糖尿病肾病肾组织炎症信号通路p38MAPK的调节机制及中药的干预作用

[摘要]在糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）的发展过程中，炎症相关信号通路——p38丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路与肾组织损伤密切相关。一方面，高血糖、血流动力学异常、氧化应激以及前炎症因子等多种因素在上游激活p38MAPK信号通路；另一方面，活化的p38MAPK信号通路进一步诱导下游炎症细胞活化，促进炎症介质表达，增加炎症因子产生，最终，导致肾组织炎症性损伤。中药对p38MAPK信号通路的干预作用是通过多途径实现的，主要包括抑制炎症因子表达、调节磷酸化p38MAPK（phosphorylated p38MAPK，p-p38MAPK）表达、减少致纤维化因子表达等。

[关键词]糖尿病肾病；中药；p38丝裂原活化蛋白激酶；信号通路

目前，在世界范围内糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）已成为终末期肾病的主导因素，而炎症在其发病机制中具有关键作用[1]。在致病因素影响下，以巨噬细胞（macrophage，MΦ）、T淋巴细胞（T lymphocyte）为代表的炎症细胞，在肾组织中浸润和活化，并且，以自分泌或旁分泌的方式过度产生炎性因子和炎症介质，启动多条炎症相关的信号通路（signaling pathway），导致肾组织炎症性损伤[2]。研究表明，炎症的发生和发展与多条炎症信号通路的活性有关，如核因子（nuclear factor，NF）-κB，Janus激酶/信号转导与转录激活子（janus/activated kinase signal transducer and activator of transcriptions，JAK/STAT），丝裂原活化蛋白激酶家族（mitogen-activated protein kinase，MAPKs）信号通路[3-5]等。其中，p38MAPK信号通路是抗炎症药物干预肾组织炎症性损伤的“经典”途径，在体内阻断其关键信号分子——磷酸化p38MAPK（phosphorylated p38MAPK，p-p38MAPK）的表达就能够在分子水平抑制肾组织的炎症性损伤[6]。据报道，单味中药及其提取物（如黄连素、白芍总苷等）及一些自拟中药复方（如加味逍遥康等）可以通过调节肾组织p38MAPK信号通路而抑制炎症细胞的浸润及相关炎症因子的活化、增生，从而，改善肾组织炎症性损伤，延缓DN进展。

1 p38MAPK信号通路的生理特征和信号转导机制

1.1 p38MAPK的发现和分布 1993年，Brewster在研究高渗环境对真菌影响时发现了p38MAPK的存在[7]。1994年，Han等借助小鼠肝脏cDNA文库筛选出编码p38MAPK的基因，发现p38MAPK是由360个氨基酸构成的38 KDa蛋白，p38MAPK由此得名[8]。研究表明，p38MAPK存在6种同型异构体，分别是p38α1/α2，p38β1/β2，p38γ和p38δ。其中，p38α和p38β几乎在所有组织中表达，而p38γ主要在骨骼肌表达，p38δ主要在肺和肾组织表达[9]。Omori等借助不同发育时期SD大鼠肾组织而观察p38MAPK分布情况。结果显示，在发育时期，肾组织p38MAPK表达最高，肾胚芽细胞和输尿管胚细胞比肾小球丰富；在成熟时期，肾组织p38MAPK表达较少，仅在肾小球脏层上皮细胞、远端肾小管集合管上皮细胞表达[10]。Stamb等发现，在正常肾小球足细胞及Bowan′s囊上皮细胞中也有p38MAPK表达[11]。

1.2 p38MAPK的结构特征 p38MAPK是一种酪氨酸磷酸化蛋白激酶，结构上存在苏氨酸（threonine，T）和酪氨酸（tyrosine，Y）双个磷酸化位点，2个位点之间被1个氨基酸分隔，形成三肽模块T-Xaa-Y。因为三肽模块位于蛋白激酶第VII和VIII亚区之间，所以，称之为“T环结构”。p38MAPK亚族的所有成员都具有双位点磷酸化模块，而双位点可以被各自特异性MAPK激酶（kinase，K）选择性激活，从而，诱导p38MAPK磷酸化而发挥生物活性。

1.3 p38MAPK信号通路的信号转导途径 p38MAPK信号通路的信号转导途径具有3级激酶级联反应的特点[12]，即“MAPK激酶激酶（MAPK kinase kinase，MAPKKK）MAPK激酶（MAPK kinase，MAPKK或MKK）MAPK”，该级联反应启动后，能作用于转录因子，调节特定基因的表达。首先，作为p38MAPK信号途径的上游启动因子，细胞因子、炎症因子以及细胞应激（如紫外线、热休克、渗透压、牵张、剪切力、缺血/再灌注）等因素刺激细胞后，MAPKKK被磷酸化而激活，然后，再激活MAPKK。MAPKK具有磷酸化T/Y残基的双特异功能，尤其是MKK3/MKK6对p38MAPK有高度特异性的活化作用。活化后的p38MAPK可以进入细胞核内，调控多种核转录因子，如环磷腺苷反应元件连接蛋白（cyclic adenosine aonophosphate response element binding protein，CREB）、转录激活因子（activated transfer factor，ATF）-2、NF-κB等基因的表达和生物活性，还可以影响炎性细胞因子，如转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β1、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、白介素（interleukin，IL）等的合成，并参与炎症细胞的活化[13]（图1）。

2 p38MAPK信号通路与糖尿病肾病的关系

2.1 p38MAPK信号通路激活的影响因素 在DN发展过程中，高血糖、血流动力学异常、氧化应激以及前炎症因子等多种因素可以在上游诱导p38MAPK信号通路激活。Willian等认为，长时间高糖刺激可以使体外培养的系膜细胞p38MAPK信号通路激活，这种激活途径并不依赖于渗透压变化和蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）[14]。Tsiani等认为，短时间高糖刺激也能使系膜细胞p38MAPK信号通路激活，其活性可以被 p38MAPK的特异性阻断剂SB202190所阻断[15]。血流动力学异常可以引起肾小球高压力、高灌注及高滤过。在“三高”状态下，肾小球毛细血管扩张，系膜细胞被牵拉，持续性牵拉激活系膜细胞p38MAPK信号通路。Ingrain等用20%和30%张力分别作用于体外培养的系膜细胞，结果表明，20%张力作用10 min，p38MAPK信号通路被激活[16]。此外，氧化应激（oxidative stress，OS）及前炎性因子等因素均可促使p38MAPK磷酸化[17-18]。

2.2 p38MAPK信号通路激活对糖尿病肾病的作用 在DN的发展过程下，活化的p38MAPK信号通路可以通过诱导下游炎症细胞活化，促进炎症介质表达，干预细胞因子产生等途径而导致肾组织损伤。首先，诱导下游炎症细胞活化。娄宁等报道[19]，体外培养环境中，血管紧张素II（angiotensin II，Ang II）诱导巨噬细胞株（RAW264.7）p38MAPK，ATF-2磷酸化，激活p38MAPK信号通路，同时，巨噬细胞骨调素（osteopontin，OPN）基因水平也相应升高；而使用p38MAPK抑制剂——SB203580干预后，OPN基因水平与p38MAPK，ATF-2磷酸化水平均被抑制。作者认为，Ang II通过激活化p38MAPK信号通路而诱导了巨噬细胞活化和表达。其次，促进下游炎症介质的表达。余学清等[20]采用脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）刺激肾小球系膜细胞p38MAPK信号通路活化。结果显示，p38MAPK在刺激5 min后活性升高，30 min达到高峰，而炎症介质IL-1β在3 h后mRNA及蛋白表达水平明显升高；使用p38MAPK抑制剂后，p38MAPK活性明显下降，同时，IL-1β mRNA及蛋白表达水平显著下降。作者认为，p38MAPK信号通路的激活在诱导系膜细胞IL-1β表达中具有重要作用。李涌泉等借助IL-1β刺激体外培养的系膜细胞而观察p38MAPK信号通路活化对IL-6的影响。作者发现，p38MAPK信号通路活化后，系膜细胞炎症介质IL-6 mRNA及蛋白表达水平明显升高，但其升高水平可被p38MAPK抑制剂——SB203580明显抑制[21]。作者推测，p38MAPK信号通路的活化与系膜细胞IL-6的表达有关。最后，影响下游细胞因子的产生。王丽晖等探讨高糖状态下p38 MAPK信号途径与下游细胞因子CREB1，TGF-β1及细胞外基质表达的关系[22]。作者在葡萄糖环境中培养肾小球系膜细胞，将系膜细胞分为低糖、低糖+甘露醇、高糖、高糖+SB203580（p38MAPK抑制剂）等4组，检测p38MAPK蛋白表达水平、p38MAPK及CREB1磷酸化蛋白表达水平、TGF-β1及纤维连接蛋白（fibronectin，FN）的mRNA表达水平。结果显示，高糖组刺激可使p38MAPK蛋白发生核转移，p38MAPK，CREB1磷酸化表达水平明显上调，同时，TGF-β1和FN mRNA表达水平增强，而p38MAPK抑制剂——SB20358能明显抑制p38MAPK蛋白核转移，抑制p38MAPK，CREB1磷酸化水平，减少TGF-β1和FN mRNA表达水平。作者认为，p38MAPK信号通路活化后可以促进系膜细胞TGF-β1表达。

3 中药对p38MAPK信号通路的干预作用

3.1 抑制炎症因子表达 在DN的进展过程中，TNF-α，IL-1β作为重要的炎症因子，可以在上游激活p38MAPK信号通路，促进肾组织炎症性损伤[23]。徐庆连等观察川芎嗪对严重烫伤大鼠肾脏p38MAPK，TNF-α表达及超微结构的变化。作者发现，大鼠烫伤后1 h，肾组织p38MAPK大量活化，3 h达峰值，6 h明显减弱；而肾组织TNF-α含量在伤后6 h开始增加，12 h达峰值；同时，肾小管上皮细胞超微结构也在伤后6 h开始出现异常变化，至12 h，上皮细胞肿胀最为严重。川芎嗪干预后，p38MAPK表达、TNF-α含量以及肾小管上皮细胞异常结构均有明显改善[24]。作者推测，川芎嗪抑制肾组织p38MAPK活化，减少炎症介质TNF-α合成，保护严重烧伤大鼠的肾脏。田野等借助钳闭大鼠肠系膜上动脉缺血再灌注模型，观察丹参对p38MAPK信号通路及炎症介质TNF-α，IL-1β的影响。结果显示，缺血再灌注组大鼠肾功能明显下降，肾组织中p38MAPK，TNF-α及IL-1β含量升高，经丹参干预后，肾组织中p38MAPK，TNF-α及IL-1β含量明显下降，肾功能及肾组织结构均得到改善[25]。作者推测，丹参可以抑制肾组织p38MAPK活化，减少炎症介质TNF-α，IL-1β合成，改善缺血再灌注模型鼠肾功能。

3.2 调节磷酸化p38MAPK表达 磷酸化p38MAPK（phosphorylated p38MAPK，p-p38MAPK）作为p38MAPK信号通路中关键信号分子，其表达的增多或增强标志该通路的活化[26]。因此，抑制p38MAPK磷酸化就可以调节p38MAPK通路活性，从而，减少炎症反应，改善肾组织损害。张晶晶等借助链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）诱导的DN模型而观察白芍总苷（total glucosides of paeony，TGP）对p38MAPK磷酸化及NF-κB表达的影响。作者将大鼠随机分为正常组、模型组、TGP（50，100，200 mg·kg-1·d-1）组，分别干预8周，检测24 h尿蛋白定量、血糖、肾小球和小管形态以及肾组织p-p38MAPK，NF-κB p65蛋白表达水平。结果显示，与模型组比较，TGP呈剂量依赖地减少尿蛋白排泄，改善肾小球肥大，减轻肾小管/间质损伤，下调肾组织p-p38MAPK，NF-κB p65蛋白表达水平[27]。作者推测，TGP对DN模型鼠肾损害的保护作用可能与其抑制p-p38MAPK，NF-κB蛋白表达水平，调节p38MAPK磷酸化有关。Wang等观察大黄素对DN模型鼠肾损伤的保护作用。结果显示，大黄素可改善模型鼠肾功能，抑制肾组织中p-p38MAPK，FN表达，但是，对总p38MAPK及血糖无明显影响[28]。作者认为，大黄素对DN大鼠肾脏保护作用可能与抑制p38MAPK磷酸化，减少FN产生有关。

3.3 减少致纤维化因子表达 TGF-β1作为致纤维化因子的代表在DN肾纤维化形成过程中发挥关键性作用，而TGF-β1本身的表达与肾组织内炎症细胞浸润、炎症因子高表达以及炎症信号通路的活化密切相关[29-30]，p38MAPK信号通路介导了多种致纤维化因子的细胞内信号转导过程。TGF-β1既可作为上游因子诱导p38MAPK信号通路活化，促进炎症反应，也可以作为该信号通路的下游产物，加剧肾组织炎症性损伤[31]。

张铖等借助单侧肾切除联合STZ诱导的DN模型，探讨加味逍遥康对DN模型鼠肾组织p38MAPK，TGF-β1表达的影响。结果显示，模型组大鼠肾组织p38MAPK，TGF-β1蛋白表达显著升高，而经加味逍遥康干预后，p38MAPK，TGF-β1蛋白表达被明显抑制[32]。作者推测，加味逍遥康减少DN模型鼠肾组织上游TGF-β1表达而影响p38MAPK信号通路。乌格敦其其格等借助STZ诱导的DN模型，观察糖肾平对TGF-β1/p38MAPK信号通路的影响。作者将大鼠随机分为正常组、模型组、厄贝沙坦组、糖肾平低剂量组（0.315 g·kg-1·d-1）以及糖肾平高剂量组（1.26 g·kg-1·d-1），干预14周后，检测肾功能、甘油三酯、24 h尿蛋白定量以及肾组织中p38MAPK，TGF-β1核酸、蛋白表达水平。结果显示，糖肾平呈剂量依赖性地改善p38MAPK，TGF-β1核酸、蛋白表达水平、尿蛋白排泄量以及肾功能[33]。作者推测，糖肾平通过抑制TGF-β1/p38MAPK信号通路，改善肾功能、蛋白尿，从而，保护DN肾组织损伤。

据报道[34-35]，连接组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）作为TGF-β1的主要下游效应因子与肾纤维化密切相关。抑制CTGF合成或表达，同样可以改善肾纤维化。金泽洙等观察尿毒清颗粒对DN模型鼠肾组织CTGF和TGF-β1的影响。作者将大鼠随机分为正常组、DN对照组和尿毒清组，各12只，共干预12周。观察24 h尿蛋白排泄量、血、尿肌酐以及肾组织病理改变，检测肾组织中CTGF和TGF-β1的表达水平。结果显示，经尿毒清干预的模型鼠24 h尿蛋白排泄量明显下降，肾小球肥大、系膜增生、ECM沉积及基底膜增厚等纤维化病理特征等均得到改善，同时，肾组织CTGF和TGF-β1的表达水平也受到抑制[36]。作者认为，尿毒清对DN模型鼠肾纤维化的保护作用可能与其减少致纤维化因子CTGF和TGF-β1表达有关。

综上所述，在DN的发展过程中，炎症相关信号通路——p38MAPK与肾组织损伤密切相关。一方面，高血糖、血流动力学异常、氧化应激以及前炎症因子等多种因素可以在上游诱导p38MAPK信号通路激活；另一方面，活化的p38MAPK信号通路可以通过诱导下游炎症细胞活化，促进炎症介质表达，干预细胞因子产生等途径而导致肾组织炎症性损伤。中药对p38MAPK信号通路的干预作用是通过多途径实现的，主要包括抑制炎症因子表达、调节磷酸化p38MAPK表达、减少致纤维化因子表达等。中医药治疗糖尿病（消渴）及其并发症历史悠久。国内学者基于《外台秘要》的相关论述，将DN称为“肾消病”。肾消病患者的肾损伤是人体组织微结构层次的病变，其中，肾组织的“微炎症反应”不仅起于“肾虚”，更与“湿热”密切相关。“下焦（肾）之病，责之湿热” （《医方考》）。湿热留滞下焦，肾络失和，肾元受损，封藏失职。正所谓“因虚（肾虚）生实（湿热），由实（湿热）致虚（肾虚）”。因此，笔者推测，DN患者肾组织炎症性损伤的主要中医病机可能是“湿热伤肾”；其物质基础可能与p38MAPK信号通路密切相关。基于上述科学假说，笔者采用单侧肾切除并腹腔注射STZ的方法，建立DN模型，阐明①p38MAPK信号通路激活是DN肾小球炎症性损伤的特征；②具有“清热除湿”等功效的单味中药——雷公藤多苷（multiglycoside of Tripterygium wilfordii Hook.f.，GTW）通过下调肾组织p38MAPK信号通路中关键信号分子——p-p38MAPK的蛋白表达，干预其信号通路的信号转导途径，减少肾组织TGF-β1表达，从而，改善肾组织的炎症性损伤。

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Regulative mechanism of renal inflammatory-related p38MAPK signaling

pathway in diabetic nephropathy and interventional effects of

Chinese herbal medicine

CHEN Hao-li 1 ， WAN Yi-gang 2 *， ZHAO Qing 3 ， HUANG Yan-ru 1， SHI Xi-miao 1， MENG Xian-jie 1， YAO Jian 4

（1.Nanjing Drum Tower Hospital Clinical College of Traditional Chinese and Western Medicine，

Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjng 210008， China；

2.Department of Traditional Chinese Medicine， Nanjing Drum Tower Hospital， The Affiliated Hospital of

Nanjing University Medical School， Nanjing 210008， China；

3.Yichun Hospital of Traditional Chinese Medicine， Yichun 336000， China；

4.Department of Molecular Signaling University of Yamanashi， Yamanashi 409-3898， Japan）

[Abstract] It is reported，in the process of diabetic nephropathy（DN），inflammatory-related p38 mitogen-activated protein kinase（MAPK）signaling pathway has a close relationship with renal injury.On the one hand，many factors in the upstream including hyperglycemia，abnormal hemodynamics，oxidative stress，and pro-inflammatory cytokines could activate p38MAPK signaling pathway.On the other hand，the activated p38MAPK signaling pathway could lead to renal damage via activating inflammatory cells，inducing the expression of inflammatory mediators，and intervening cytokines production.CHM could intervene p38MAPK signaling pathway through multi-ways，including inhibiting inflammatory cytokines expression，regulating phosphorylated p38MAPK（p-p38MAPK）expression，and reducing fibrogenic factors expression.

[Key words] diabetic nephropathy； Chinese herbal medicine； p38 mitogen-activated protein kinase； signaling pathway

doi：10.4268/cjcmm20131409