老年2型糖尿病性骨质疏松发病机制的研究进展

【摘要】 2型糖尿病性骨质疏松是由于胰岛素绝对或相对不足以及内分泌功能紊乱引起激素失衡、钙磷代谢紊乱而导致的骨密度下降及骨微结构改变。主要发病机制为持续控制不力的高血糖、胰岛素水平的下降、相关激素如雌激素、孕激素、睾酮等的紊乱以及细胞因子的异常。

【关键词】 2型糖尿病;骨质疏松;发病机制

骨质疏松是一种以低骨量和骨组织微结构破坏为特征,导致骨质脆性增加和易于骨折的代谢性骨病。糖尿病性骨质疏松症(Diabetic Osteoporosis,DO)的发病率在糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)患者中占有相当的比重,本文对2型DO的发病机制及相关因素的研究进展作一综述,以促使人们更好的关注。

1 流行病学概括

糖尿病合并骨质疏松是糖尿病常见并发症之一,致残率很高,1型糖尿病和2型糖尿病的起病原因不同,影响骨代谢的因素也有所差异。目前1型糖尿病对骨密度的影响已经得到充分的证明,而2型糖尿病对骨质疏松发病的影响尚存在争议。随着研究的深入,有研究表明2型糖尿病患者骨质疏松发生率明显增高。另有研究显示2型糖尿病男、女患者骨质疏松发病率分别为38%和65.3%,女性糖尿病患者的骨质疏松患病率明显高于男性糖尿病患者,其原因为女性的性激素水平较男性下降更多[1]。又因2型糖尿病多发于中老年,而此期正是骨质疏松症的高发期,所以老年2型糖尿病性骨质疏松的发病机制引起了广泛的关注,现将目前的研究进展作一综述。

2 发病机制

3 高血糖

3.1 渗透性利尿

血糖控制不佳的患者,大量葡萄糖从尿中排出,渗透性利尿作用使钙、磷排除增加,血液中钙浓度降低,刺激PTH分泌增加,激活破骨细胞,促进骨钙磷动员,骨吸收增强,骨量减少,同时持续高血糖可抑制成骨细胞增殖,改变成骨细胞对PTH和1.25(OH)2D3的反应性。

3.2 糖基化终末产物 糖基化终末产物(AGEs)是导致糖尿病并发症的主要因素。导致骨质量下降的原因之一可能是中晚期糖基化终末产物的蓄积。AGEs是体内糖的醛基或酮基与蛋白质等自由氨基在非酶促反应中生成的稳定的共价化合物,持续高血糖状态使各种组织蛋白上都极易发生非酶糖化反应,形成AGEs,由于其半衰期很长,所以一旦形成就不易消除。骨基质中的I 型胶原的功能正常是骨重建的先决条件,它的异常会严重影响骨质量。骨胶原上AGEs的不断蓄积增加了骨的脆性。非酶糖化产物AGEs修饰的骨基质对成骨细胞分化的抑制则导致成骨作用明显降低,同时相对增加骨吸收。值得注意的是,AGEs亦被认为是一种衰老分子,参与衰老过程[2]。由于糖尿病和衰老均可以导致骨质疏松,而AGEs又同时参与这两种疾病的病理过程,据此推测AGEs有可能是老年性和糖尿病骨质疏松的共同致病因素。有研究表明AGEs可以抑制小鼠成骨样细胞的活性,表现为碱性磷酸酶活性下降,并且骨钙素的分泌也受到抑制,提示AGEs可能抑制骨生成[3,4]也有研究则认为AGEs是通过加速骨吸收而参与骨质疏松的发病。AGEs可以通过促进单核/巨噬细胞产生白细胞介素(IL)1、肿瘤坏死因子β、IL6等细胞因子,提高破骨细胞活性,加速骨吸收[57]。但迄今为止,AGEs是否作用于破骨细胞加速骨吸收的过程尚无明确的实验证据。

3.3 影响破骨细胞的分化

又有研究显示,高浓度葡萄糖可促进破骨细胞分化,其促进作用始于诱导分化的早期。而且,骨髓微环境中高浓度葡萄糖可引起破骨细胞分化增多,可能是糖尿病骨质疏松的发病机制之一[8]。

3.4 高血糖对护骨素及护骨素配体及相关因子的影响 高糖环境可能导致成骨细胞中的护骨素(OPG)及TNFβ的表达减少, 护骨素配体(OPGL)、巨噬细胞集落刺激因子(MCSF)和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)等细胞因子的表达增多,使破骨细胞的数目和活性增加,骨吸收增强和骨量丢失,这可能是糖尿病骨质疏松症的一个重要的发病机制[9]。

4 胰岛素水平

胰岛素是合成代谢激素,成骨细胞(OB)表面存在胰岛素受体,胰岛素可直接刺激成骨细胞使其活性改变,骨吸收及骨形成的平衡破坏。细胞培养亦证实,胰岛素可促进PTH、1.25(OH)2D3、IGF1对OB的作用,使其活性增加,分化成熟和胶原合成增加。 有研究发现对糖尿病动物持续输注胰岛素,可以迅速增加成骨细胞数目。又有研究显示,2型糖尿病早期存在高胰岛素血症,胰岛素能促进成骨细胞活性,因此出现骨密度增加。但随着病情的发展,患者的胰岛功能逐渐衰退,胰岛素水平下降,骨吸收大于骨形成,最终导致骨密度下降[10]。

5 相关细胞因子(TNF,NO,IL6,IGF)

5.1 胰岛素样生长因子(IGF) 胰岛素样生长因子(IGF)是一类多功能细胞的增殖调控因子。过去认为肝脏是合成IGF的惟一器官。近年的研究证实,许多组织和细胞在不同发育阶段都能分泌IGFI和IGFII,其不仅作为内分泌因子存在于血液循环中,且通过自分泌和旁分泌的方式在组织局部发挥作用;其主要通过IGF受体结合对细胞增殖分化起调节作用。目前研究认为,IGFI水平下降与骨质疏松的发生相关[11]。IGFII的生理作用仍不很清楚,但有研究显示其与出生后的生长、胸腺的发育有关。IGFII分子结构中的羟脯氨酸、IGFI与IGFI结合蛋白5结合成复合物,作用于骨原细胞,促进成骨细胞成熟、分化,加强骨胶原、非胶原蛋白表达,促进骨质形成,而在正常骨组织中IGFI、IGF结合蛋白5均明显下降[12],IGFII可增加人成骨细胞中IGFImRNA的转录[13]。IGFII/IGFBP2的混合物可预防骨丢失,IGFII与骨基质亲和性高,并且可以刺激成骨细胞增生。此外,IGFII还有降低血糖的作用。另有研究显示,在成骨细胞膜上存在胰岛素样生长因子I(IGFI)和胰岛素样生长因子II(IGFII)受体,骨基质中含高水平的IGFII。IGF除对成骨细胞有直接促分化作用外,IGFI还可介导生长激素的促分化作用。许多研究已经表明,糖尿病患者的血清IGFI和IGFII均有不同程度的下降,血清中调节IGF活性的结合蛋白(IGFBP)也有所改变,其中IGFBP1明显升高 [14] 。

5.2 肿瘤坏死因子a(TNFa) TNFa是具有多种功能的细胞因子,在2型DM中增高,它作用于胰腺B细胞,造成胰腺B细胞损伤,诱发胰岛素抵抗[1]。TNFa又是骨吸收的主要调节者,在骨质疏松的发病中起一定的作用。TNFa是一种强有力的骨吸收诱导剂,是目前最强的促进骨吸收的细胞因子之一,且能抑制骨的形成。TNFa能够作用于破骨细胞(osteoclast,OC)形成的所有阶段同时还可以间接激活成熟的OC,增强其吸收功能加速对骨的快速分解作用[2]。TNF可长期刺激人类骨髓培养中的类破骨细胞形成,刺激类破骨细胞的前体增生并分化为OC[3]。有实验显示DM患者的TNFa增高,BMD降低,且二者有明显的相关性,说明TNFa的升高对DM患者BMD的降低起作用。

5.3 一氧化氮(NO) NO的生物合成主要受一氧化氮合酶(NOS)调节,而多种细胞因子可影响NOS活性,他们主要作用于转录水平[16]。IL6,INFa等大量细胞因子与内毒素共同刺激产生高浓度NO,高浓度NO是损伤B细胞的终末效应因子。成骨细胞(osteoblast,OB)的增殖及其骨基质分泌功能的正常发挥依赖于适当浓度NO存在,超过一定阈值浓度NO也可产生毒性,抑制OB的成熟、分化及其功能[17]。在细胞因子诱导下iNOS若生成过高浓度NO则可抑制OB生长及其功能活动,NO还通过环氧酶(cyclooxygenaseCOX)旁路抑制OB碱性磷酸酶(ALP)活性并阻断前列腺素对OB的作用,从而抑制骨质矿化[18]。

5.4 白介素6(IL6)

IL6是由人体多种细胞分泌的一种多功能生物活性因子,体内外研究证明IL6对骨代谢的调节作用不仅直接刺激骨吸收,还能增强其他因子的作用,且可刺激骨髓的多核细胞呈破骨细胞的表现型[19],使骨吸收进一步增加。研究表明[20],血清IL6水平与BMD呈显著负相关,表明IL6水平增高可能引起2型DM患者骨质疏松。

2型DM患者多合并感染及某些急慢性并发症、血脂异常和血管病变,故体内的IL1、IL6、TNFa水平增高,加之低水平的IGF1及性激素缺乏,使之更容易患OP。

6 激素

6.1 性激素

6.1.1 雄性激素 老年男性的骨质疏松发病因素有多方面,但随着年龄的增长,性腺功能的低下,造成骨吸收超过骨形成而易引发骨质疏松的发生。许多动物实验显示雄性动物去势后雄性激素缺乏可引起骨量丢失,最终导致骨质疏松的发生[21]。临床实验也显示,增龄引起雄激素的下降也容易引发骨质疏松的发生[22],老年人群是男性原发性骨质疏松的高危人群,随着内分泌功能的逐渐减弱,血清睾酮水平逐步下降,引起破骨细胞活性增强,骨吸引大于骨形成,因此容易发生骨质疏松。血清睾酮水平的下降会导致破骨细胞活性的增强,骨吸引大于骨形成,易发生骨质疏松。基础研究己证实,人类成骨细胞、破骨细胞中存在雄激素受体,雄激素水平与骨量、骨代谢具有明显的相关性。因此,通过检测血睾酮的水平可以推侧男性骨量的改变情况。

6.1.2 雌性激素 对于老年女性,大多为绝经后的女性,由于卵巢功能衰退,血内雌激素水平降低,骨吸收及骨形成均加速,骨吸收过程短而骨形成过程长,造成高转换型骨量丢失,以致骨小梁断裂、穿孔所致。

孕激素可增加骨形成,有效地防止绝经后骨丢失。孕酮刺激骨钙素基因表达及其合成。女性E2、睾酮(T)、孕酮(P)及男性T水平减少是造成骨代谢紊乱和OP的重要因素。

6.2 钙调激素 目前常见的钙调激素有甲状旁腺激素(PTH)、降钙素(CT)、1.25(OH)2D3。钙、磷、镁等代谢紊乱、胰岛素不足、高血糖等多种原因,会出现PTH、CT、1.25(OH)2D3的分泌及代谢失常及三者的平衡失调,从而影响骨代谢,出现 DO,表现为骨吸收增加,骨形成减少与缓慢,骨吸收大于骨形成。

动物实验研究表明,DM时 CT是下降的,并认为 CT下降是由血钙下降引起的,当血钙刺激 PTH升高后仍不能使降低的血钙浓度恢复正常时,CT就下降,从而协同 PTH维持血钙的正常水平,糖尿病患者体内CT低于正常,其抑制破骨细胞活性、减少骨吸收的作用降低,故 CT下降也可能是 DO发生的重要原因。

2型糖尿病多并发糖尿病肾病,肾功能下降可导致 1a羟化酶活性降低,机体对PTH及生长激素的反应性降低,进一步导致 1.25(OH)2D3生成减少,PTH增加又可降低肾脏对25(oH)D3羟化的能力,1.25(OH)2D3生成减少,使肠、肾小管钙的吸收下降,从而导致骨质疏松。

对于2型糖尿病并发骨质疏松,各研究结果也不一,有的研究显示2型糖尿病的患者骨密度升高,有的降低,有的不变。这是因为体内存在着相互对立的作用机制,即肥胖和高胰岛素血症。2型糖尿病患者早期存在高胰岛素血症,胰岛素能促进成骨细胞活性,因此出现骨密度增加。而且多数本型患者为肥胖者,肥胖对骨密度的保护机制在于它增加了骨负荷,促进骨形成,同时有胰岛素、雌激素、瘦素参与作用,并可影响性激素结合蛋白而间接影响游离性激素水平。但随着病情的发展,患者的胰岛功能逐渐衰退,胰岛素水平下降,骨吸收大于骨形成,最终导致骨密度下降。这可能是造成骨密度检测结果不一致的原因之一。随着研究的深入,我们发现,对于2型糖尿病能导致骨质疏松的看法越来越多,其影响因素也在不断地被发现及验证。我们必将一直关注着它的进展。

7 病程

有学者报道,2型糖尿病患者骨矿密度丢失与病程可能有关,尤其病程在8年以上者。因随病程延长,糖尿病慢性并发症增多,糖尿病肾病及糖尿病合并脂肪肝可影响1,25(OH) D 形成,肠钙吸收减少。糖尿病合并神经。血管病变,造成骨组织供血不足和缺氧,引起骨代谢障碍,促进骨质疏松发展。随病程延长,骨吸收越明显,更易产生骨量丢失[23] 。

参 考 文 献

[1] 罗静聪,伍援朝,李双庆. 老年2型糖尿病患者骨密度变化及影响因素.现代预防医学,2004,31(2):176.

[2] Vlassara H.Recent progress in advanced glycation end products and Diabetic complications.Diabetes,1997,46 (Suppl2):s1925.

[3] Katayama Y,Akatsu T,Yamamoto M,et al.Role of nonenzymatic glycosylation of type 1 collagen in diabetic osteopenia.J Bone Miner Res,1996,11:931937.

[4] Antonio D.Effects of advanced glycation end products on the proliferation and differentiation of osteoblastlike cells. Mol Cell biochem,1997,170:4345.

[5] Miyata T,Kawai R,Taketomi S,et al. Possible involvement of advanced glycation end products in bone resorption.NephrolDial transplant,1996,11(Suppl5):5457.

[6] Takagi M,Kasayama S,Yamamoto T,et al. Advanced glycation endproducts stimulate interleukin6production by human bonederived cells.J Bone Miner Res,1997,12:439446.

[7] Vlassara H, Brownlee M, Manogue KR, et al. Cachectin/TNF and IL1 induced by glucosemodified protein:role in normal tissue remodeling.Science,1998,240:15461548.

[8] 孙彦, 李兴, 朱亦. 不同浓度葡萄糖对大鼠骨髓破骨细胞分化的影响. 中国骨质疏松杂志, 2007,13(4):239.

[9] 周玮, 姬秋和, 张南雁,等.不同浓度葡萄糖对MG63细胞株护骨素和护骨素配体及其相关因子表达的影响. 医学研究生学报,2007,20(2):146.

[10] Surez F.Silve C. Effect of parathyroid hormone on arachidonic acid metabolism in mouse osteoblasts :Permissive action of dexanethasone.Endocrinology,1992,130:592598.

[11] Higashi Y,Takenaka A,Takahashi S,et al. Effect of proteins restriction on the messenger RNA contents of bonematrix proteins, insulinlike growth factor and insulinlike growth factor binding proteins in femur of ovariectomized rats.Br J Nutr,1996,75:811823.

[12] Boonen S, Mohan S, Dequeker J, et al. Downregulation of the serum stimulatory components of the insulinlike growth factor (IGF) system (IGFI、IGFII、IGFBp3 and IGFBp5) in agerelated(typeII)femoral neck osteoporosis.J Bone Miner Res, 1999, 14: 21502158.

[13] Rosen CJ ,Spencer EM, Lin LC. In vivo faction of IGFII on bone formation and resorption in rats. J Cell Biochem, 1994,56:348350.

[14] BarrettConnor E,Holbrook TL.Sex differences in osteoporsis in older adults with noninsulindependent diabetes mellitus.JAMA,1992,268:33333337.

[15] Doherty RO,Stein D,Foley J,et al. Insulin resistance. Diabetologia, 1997, 40:B10B15.

[16] Evans DM,Ralston SH.Nitric oxide and bone. J Bone Miner Res, 1996,11:300305.

[17] MacPherson H,Noble BS,Ralston SH,et al.Expression and functional role of nitric oxide synthase isoforms in human osteoblastlike cells .Bone,1999,24:179185.

[18] Damoulis PD, Hauschka PV. Nitric oxide acts in conjunction with proinflammatroy cytokines to promote cell death in osteoblasts. J Bone Miner Res,1997,12:412422.

[19] Suda T,OelznerP, Hein GY .Modulmion of osteoclast differentiation by local factors. Bone,2004,26(4):875879.

[20] 仲昭宽.血清IL6 水平与2型糖尿病患者骨质疏松关系的探讨. 山东医药,2005,45( 22 ):15.

[21] 刘红光, 区品中, 吴波 ,等.雌激素及雄激素对去攀丸大鼠骨质疏松形成的干预研究.中国骨质疏松杂志,2003,2(9):1618.

[22] 李卫,苗游德,苟淑芹. 老年男性骨密度与IGF1 与骨代谢相关激素的关系研究.中国骨质疏松杂志,2002,4(8):287289.

[23] 曾祥琴,胡肇衡.糖尿病与骨质疏松关系.新疆医学,2007,37:119120.