位患者从第一步开始，并根据疼痛强度决定是否实施下一步骤用药或方法，从而做到用药个体化，更好满足患者的不同镇痛需求。

5 靶向镇痛

近30年来，药剂学发展迅速，新的药品不断问世。新药不仅在品种上不断更新，在剂型方面也有很大发展。这些制剂类型按照历史的发展主要分为四代，即常规制剂、肠溶制剂，缓释制剂、靶向制剂。后两者都属于药物控制释放系统，涉及到药物学、生物学、化学、化工、材料学等诸多领域，具有给药量少，作用大，毒副作用小的优点。靶向制剂最初只指向狭义的抗癌制剂，一般是指经某种途径给药后，药物通过特殊载体的作用特异性地浓聚于靶部位的给药系统。随着研究的深入，研究领域的拓宽，靶向制剂发展成为一切具有靶向性的制剂，靶向镇痛就是其中之一。

国内研究较多的是氟比洛芬酯，它是由脂微球和其所包裹的氟比洛芬组成，相对于传统的非甾体类抗炎药，具有靶向性，起效时间短，持续时间更长，药物更易透过细胞膜被吸收[29]。陈雄刚等[30，31]建立大鼠切口痛模型后20分钟，分别经尾静脉注射生理盐水0.5毫升和2、4、8、16mg/kg氟比洛芬酯，发现氟比洛芬酯在大鼠手术切口部位肌肉组织中的分布高于非手术侧，并且氟比洛芬酯可降低大鼠手术侧足底肌肉组织PGE2含量且呈剂量依赖性。

综上，疼痛是一种复杂的现象，它受患者的疲劳程度、心理暗示、文化程度和生活经验影响，是主观性很强的个人体验。疼痛的有效缓解有赖于人们对其产生机制以及患者感知过程的充 分理解。围术期镇痛的效果取决于镇痛的有效性和安全性，以最小的不良反应达到最优的治疗效果，是临床工作者的最终目标，有待我们大家的共同努力。

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