糖尿病神经病变的药物治疗

神经病变是糖尿病常见的微血管并发症之一,是影响患者生活质量和致死、致残的重要原因。国内60%～90%的糖尿病患者通过神经功能详细检查,均有不同程度的神经病变。糖尿病神经病变的治疗包括以下几个方面。

平稳降糖

在所有糖尿病神经病变的危险因素(血糖、年龄、病程、身高、吸烟、增殖性视网膜病变)中,控制血糖是减少糖尿病神经病变发生最有效的措施,对于已经发生神经病变的患者,改善血糖可以延缓神经传导速度的降低。

DCCT研究结束后8年继续随访发现,在强化治疗组和普通治疗组GHbA1c水平趋于一致的情况下,前者DPN的发病率仍然低于后者,提示早期良好的血糖控制可能产生深远的影响。在2型糖尿病患者,短期强化治疗在降低血糖的同时可以改善震动觉,将糖化血红蛋白控制在

疼痛的治疗

糖尿病神经病变引起疼痛和患者的焦虑、失眠等精神因素互相影响,以下药物可用于对症治疗,但无法阻止病情进展,包括抗抑郁药、抗癫痫药、麻醉性镇痛药、局部和抗心律失常药等,其中抗抑郁药和抗癫痫药已经成为临床最常用的治疗药物。

三环类药物治疗慢性疼痛最常用的药物,其镇痛作用并不是由其抗抑郁作用介导的。阿米替林和丙米嗪已被数个临床试验证明对神经病变疼痛有明确的疗效。不良反应来自于其抗胆碱能作用,比如口干、尿潴留,以及由于中枢作用引起的乏力、嗜睡。两者的用法用量相似,推荐10～25 mg起睡前服用,最大剂量150 mg/日。

选择性5-羟色胺重吸收抑制剂(SSRI)这类药物对5-HT再摄取的抑制作用选择性更强,对其他递质和受体作用甚微(减少了不良反应)。3个临床研究证实了使用度洛西汀60～120 mg/日的有效性和安全性,最常见的不良反应包括恶心、 嗜睡、头晕、便秘、口干和食欲减退、消化道出血。还有报道度洛西汀和安慰剂相比可能会影响血糖控制并剂量依赖性的加快心率。

抗惊厥药是拉莫三嗪和卡马西平,已被使用多年,但能够证实其有效性的临床试验却很少。与之相比第二代γ-氨基丁酸(GABA)类似物加巴喷丁和普瑞巴林的临床证据相对充分。大部分病人服用加巴喷丁要达到1.8 g/日才能缓解症状,建议100～300 mg起睡前服用并逐渐加量。加巴喷丁不经过肝脏代谢,以原形形式从肾脏排出,故在肌酐清除率减低的病人中应调整剂量。普瑞巴林的初始剂量是150 mg/日,有效剂量为150～600 mg/日,且疗效呈剂量依赖性,在第1周时可以改善疼痛症状,在第8周更加明显。此类药物的不良反应总体较前两类少,常见的不良反应包括嗜睡、头晕、外周水肿、体重增加和步履障碍。卡马西平较为经济,但存在更为严重的致白细胞减少和肝毒性作用。

阿片类药物该类药物止痛作用强,依从性高,但有成瘾性,故被认为在上述药物无效时可加用或换用,并且应按时给药以减少戒断症状的出现并提高治疗的依从性。其不良反应包括镇静、恶心呕吐、便秘、尿潴留;特殊不良反应包括免疫功能不良,睡眠紊乱,生长激素分泌不足,甲状腺素、促乳素和皮质激素分泌不足等。联合用药的证据较少,仅有一项纳入57例患者的研究比较了加巴喷丁和吗啡缓释片单用和联用的效果,发现联合用药可以减少单药用量、达到更好的疼痛缓解。

局部治疗辣椒素和一些局麻药,针刺、电疗、红外线辐射、磁疗、脊髓电刺激等物理治疗,缺少严格的双盲对照试验,在部分患者中也有效。

止痛药物的使用顺序专家普遍建议三环类抗抑郁药物作为一线用药,对于无效或者无法使用该类药物的患者,改用抗焦虑药物(如加巴喷丁),如果仍无效,可以考虑以上药物联用或者改用、加用阿片类药物。

药物治疗

严格控制血糖和生活方式干预都不能完全减少DPN的发生发展。DPN的发生还与以下几种病理机制有关:①醛糖还原酶和多元醇旁路激活。②组织氧化应激。③神经滋养血管的丢失和灌注不良。需要指出的是,以下药物在临床上有一定的效果且不良反应较少,但均未获得FDA批准的DPN适应证。

醛糖还原酶抑制剂2000年一项荟萃分析囊括了19个随机对照试验共1 000例患者,平均应用ARIs 24周,发现运动神经传导速度(MCV)的下降幅度轻度减少,但感觉神经传导速度没有改善。为期3年的多中心随机对照试验发现依帕司他(Epalrestat)150 mg/日可以改善主观症状,如肢端麻木、感觉异常和痛性痉挛、MCV和震动知觉阈值(VPT),对自主神经功能有改善的趋势,但没有达到统计学差异。不良反应发生率约8.8%,多出现在治疗开始的1年以内,最常见的是肝功能异常,其他依次为恶心、呕吐、皮疹、头晕、乏力、瘙痒、下肢无力和水肿。国内还对比了依帕司他150 mg/日和甲钴胺1.5 mg/日共3个月的疗效,发现神经病变症状和体征的改善率在50%左右,两组疗效相似,约在2个月时神经传导速度开始改善。

基础研究显示醛糖还原酶本身具有一定的抗氧化作用,对它的抑制可能会增加氧自由基的产生和细胞凋亡,提示临床上对于病程较重的神经病变患者加用抗氧化剂有可能会抵消抑制ARI带来的不良反应。

抗氧化剂α硫辛酸和维生素Eα硫辛酸是丙酮酸脱氢酶复合体的辅助因子,它可以清除多种细胞内氧自由基,部分恢复下降的线粒体功能,有利于维生素C、维生素E和谷胱甘肽的再生,减轻神经组织的氧化应激,维持神经传导速度,改善血管内皮功能。对4个研究(ALADIN I、ALADIN Ⅲ、SYDNEY、NATHAN Ⅱ,共1 258例患者)进行荟萃分析显示,静脉600 mg/日治疗3周,患者疼痛、麻木、烧灼感3项症状指标与痛觉、压力觉、踝反射3项体征指标有所改善。不良反应发生率约20%,主要为头痛、恶心、呕吐,但和对照组相比没有统计学差异。

口服α硫辛酸亦有一定疗效。SYDNEY-2研究采用口服600 mg/日为期5周,同样可以改善患者疼痛、麻木和感觉异常的症状,剂量增大到1 200 mg/日和1 800 mg/日虽然缓解症状的速度较快,但胃肠道等不良反应增加,阳性症状评分(TSS)没有相应提高。但有临床观察显示,口服α硫辛酸为期5年停药,2周后73%的患者神经病变症状即可再发。

小规模人群的研究显示,糖尿病神经病变患者口服维生素E 900 mg/日(n=11)6个月,可以改善运动神经传导速度,而较大剂量会损伤患者的内皮功能。也有研究显示对于化学药物如顺铂、紫杉醇引起的神经病变,维生素 E有较好的疗效。

血管扩张剂前列腺素类如PGI2、PGE1可以激活血小板膜上的腺苷环化酶,使细胞内cAMP的浓度升高,抑制TXA2的释放,从而抑制血小板聚集和粘附,并且舒张血管平滑肌;PGE1还可以抑制血管平滑肌的增殖,从而起到抗动脉粥样硬化作用。目前研究多集中在治疗外周动脉疾病引起的间歇性跛行和严重肢体缺血上。对于间歇性跛行患者,每日静脉应用PGE1持续4～8周,可以提高患者的绝对(最远)步行距离、无痛步行距离和生活质量。治疗方法上认为短期应用的疗效和费用-效益比优于长期应用。但口服PGI2治疗间歇性跛行的临床试验结果不一。对于严重肢体缺血的患者,大部分临床实验都表明静脉应用PGE1或伊洛前列腺素(Iloprost)7～28天可以减轻缺血性疼痛,减少溃疡面积,但其减少截肢和发生死亡的危险并不明显。

近年来研发了将前列腺素E1包裹在脂微球中产生的新型制剂Lipo-PGE1,其特征是减少了在肺脏中的失活,延长了药效持续时间,而且利用脂微球特有的生物分布,减轻了对注射部位的刺激作用,增强了对病变血管的定位效果。它在糖尿病神经病变中的应用研究较少,一项安慰剂对照实验显示静脉10 μg/日可以改善麻木、感觉丧失的症状和压力感觉阈值并且维持至停药后2周。总结国内发表的随机对照研究,发现PGE在改善神经症状、体征和传导速度方面均优于B族维生素和安慰剂,在改善自发性疼痛和感觉异常等症状方面Lipo-PGE1较PGE1粉剂更加有效。不良反应包括静脉炎、头痛、头晕、胃肠道反应、注射部位红肿、出血等,在减慢滴速后消失,极少数需要停药缓解。但入选的研究大多质量不高,样本量较少,疗效评价缺乏统一标准,可能会影响系统评价的准确性。

维生素类基于缺乏维生素导致神经症状的改善和低廉的价格,人们习惯使用维生素类治疗神经病变。BEDIP 研究纳入了40例诊断糖尿病神经病变≤2年的患者,随机分成苯酰磷酸维生素B1组(50 mg,1次/日)和安慰剂组,3周后干预组疼痛减轻,神经系统评分增加。

甲钴胺为维生素B12的甲基化活性制剂,是蛋氨酸合成酶的辅酶。有研究结果显示,维生素B12可以有效改善疼痛、感觉异常等症状,但对于神经传导速度没有显著影响。不良反应发生率约5.6%,为轻度的皮疹、消化道不适、头晕、过敏等。

抗血小板药物西洛他唑西洛他唑系血小板和血管平滑肌磷酸二酯酶抑制剂,具有降低部分粘附分子、抑制血小板聚集、血管舒张和抑制平滑肌增殖的作用。该药物主要用于外周动脉疾病时运动诱发缺血所致的间歇性跛行,疗效优于己酮可可碱。5个前瞻性随机临床试验发现,与安慰剂相比,在治疗12～24周之后,西洛他唑使最长行走距离提高40%～60%。Rendell等总结分析了8个使用西洛他唑(100 mg,2次/日)的随机对照试验,糖尿病(216例)和非糖尿病人(599例)绝对步行距离均有所改善,且跛行的症状越严重,改善越明显。最常见的不良反应包括头痛、腹泻、心悸和头晕。鉴于其他磷酸二酯酶抑制剂,如米力农和维司力农增加充血性心力衰竭患者的病死率并减低左室收缩功能,尽管到目前为止没有临床研究显示应用西洛他唑增加患者的死亡或主要心血管事件,但FDA警告心力衰竭的患者不能服用西洛他唑。

神经生长因子(NGF)实验性糖尿病动物体内神经生长因子及其受体trk A水平下降,并且下降幅度与神经病变的严重程度相平行,补充外源性NGF有利于神经递质的表达、轴索的修复和再生,人工合成rhNGF和IGF-1(胰岛素样生长因子)对试验动物神经病变有较好的改善作用。但是重组人神经生长因子(rhNGF)在Ⅲ期临床试验中没有达到预期的效果。