ER、PR和p53在卵巢肿瘤中的表达及临床意义

摘要：卵巢癌是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，在我国，卵巢癌病死率约为38%，居妇科恶性肿瘤首位，但卵巢癌未随着医学科研的进展而有效降低病死率，故研究如何拓展更为有效的治疗方案，提高综合疗效显的尤为重要。

关键词：ER、PR、p53；卵巢肿瘤

1 卵巢肿瘤内分泌治疗基因治疗

自20世纪90年代初至今，卵巢癌的治疗方式主要为手术联合术后化疗。尽管经典的卵巢癌细胞减灭术和化疗水平不断改进，晚期卵巢癌的5年存活率仍较低。尤其对于复发性及难治性卵巢癌，手术及化疗效果不理想，综合治疗成为治疗最重要手段和发展方向。对于卵巢癌的发病机制尚未明确，目前有两种假说已在流行病学上获得支持并逐渐被人们接受：①高促性腺激素假说：认为卵泡上皮暴露于持续高水平的垂体促性腺激素环境，增加了卵巢癌变的可能性；②持续排卵学说：认为卵巢癌的发生是排卵持续作用于卵巢上皮，造成创伤和由此而致有丝分裂对卵巢上皮刺激生长长期而反复作用的结果。以上两种假说都提示了卵巢癌可能为激素依赖性肿瘤。而激素依赖性肿瘤中，乳腺癌与子宫内膜癌的雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）等测定的临床意义已被公认，相应的内分泌治疗现已在逐渐开展并取得一定的疗效。那么将内分泌治疗引进到卵巢癌的治疗中是否能提高患者的疗效呢？内分泌治疗作为综合治疗的重要组成部分，可能是卵巢癌治疗中的一个突破。女性生殖系统是性激素的靶向器官，卵巢癌的发生与女性性激素作用的关系及性激素对卵巢癌细胞的侵袭和转移作用的影响日益引起国内、外妇科肿瘤研究者的关注，但其作用机制迄今尚未明了。雌激素：雌激素主要由卵巢分泌，已有研究显示：雌激素对不同卵巢肿瘤细胞株的增殖、分化和凋亡的影响不尽相同。已有体外实验证实雌激素具有促进卵巢癌细胞株增殖和转移的作用，可能机制有上调凋亡抑制基因Bcl-2的表达、增加胰岛素生长因子受体和表皮生长因子受体的数目、促进细胞分泌肽类生长因子、增加细胞外基质蛋白、增加转化生长因子-α的释放、癌基因c-myc等的表达增加等。孕激素：研究表明，孕激素具有部分拮抗雌激素促进细胞凋亡的作用，可能是通过抑制癌基因c-erbB2和组织蛋白酶D的表达、上调P53的表达等途径。孕激素通过与PR结合后抑制ER的生物效应，其机制是：①抑制ER及其所有功能产物的产生，包括ER和PR；②干扰ER复合物转位，使核内ER浓度降低；③破坏ER的稳定性，缩短其作用时间；④加速雌激素和ER的代谢、降解和清除。

雌、孕激素是通过其受体蛋白发挥作用的，因此测定受体蛋白含量对判断雌、孕激素作用更加直接。ER、PR在各组织中的含量及分布随体内雌激素、孕激素的水平而变化，以完成不同生理状态下对靶器官功能的精密调节。流行病学研究、动物实验和激素受体的研究都显示许多的卵巢恶性肿瘤也可能是内分泌相关或激素依赖性或疾病。研究认为，ER、PR在卵巢癌中的表达水平除子宫内膜癌以外最高。临床上依据受体状态判断子宫内膜癌预后并进行内分泌治疗，能显著提高疗效和生存率，但雌、孕激素受体在上皮性卵巢癌中的生物学功能尚不十分清楚。

肿瘤的发生涉及癌基因的激活、抑癌基因的失活、凋亡抑制及细胞周期失调等多种基因的变化。几乎所有人体组织中都有p53的表达，但由于其含量少，表达水平低，半衰期短，且极不稳定，若能查到p53表达则说明已发生突变。其所表达的产物为分子量53kD的核磷酸蛋白。P53蛋白在细胞生长增殖过程中，起着"分子警察"的作用。野生型p53基因抗肿瘤作用主要是进行细胞周期检查点的这个农场调控，使DNA损伤细胞进入G1/G0期阻滞和DNA修复程序，而不能进入S期，从而抑制细胞的恶性增生，而一旦p53发生突变，这种作用将会大大降低。因为突变型p53蛋白较野生型p53蛋白的半衰期延长，所以才可以用免疫组织化学监测到。p53突变后，失去了对细胞增殖的抑制作用，受损伤异常的细胞不断增殖，最终导致肿瘤形成。有研究显示p53在卵巢癌组织中阳性率明显高于癌旁正常组织且与组织学分级呈正相关，提示p53异常表达在肿瘤细胞的增殖和发展中起重要作用。综合大量关于消化道肿瘤的研究发现，p53突变率较高的肿瘤病情发展快，易转移，对放化疗不敏感，因此预后也较差。目前众多研究表明，卵巢癌中存在p53基因的频繁丢失和突变，并与病理及临床特征有关。良性卵巢肿瘤中一般不存在p53基因的突变，p53蛋白为阴性或低水平表达，早期交界性卵巢肿瘤的p53蛋白表达多正常，而晚期可见过度表达。在临床分期与p53表达研究中，发现早期肿瘤（临床Ⅰ-Ⅱ期）p53表达与晚期肿瘤、复发癌、转移癌的p53表达差异有显著性。P53表达强度与患者的年龄、肿瘤细胞类型及残存瘤的大小无关。P53阳性表达主要发生在卵巢癌晚期，提示p53突变可能是卵巢癌发展过程中的后发现象和事件。突变型p53蛋白在淋巴结转移患者卵巢组织中呈现高表达，随着卵巢癌期别的增加，p53蛋白呈现高表达，可能与突变p53丧失对癌细胞G1/G0期组织功能有关，而且，p53蛋白的高表达与卵巢癌的复发关系密切。由此推测，突变型p53蛋白的表达与卵巢癌的恶性程度及预后有着密切的关系，可考虑作为判断卵巢癌预后的一个重要指标。国内学者有报道ER、PR、P53的检测对上皮性卵巢癌的化疗敏感性有关。

国外有学者研究提示发生p53基因无效突变的卵巢癌患者较之发生p53基因错义突变者预后更差（前者存活期1.4年，后者3.6年），并报告对晚期卵巢癌患者多次应用腺病毒载体向腹腔内导入功能性p53抑癌基因行基因治疗并联合化疗治疗的患者平均存活率有所提高。p53基因的异常表达与卵巢癌的发生有关，其异常表达强度与肿瘤的分化及患者的预后有关，有助于进一步了解肿瘤的恶性程度、对于早期诊断及判断预后具有积极作用。p53抑癌基因改变在卵巢上皮性恶性肿瘤中被广泛研究，但在卵巢透明细胞癌中报道较少，卵巢透明细胞癌p53基因突变很少见，提示卵巢透明细胞癌的发生与发展中不起关键性作用，不同于其他的卵巢上皮性恶性肿瘤。

2 小结

综上所述，雌、孕激素、p53在卵巢癌的发生和发展以及内分泌治疗、预后中均起重要作用。从ER、PR受体角度及p53基因蛋白表达方面研究无疑会对卵巢癌的发生、发展机制以及临床治疗有重要的指导作用。研究ER、PR、p53在整个上皮性卵巢肿瘤不同阶段、不同分期、不同分级及不同类型中的分布及表达情况，以明确ER、PR、p53在卵巢肿瘤的发生发展中意义，可以为临床治疗卵巢癌提供新途径和新思路及基础理论支持。

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