细胞君怎样修复DNA?

2015年诺贝尔化学奖颁给了阿齐兹・桑贾尔、托马斯・林达尔和保罗・莫德里奇，以表彰他们发现了细胞修复自身DNA的机制。

那么，“细胞君”究竟是怎样修复自身DNA的呢？

复制DNA不出bug吗？

人的几乎每个细胞里都有DNA，它们编码了人全部的遗传信息。一个细胞里的DNA全长超过2米，但人体有数十亿细胞，所有的DNA加起来可以往返地球和太阳之间250次。这么多DNA，全都是从受精卵里那两米长的DNA复制来的。

所有化学进程都是不精确的，这几十亿次的复制之后早就应该错得没边儿了，何况你的细胞还在每天承受活性分子和辐射带来的损伤。但是我们大部分人都活得还挺好，基因并没有变成一堆乱码。这一神奇的成就是怎么实现的呢？

答案是，我们体内有一群蛋白质专门负责看管DNA。它们持续不断地校对基因组，发现损伤就立刻着手修复。2015年的诺贝尔化学奖，表彰的就是发现这一修复机制的人。

细胞对DNA的修复，就像匠人修理木桶，木板拼合的规律是否会让你想起碱基互补配对――G与C间形成三个氢键，A与T间形成两个氢键；而除去破损木板再换上新的，恰与恢复碱基对间的氢键相似。

DNA修复“三板斧”

20世纪60年代，当时人们已经知道DNA是生命的基础，想来这个基础肯定要十分结实，不然生命无法诞生。

但是托马斯・林达尔对此产生了怀疑，他把DNA单独提取出来，发现它其实没有那么稳定。就凭DNA本身的化学属性，人的基因组每天都应该遭受成千上万的严重损伤，根本活不下去。这意味着，一定有什么别的机制阻挡了DNA的衰败。

接下来的几十年里，林达尔找到了“碱基切除修复”：细胞里有一种蛋白质专门寻找一种特定的碱基错误，然后把它从DNA链上切掉，从而修复它。

与此同时，阿齐兹・桑贾尔发现了另一种修复现象：细菌遭受大剂量紫外线照射之后本来应该很快死掉，但是接下来用蓝光照射却能让它们“死里逃生”。后续的研究让他发现了“核苷酸切除修复”：不是剪掉单个的碱基，而是把一小段被紫外线损伤的核苷酸都切掉。

保罗・莫德里奇发现了第三种修复机制：DNA本来是双链，但在复制的过程中会拆成两条，各自作为模板形成新链。问题是，复制的时候可能会出错，让两边的碱基对不上号，那蛋白质要怎么知道哪条是旧的、哪条是新的，应该把谁改正成谁呢？

莫德里奇和同事发现，细胞会对DNA的链进行标记。正常DNA上通常会有修饰基团，但刚刚完成复制的DNA新链还没有这些修饰，蛋白质可以凭此判断哪条是旧有的、哪条是新加上的，从而知道该去修谁，此即“DNA错配修复”。 01 2015年诺贝尔化学奖得主：托马斯・林达尔（左）、保罗・莫德里奇（中）和阿齐兹・桑贾尔（右）。02 日本生物学学术期刊《Genes？to？ Cells》惯用浮世绘风格的封面来比喻细胞生物学模型。03 许多癌症药物都是以破坏癌细胞残存修复机制为目标，从而进行治疗的。

修复事不小，出错不得了

除了这三种机制之外，还有许多其他修复机制，它们每天纠正成千上万的错误，让我们能活下去。一旦一个机制出了问题，错误就会快速堆积，大大增加癌症的风险。

事实上，许多类型的癌症就依赖于这些机制的失灵――但得是部分失灵。全部机制都完好的话，新的错误就很难产生，癌症就不容易发展；但如果所有机制都坏了，细胞就承受不了错误，会很快死掉。许多癌症药物都是以破坏癌细胞残存修复机制为目标，从而进行治疗的。

因此，2015年诺贝尔化学奖不但增进了我们对细胞的了解，还可能成为许多拯救生命药物的来源。

让我们记住这三个名字，和他们所做的贡献――

阿齐兹・桑贾尔，1946年出生于土耳其萨武尔，2005年当选美国国家科学院院士。他是美国北卡罗来纳大学教堂山分校萨拉・格雷厄姆・基南生物化学教授。

保罗・莫德里奇，1946年出生，美国杜克大学詹姆斯・B・杜克生物化学教授，霍华德・休斯医学研究所研究员。

托马斯・林达尔，1938年出生于瑞典斯德哥尔摩，他是挪威科学和文学研究院成员，1986年至2005年任英国弗朗西斯・克里克研究所克莱尔霍实验室主管。（来源：果壳网 责任编辑/余风）