慢性乙肝抗病毒治疗药物进展

【摘要】 乙肝并不可怕，可怕的是乙肝后并发症，如肝硬化及肝癌等，目前国内外肝病学者共识：治疗慢性乙肝有效的方法是抗病毒。本文将对现有的抗病毒药物做一个总结，并对未来抗病毒的治疗作一点展望。

【关键词】 干扰素；核苷（酸）类似物；中药；抗病毒；慢性病毒性乙肝

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是一个严重的公共卫生问题。我国是HBV感染高流行区，当发展到慢性肝炎阶段以后，每年大约2%～5.5%的慢性乙肝患者发展成肝硬化，最后一部分发展成失代偿性肝硬化、肝癌，往往夺去患者的生命。病毒性肝炎发展为肝硬化的时间可长可短。长的需经20～30年漫长的过程，短的仅需几个月。肝炎并不可怕，且肝炎并不会影响寿命，可怕是其并发症：肝硬化、肝癌。所以现在我们对慢乙肝的治疗策略的重点应放在如何更好防止肝硬化并发症上。目前国内外肝病学者共识：治疗慢性乙肝有效的方法是抗病毒疗法。本文将对现有的抗病毒药物做一个总结, 并对未来抗病毒的治疗作一点展望。

1目前已被欧盟批准用于治疗乙型肝炎的抗病毒药物有7种

包括普通干扰素、聚乙二醇干扰素和核苷类似物。核苷类似物有三类：L-核苷类（拉米夫定、替比夫定），脱氧鸟苷类似物（恩替卡韦）和开环磷酸核苷类似物（阿德福韦和替诺福韦）。

1.1α干扰素（IFN-α）

自1976年首次报道IFN对慢性乙肝感染有良好的疗效以来，已经广泛地应用于临床。主要是通过诱导细胞产生抗病毒蛋白和免疫调节来达到抗病毒的作用。与核苷类似物相比,其治疗应答持续更久。其治疗慢性乙型肝炎有效率为30% ~ 50%, 其副作用多, 价格昂贵。有许多因素决定其抗病毒疗效,如：治疗前ALT> 200U/L、干扰素中和抗体阴性、较高水平DC表面分子的表达、白细胞介素( IL212)合成增高、治疗前肝组织内CD8 淋巴细胞计数高、B721的高表达、IFNA /B 受体高表达、肝组织有明显炎症活动及低基线病毒载量等因素均有利于发挥干扰素疗效。[1]后为了减少普通IFN的副反应，提高临床疗效，2005年上市的重组IFN(聚乙二醇干扰素)，证实了重组IFN（重组IFNα-2b和重组IFNα-2a）的疗效要优于单一的普通IFN，并且药物不良反应要比普通IFN少见。

1.2拉米夫定

1998年上市的第二代核酸类似物，治疗1年可明显抑制HBVDNA水平。治疗1、2、3、4、5年HBeAg血清学转换率分别可达到16%、17%、23%、28%和35%。吴娜，苏 菲等人[2]通过回顾性研究发现拉米夫定治疗慢性乙型肝炎患者疗效显著，基线ALT水平高、HBVDNA水平低、HBeAg阴性和治疗4周HBVDNA下降超过2lgeopiesm／l者,应答及疗效较好。然而，随着用药时间延长，病毒变异发生率逐渐增多，第1、2、3、4年后可分别达到14%、38%、49%、66%。但是钟建平等 [3]认为，拉米夫定联合中药灵芝能减少拉米夫定治疗所导致乙肝病毒 YMDD 变异的发生，阻止乙肝病毒复制。虽然拉米夫定长期用药能降低肝硬化及肝癌的发生，减少肝失代偿的不良后果。但由于耐药株的出现，及停药可能导致肝失代偿，目前已不作为一线用药。

1.3阿德福韦

2002年上市，阿德福韦酯每天10mg，治疗1年可使患者组织学改善，HBVDNA及ALT水平下降，HBeAg血清学转换率上升，病毒学、血清学及临床症状改善，连续使用3年时可使53%HBeAg消失，46%HBeAg血清学转换，48%HBVDNA低于检测水平，80% ALT正常。经4~5年治疗可见肝纤维化持续得到改善。治疗1年时未见对阿德福韦耐药，后其耐药率但逐年上升，其实阿德福韦的理想剂量是每日30mg，但是这剂量影响到患者肾功能，安全剂量定义为每日10mg，但仍需定期检测肾功能。阿德福韦酯耐药发生率比拉米夫定低，当拉米夫定已经发生耐药时，阿德福韦仍然有效。因此，对临床上对拉米夫定已经耐药的患者，可继续使用阿德福韦。

1.4恩替卡韦

2005年上市用0.5mg恩替卡韦，每日1次，口服，目前应用到临床的抗乙肝病毒药物中抗病毒活性最强的一种，耐药率发生也低，服用1、2、3、4年的耐药率分别为0%、0%、1%、3%，但是其价格较贵，邹顺，李雪松，李小军[4]等人通过对120例慢乙肝患者研究发现恩 替卡韦治疗 CBV 在病毒学应答方面具有显著的抗病毒活性，尤其在早期明显由于阿德福韦 。但在生物化学应答及免疫学应答方面统计分析提示差异无显著性。

1.5替比夫定

2006年上市，口服，每日1次，每次600mg，蔡伟，谢青[5]等人通过对22例慢乙肝患者使用替比夫定52周后发现治疗24周的 HBV-DNA抑制水平可预测治疗52周的疗效。叶文峰，陈祖涛[6]等人通过对46例HBeAg阳性慢性乙型病毒性肝炎初治患者(观察组)口服替比夫定治疗48周，对照组46例采用恩替卡韦治疗，48 周后发现替比夫定可以快速有效地抑制HBV-DNA的复制，明显改善临床症状及肝功能，在HBeAg阴转及血清学转换方面优于恩替卡韦。但其副作用是会使血清肌酸激酶升高。

1.6替诺福韦

2008年上市，近期开始用于抗HBV治疗的一种核酸类似物，之前被批准用于治疗HIV，是一种核苷酸逆转录酶抑制药，具有强大的抗病毒作用，但目前中国还未上市，65例HIV/HBV患者中，替诺福韦300mg/天给药6个月后，血清HBV-DNA水平下降HBeAg阳性和HBeAg阴性患者分别为4.56和2.53log10。检测不出HBV-DNA的患两组分别为29.6%和82.6%[7]。其常用作LAM耐药性的替代治疗（疗效优于ADV），在拉米夫定耐药患者中[8]，替诺福韦30mg/天，耐受性良好，能显著改善患者病毒学、血清学和组织学，与阿德福韦高剂量30mg/天疗效相似，但阿德福韦有肾毒性，而替诺福韦无肾毒性。

2中草药

中药在乙肝抗病毒治疗方面具有广阔的应用前景。

2.1苦参素

从中药苦豆子等中提取的氧化苦参碱制剂 ,其纯度高达98%以上，近年来发现 ,苦参素有一定的抗病毒作用。曹兴国, 蔡莉静[9]等人通过将76例慢乙肝患者分为研究组及对照组，发现苦参素对慢性乙型肝炎有明显的抑制病毒复制作用。其明显的抗病毒作用机制可能为：氧化苦参碱的化学结构与嘌呤类结构相似，可参与肝炎病毒核酸的合成，从而干扰病毒的复制，体外实验研究表明，氧化苦参碱对HBV-DNA转染的HepG2 2.2 15细胞分泌HBsAg和HBeAg有抑制作用，在一定范围内随药物浓度增加及作用时间延长，抑制率逐渐增高，对HBeAg有较好的阴转率，同时伴有较好的HBeAg/HBeAb血清转换率，同时苦参素还可调节机体的细胞免疫、促进淋巴细胞的活性、诱导细胞毒性淋巴细胞的活性等作用[10]。且其副作用较小，目前临床已广泛使用。

2.2叶下珠

叶下珠为大戟科叶下珠属植物 ,全世界有 600 多种 ,中国有 33 种 4 个变种 ,主要分布于长江流域和南方诸省。叶下珠别名珍珠草、夜合草、阴阳草 ,一年生草本 ,全草入药 ,是传统的中草药。叶下珠具有良好的降低血清ALT、AST，减轻肝脏、脾脏肿胀作用，并能明显减轻肝细胞肿胀坏死，还能调节免疫，诱导人肝细胞株向正常方向分化，具有预防原发性肝癌发生作用，此外其毒性很低，具有很好的发展前景[11]。

2.3猪苓多糖

猪苓多糖(Polyporus polysaccharide ,PPS)是从真菌纲担子菌亚纲多孔菌属植物的菌核-猪苓提取的天然高分子化合物。药理实验和临床证明能减轻肝脏病理损伤、促进肝损伤的恢复和肝细胞再生、降低血清转氨酶,并能抑制HBV复制 ,促使HBeAg和HBV-DNA转阴,陈月，岳化葵，邹红岩[12]研究发现猪苓多糖可刺激DC 细胞分泌IL-12 p40 + p70 ,增强DC 刺激同种异体T细胞增殖的能力。故其可以增强CHB患者外周血MoDC的免疫功能,提示其可能通过调节DC的功能参与免疫应答。

此外还有其他许多拟定中药方剂等，辨证施治也多能取得良好效果。

3结语

治疗乙肝的终极目标由之前的肝功能正常转变为病毒抑制，现2009年的EASL提出表面抗原的阴转才是最终的临床治愈，目前的上市抗病毒药物虽然抑制病毒的效果良好，即使病毒变异，临床还可以使用贯续疗法，达到持续抑制病毒效果，但是达到临床治愈的比例太低，即使干扰素也只有1%~4%的可能，所以要求大部分病人服药周期长，且服药期间存在一定的副作用风险，大多病人依从性较差[13]，导致目前乙肝治疗仍然不尽人意，要彻底改变治疗的现状就需要新治疗途径，人体是一个复杂系统，其自身修复功能不可小觑，如果找到合适方法调节人体免疫，使宿主恢复B细胞应答能力 ,产生足够的表面抗体以中和体内的HBV，那么乙肝临床治愈比例就会大大提高。相信不久将乙肝一定能被攻克。

参考文献

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