时间医学在医学领域的应用和发展

[中图分类号]R-05　[文献标识码]A　[文章编号]1672-4208(2009)01-0060-02

时间生物学(chronobiology)是一门研究机体乃至单细胞功能活动的生物节律及其产生机制和应用的新兴学科，自时间生物学思想渗入医学领域后，导致了时间医学的加速发展。时间医学研究的是人体生理活动、病理变化过程的周期节律性及其相互关系。也就是专门研究时间结构对人体生理、病理变化和物理、化学、生物因素的影响，以及对疾病的诊断、治疗、预防提供对策。作为一门新兴学科，时间医学已显示出其良好前景。本文就近年来时间医学在医学领域的应用和发展作一综述。

1 基本特征

随着时间医学的发展，近年来已明确人体随着昼夜、季节的周期性变换其机体功能也发生周期性变化。从系统、器官、组织水平到单个细胞，乃至各种亚显微结构及其物质代谢的变化均有一定的节律性，人体内在的生理活动、细胞的新陈代谢和增殖分化均表现出24小时的节律性。一般认为，下丘脑上位于视交叉背侧，第三脑室腹侧的视交叉神经上核和位于间脑背部的松果体是近日节律产生的结构基础。视交叉上核是生物节律的中枢性震荡器，通过白天光照、夜间松果体分泌的褪黑素调控外周震荡器使机体生物节律与外周环境同步，它是由该处神经元中一组与生物节律有关的基因，称为近日钟基因，在自身表达调控形成一个自激振荡的环路而不断地自激振荡下去。大量的研究发现近日钟基因能否正常表达和调控并形成正常自激振荡不仅仅与生物节律的产生正常与否有关，而且直接与健康有着密切的关系。

2　中医时间医学

2.1　时间藏象论 中国古代虽无时间医学这一说法，但在实际诊治中早已形成了一套较完善的理论，中医时间学认为疾病的发作、加重与腑脏精气活动的衰弱有直接关系，在某经脉处于功能活动的“旺时”，根据药物性质、方剂类型、不同病证等择时用药是驱除脏腑外邪最有效之法。晚期恶性肿瘤患者大多出现明显的气阴两虚和阴虚症候。故常在午后至深夜病情加重甚至死亡，如肺癌患者清晨(寅卯时)气血行至肺经时症状加重，而在卯时症状减轻或自行缓解，说明气血行至肺经的时辰(寅卯时)是肺癌患者最敏感的时辰。

2.2 时间针灸学 在传统针法基础上发展起来的时间针灸学，尤其是子午流注纳子法、纳甲法，取得了可喜成果。子午流注针法注重时间因素对治疗的决定性作用，它将昼夜十二时辰分属于十二经脉，每一时辰有一相应经脉的气血循行最为旺盛，其穴位处于开启状态，循时刺穴可获得最佳疗效，这和目前以生物节律为基础的时间治疗学极为相似。

3 生理时间医学

3.1 血压时间医学 (1)血压动态检测：由于血压存在着近日节律的变化，使得24小时血压有时高、有时低，采用24小时动态血压计检测血压可避免出现“漏诊”或“误诊”现象，能客观、准确地诊断出高血压或低血压及不同生物节律特征的高血压，为高血压的治疗提供可靠的依据。(H)高血压时间治疗：对高血压的诊断和治疗较早引入时间节律法。Halberg治疗高血压，在血压波动振幅出现前4小时给药(用1/2药剂量，每天1次)患者血压下降情况与常规抗高血压治疗效果一致。

3.2 睡眠调节 社交活动减少、户外接受光照时间减少，时间感受器的敏感度降低、边缘效应器表达生物时钟的能力下降都会引起时间生物学的改变，包括提前睡眠时相综合征、延迟睡眠时相综合征、非24小时睡眠一觉醒、盲人的睡眠障碍和时差病。Garcia等曾描述了通过光疗、调整睡眠觉醒时间或服用褪黑激素来治疗昼夜节律紊乱疾病。褪黑激素替代疗法可能还为治疗与年龄相关的老人失眠提供了合理的方法。

4 医学记录与时间

4.1 青光眼眼压测定 青光眼是由于跟内压升高导致眼组织损害的眼病。正常眼的眼内压为2.19～3.16 kPa，时间医学研究表明青光眼昼夜眼压变化大于1.0 kPa。大多数研究表明。青光眼眼压峰值往往在早上6时，谷值在晚上10时左右。专家们认为，鉴于青光眼眼压峰值和谷值相差大，昼夜节律变化明显，单靠门诊时间观察眼压是不够的，为了更好地了解青光眼病情及发现异常眼压波动，有人认为必须在深夜11时至第二日凌晨4时期间至少安排一次眼压测量，以0～1时为宜。

4.2 癫痫发作记录 Quigg等通过长期癫痫发作记录发现脑的不同部位对时间生物调节的敏感性不同，但不同病灶的癫痫发作在24小时内都呈节律性。癫痫小发作主要在白天，不完全癫痫发作主要在夜间。这些数据表明，与癫痫相关并依赖于自主神经系统的神经元的兴奋和抑制可能受生物时钟的调节。

5 肿瘤时间医学

5.1　肝癌时间统计医学 大量统计学资料显示，临床上出现的乃是大量的失去宝贵治疗机会的中晚期肝癌病人，肝癌死亡率逐年上升。现代时间生物学理论给了肝癌治疗和普查很大启发。研究发现，各种临床检测的峰值参数出现在年周期的4～7月份范围，而提示肝癌临床易表现期在4～7月份，也就是说肝癌组织在这4个月内生长特别活跃。进一步研究还发现，4～5月份为早期肝癌临床易表现期，4月上旬为早期肝癌普查最佳时间，经数家医院临床验证，按照这个时间概念加强临床检查，早期肝癌临床发现率可提高30％。

5.2 胰腺癌时间放化疗医学 近来一些研究结果显示时间化疗在一定程度上有助于提高胰腺癌患者的生存期。在一组前瞻性研究中，对16例晚期或转移性胰腺癌采用时间用药(其中有7例曾接受过以5－FU为主的化疗，无效后呈恶化状态)，5－FU时间用药的高峰浓度在凌晨4时，连用5天，结果客观有效率为21％，中性生存期10个月，1年生存率30％，无显著不良反应发生。

5.3 其他癌的诊断与治疗 除此之外，肿瘤的时间医学还广泛应用于肺癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、鼻咽癌、肾癌等各种癌患中。

5.4 肿瘤预后的时间医学 有人对200例转移性直肠癌患者静止一活动周期节律性的研究发现，该节律明显的患者较节律幅度降低或节律发生改变的患者生存期长，前者4年存活率是后者的2倍。对104例乳腺癌患者皮质激素近日节律的研究，也有同样发现，即皮质激素节律正常的患者其4年存活率是节律有变化患者的2倍。

6 器官移檀与节律

器官移植是20世纪医学发展的重要成就之一。器官移植成功与否除了精致的外科手术吻合外，最难解决的问题就是排异反应。肾移植排异反应的时间差异存在周节律，一般移植后的第7天、第14天、第21天时排异反应的发生率最高。免疫抑制剂的药物代谢及效应也有节律性，临床研究证实，早晨是给免疫抑制剂的最佳时间，早上一次给药其3年成活率大大提高，达82％。

7 自杀与时间节律

大量的文献记录显示自杀存在着季节变化。据欧洲统计资料表明，自杀发生率最高在4～5月。日本学者根据1973年世界卫生组织的资料进行统计发现，北半球在4～6月自杀率最高，南半球在10～12月为高峰。

8 结语

从20世纪70年代起，美国科学家初步创立了现代时间生物学理论，其中一重要发现是揭示了人类预言性稳态机制：人类在长期的进化中，为适应各种外环境周期性变化而产生一种预言性反应，即在周期性变化到来之前自动而有效地激活机体稳态调节机制，以适应周期性环境变化。因此，人类在抵抗疾病能力方面存在周期性差异，正确认识这一差异并在未来的疾病预防、治疗和普查中加以充分应用，无疑将推动现代医学的进一步发展。