急性脑梗死溶栓治疗新进展

[关键词] 脑梗死 溶栓治疗

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刘锐 杨旭 姜燕 天津天士力集团生物技术和生物制品研发中心 天津 300402 脑梗死是严重危害人类健康的主要疾病之一，是长期致残的首位病因 , 其死亡率排在心肌梗死和癌症之后 , 位居第三位的疾病。形成脑梗死的决定性因素是脑组织局部缺血的持续时间和严重程度。 75% 的脑梗死是由于急性血栓形成或其它部位的血栓转移，导致局部脑血管闭塞造成的 [1] 。脑梗死溶栓治疗就是为早期再通闭塞动脉，恢复血供，尽量挽救神经功能。随着神经病学和溶栓剂的研究和发展，溶栓治疗已经成为降低梗死面积和致残率的最有效方法，特别对中、重度神经障碍的病人疗效尤为显著 [2] 。随着医学技术和生物制药技术的发展，已经研发出更先进的新型溶栓药物，如国外应用重组组织型纤溶酶原激活剂（ rtPA ）、重组尿激酶>:请记住我站域名/

， 2 小时内完成）。入选 20 个病情较重 NIHSS 评分为 13-31 颈动脉梗死的病人。结果有 65% 的病人 MRS （ Modified Rankin Scale ）评分为 0-2 （注： <2 分为有轻微或无神经功能障碍）， 1 例因发生颅内出血而死亡。结果表明，短时间内用动静脉溶栓（ IV/IA ）治疗急性颈内动脉梗死可以提高血管再通率，但还需要进一步的临床试验来探索和证实。 2.3 溶栓联合血管内超声波治疗 [10] 近来国外文献报道引用血管内超声波配合动脉溶栓或静脉溶栓治疗急性脑梗死，初步的结果显示这种联合治疗可以加速血栓溶解和实现脑缺血再灌注。成为一项新的研究方向，值得进一步大规模的临床试验来证实。 3. 溶栓药物 现有的溶栓药物都是通过激活人体内在纤溶系统而起作用，随着溶栓药物研究的不断进展，已经或正在开发的第二代甚至第三代具有纤维蛋白特异性更强的溶栓药物，为急性脑梗死的溶栓治疗带来了新希望，以下简要介绍目前国内外用于脑梗死溶栓治疗的药物 3.1 尿激酶（ UK ） 尿激酶（ UK ）是目前国内溶栓最常用的溶栓药物，它是一种蛋白水解酶，呈双链型。既可裂解血栓表面的纤维蛋白，又可裂解游离于血液中的纤维蛋白，破坏凝血系统，在临床上出血并发症较多。我国“九五”攻关课题“急性脑梗死（ 6h 以内）的静脉溶栓治疗”的第二阶段为多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究 [12] ，评价国产尿激酶（ UK ）治疗超早期急性脑梗死的疗效。全国 51 个中心，入选 511 例病人， 465 例符合条件进入疗效分析，分 A 、 B 、 C 三组。其中 A 组为治疗组，用 UK150 万 U 溶于 100-200ml 生理盐水静脉滴注； B 组，为治疗组，用 UK100 万 U ，用法同前； C 组，为安慰剂生理盐水 100-200ml 滴注。试验结果，（ 1 ）采用欧洲卒中量表（ ESS ）， A 、 B 两组溶栓后的 ESS 分值迅速增加，至 90d 时差异最明显，与对照组成显著差异（ P=0.02 ）；（ 2 ）脑出血发生率， A 组 21/155(13.55%) ， B 组 14/162(8.65%) ， C 组 10/148(6.76%) ；（ 3 ）死亡率： A 组 16 例 (9.14%);B 组 19 例 (10.73%) ； C 组 10 例 (6.10%) ；（ 4 ）致残率：将 ESS 得分＜ 50 分定为残疾，则 3 个月后（ 90d ）的致残率分别为， A 组 7 例 (5.34%) ， B 组 9 例 (6.57%) ， C 组 18 例 (14.06%) ，三组间差异显著（ P=0.034 ）。因此，“采用人尿提取的尿激酶作为急性脑梗死的静脉溶栓治疗是有效的，用量以 150 万 U 优于 100 万 U ，如果严格掌握适应征，该疗法相对较为安全” [12] 。 3.2 链激酶 (SK) SK 是从 C 组β溶血性链球菌培养过程中产生，它不直接激活纤溶酶原，而是通过形成 1:1 的 SK 纤维蛋白溶解原复合物再使纤溶酶原转化为纤溶酶， SK 因其具有抗原性。国外 多个研究中心曾用 SK 进行脑梗死急性期治疗，其中意大利、欧洲和澳大利亚等试验组 [13] ，分别选取 622 例、 310 例和 340 例患者，均在发病 4-6 h 内，静脉给予 SK 1.5 MIU ，部分病例合并使用肝素或阿斯匹林；结果显示，治疗组较对照组症状无明显改善，而脑出血的发生率和病死率却明显高于对照组。因此 SK 不宜用于脑梗死的溶栓治疗。 美国心脏学会和神经学会顾问委员会对急性缺血性脑梗死的治疗建议中不推荐 SK 溶栓，国内的经验亦如此。 3.3 重组组织型纤溶酶原激活剂（ rtPA ） tPA 由血管内皮细胞产生的，它可以激活纤溶酶原进而促进纤维蛋白的降解 ， 是特异性的纤维蛋白溶解剂。 rtPA 有 Alteplase 和 Retavase 两种， Alteplase 是用重组技术从哺乳动物细胞中提取出来的，而 Retavase 是用重组技术从大肠杆菌中提取出来的。二者相比，后者与纤维蛋白有较弱的亲和力 [7] 。 NINDS 于 1995 年完成用 t-PA 静脉内溶栓与安慰剂对照试验，治疗发病在 3 小时内的急性脑梗死，随机入组 624 例病人。临床方案 :tPA 0.9mg/kg （最大 90mg ） 10% 剂量推注，余量 60 分钟内静脉点滴。试验结果认为，尽管 tPA 溶栓治疗在 36 小时内的颅内出血为高达 6.4% ，但对于 3-12 个月的神经系统功能恢复非常明显。 NINDS 认为 rtPA 对大多数脑梗死病人有作用，包括 NIHSS 评分大于 20 的病人，但尽管评分高的病人当时的溶栓效果可能较好，然而远期疗效较差。 NIHSS 评分大于 20 的脑梗死病人 3 个月内死亡率为 48% ，另外 21% 有较严重的神经功能障碍（ MRS 评分为 4 或 5 ）。同时 NINDS 试验研究认为越早期溶栓，疗效越好，脑梗发作后 3 小时静脉内输入 rtPA 有较好的预后，但超过 3 小时静脉内输入没有明显的优势，而且对那些大血管梗阻的静脉内溶栓也没有多大帮助 [14] 。正是根据该项试验结果，美国 FDA 于 1996 年正式批准 tPA 用于症状发作后 3 小时内脑梗死的静脉溶栓治疗药物，剂量为 0.9mg/kg 最大剂量为 90mg 。 [15] 3.4 重组单链型尿激酶原（ rpro-UK ） 重组尿激酶原（ rpro-UK ） [16] 是由 411 个氨基酸残基组成的单链尿激酶型纤溶酶原激活剂，能特异地与血栓部位的纤维蛋白结合，并被血栓部位存在的微量纤溶酶限制性水解成双链尿激酶而呈现活性，后者再将血栓吸附的纤溶酶原转化成纤溶酶。通过一连串的酶促反应， rpro-UK 的活性大大增加，引起血栓局部的纤溶现象，而对全身纤溶系统活性影响较小，其特殊的血栓专一性可减少全身出血和脑出血，尿激酶原有抗血小板聚集功能可防止溶栓后再梗的形成。 PROACT II 设计随机、对照、多中心临床试验，在美国和加拿大 45 个中心进行 [17] 。试验选择发病 6 小时以内大脑中动脉梗死的病人，随机进入动脉内用 rproUK6mg 溶栓，并联合静脉用肝素治疗组，和单独静脉用肝素对照组。血管造影选择了 180 个病人， 121 人接受 rpro-UK9mg 动脉内溶栓加静脉肝素治疗， 59 个病人进入对照组。实验结果评判治疗组和对照组 90 天后的 MRS 评分 0-2 分（说明有轻微或无神经功能障碍）为 40%:25% ；血管造影再通率（ 2 小时 TIMI 2-3 级）为 66%:18% ；死亡率为 25%:27% ； 24 小时颅内出血率为 10%:1.8% 。 PROACT II 试验组得出结论认为，尽管用 rpro-UK 动脉内溶栓治疗发病 6 小时内的大脑中动脉梗阻病人时，增加了早期症状性颅内出血的几率，但明显提高了溶栓后 90 天的临床疗效。 4. 结语 溶栓治疗虽然发展多年，但目前只有不到 3-5% 的脑梗死病人能够得到溶栓治疗，大多数病人因延误超过时间窗而错过最佳治疗时机。为了让更多的脑梗死患者能够在最短的时间内实施溶栓治疗，除了研制更高效特异的溶栓药物和先进的溶栓方法外，另外还需要解决的是：培养大量训练有素的神经科医生；对广大民众进行脑卒中知识的教育普及；尤其是建立与快速急救转运中心合作，汇集神经、放射、介入、护理、康复等为一体的脑卒中单元模式 [1] 。只有这样才能更广泛的开展脑梗死溶栓治疗，救助更多的患者。 参考文献 1. Treib J, Grauer MT, Woessner R, et al. Treatment of stroke on an intensive stroke unit: a novel concept.Intensive Care Med,2000,26:1598-1611. 2. Lewandowski CA, Fran kel M, Tomas TA, et al. Combined Intravenous and Intra-Arterial r-TPA Versus Intra-Arterial Therapy of Acute Ischemic Stroke Emergency Management of Stroke (EMS) Bridging Trial. Stroke,1999,30:2598-2605. 3. 贺茂林 , 陈清棠 . 急性脑梗死的溶栓治疗时间窗及病理生理 . 中国危重病急救医学 . 2000,12:315-317. 4. Moonis M. Thrombolytic Therapy for Acute Ischemic Stroke:Issues and Answers.Neurol India, 2002, 50:S50-S56. 5. Booth RP. Endovascular Intervention In Acute Stroke And Occlusive vascular Disease. Jacksonville Medicine,1998:495-496. 6. Lisboa RC, Jovanovic BD, Alberts MJ. Analysis of the Safety and Efficacy of Intra-Arterial Thrombolytic Therapy in Ischemic Stroke.Stroke,2002,33:2866-2871. 7. Burnette WC,Nesbit GM.Intra-arterial thrombolysis for acute ischemic stroke. Eur. Radiol, 2001, 11:626-634. 8. Bendszus M,Urbach H,Solymosi L.Outcome after local intra-arterial fibrinnolysis compared with the natural course of patients with a dense middle cerebral artery on early CT. Neuroradiology,1998,40:54-58. 9. Qureshi AI, Siddiqui AM, Suri MFK. Aggressive Mechanical Clot Disruption and Lowdose Intra-arterial Third-generation Thrombolttic Agent for ischemic Stroke:Apospective Study. Neurosurgery, 2002, 51:1319-1329. 10. Fisher M, Brott TG. Emerging Therapies for Acute Ischemic Stroke New Therapies on Trial. Stroke, 2003,34:359-361. 11. Ernest R, Pancioli A, Tomsick T. Combined Intravenous and Intra-Arterial Recombinant Tissue Plasminogen Activator in Acute Ischemic Stroke.Stroke,2000,31:2552-2557. 12. 陈清棠 . 国家“九五”攻关课题协作组 . 中华神经科杂志 . 2002,35:210-213. 13. The Multicenter Acute Stroke Trial-Italy(MAST-1)Group.randomized controlled trial of streptokinase, asprine, and combination of both in treatment of acute ischemic stroke. Lancet, 1995,346(8 898):1509. 14. Albers GW, Bates VE, Clark WM. Intravenous Tissue-Type Plasminogen Activator for Treatment of Acute Stroke,The Standard treatment with Alteplase to Reverse Stroke(STARS)Study. JAMA,2000,283:1145-1150. 15. Ciccone A,Bonito V,Defanti CA et al.Thrombolysis for acute ischemic stroke:the problem of consent.Neurol Sci,2001,22:339-344. 16. 焦建伟 , 茹炳根 . 溶栓剂研究的新进展 . 生物工程进展 . 2002,22:30-32. 17. del Zoppo GJ, Higashida RT, Furlan AJ. PROACT:A Phase Ⅱ Randomized Trial of Recombinant Pro-Urokinase by Direct Arterial Delivery in Acute Middle Cerebral Artery Stroke. Stroke, 1998,29:4-11. 中华综合临床医学杂志