药物治疗甲状腺功能亢进症的几个问题

甲状腺功能亢进症在中医属瘿病范畴，国外学者爱尔兰医生Robert Jamel Graves在1835年首次完整地对甲状腺功能亢进症(Graves)病进行了描述。人们对甲状腺功能亢进症治疗手段的摸索过程较为曲折，最终手术治疗、放射性碘治疗、抗甲状腺药物逐渐从临床实践的沉淀中脱颖而出，成为目前主要的治疗手段。实际临床中,没有2例甲状腺功能亢进患者病情是完全相同的，那么就目前的医疗措施，对这种疾病如何给予患者更合理的治疗呢？

抗甲状腺药物与放射性碘治疗的选择性应用

抗甲状腺药物出现于1941年，以后渐趋成熟并且临床效果显著，治愈率达50%。但之后于1973年发表在《美国医学协会杂志》的文章显示，抗甲状腺药物的治愈率只有25%~30%，研究者认为影响治愈率的因素主要是由于饮食中加碘所致。虽然这位研究者后来在1987年发表在《内科学年鉴》的文章中又报道抗甲状腺药物治愈率为50.7%，但人们对其第一篇文章记忆可谓深刻，加之药物的不良反应，如粒细胞缺乏、肝脏损害、甲状腺功能亢进症性心脏病和甲状腺功能亢进症引起的肝脏损害等的报告，都将抗甲状腺药物逼于一隅，于是人们又将眼光投向了放射性碘。

放射性碘发现于1934年，于1942年用于临床治疗甲状腺功能亢进症。从最初的复杂计算和可能出现的不良反应的怀疑到50年临床积累，人们发现，放射性碘治疗甲状腺功能亢进症的不良反应除甲状腺功能减退发生率较高外，其他都不常见。放射性碘治疗后甲状腺癌的风险甚至低于未行放射性碘治疗者。白血病和其他恶性肿瘤的发生风险与正常人群相比没有升高。目前缺乏或尚无确信资料可证实放射性碘治疗后，可引起不孕、遗传突变和致畸等风险的增高。总之，放射性碘治疗逐渐被人们所认可。

就放射性碘治疗最常引起的甲状腺功能减退症与甲状腺功能亢进症比较而言，甲状腺功能减退症比较容易诊断，容易控制，最主要的是甲状腺功能减退症的危害相对较甲状腺功能亢进症低，因此，认为甲状腺功能减退症这种治疗结局被认为是可接受的终点。并且，随着放射性碘的广泛应用，适应证也进一步扩大了。最初认为浸润性突眼是131I治疗的禁忌证，但后来发现131I不会引起新的眼病，对稳定的浸润性突眼无影响，虽可使活动性浸润突眼加重，但应用糖皮质激素可有效预防。

鉴于放射性碘治疗的确切疗效，以及快捷、简便的特点，美国甲状腺学会（ATA）推荐，131I应作为治疗甲状腺功能亢进症的首选方法。难道抗甲状腺药物真的就退居二线了？从20世纪90年代到现在，重新审视抗甲状腺药物的疗效，就会发现这些药物的应用可能走了一个弯路。

在1997年《甲状腺》发表的一篇文章表明，甲状腺功能亢进症患者如果甲状腺较小、年龄＞40岁及促甲状腺素受体抗体(TRAb)滴度较低者应用抗甲状腺药物缓解率可达80%。2003年《内分泌学杂志》发表的另一项针对亚洲人群的研究认为，较小维持量抗甲状腺药物对预测药物治疗后是否复发很有意义。2010年《甲状腺》发表的一项最新的研究表明，在应用甲巯咪唑治疗的Graves甲状腺功能亢进症患者在维持治疗阶段促甲状腺激素（TSH）稍升高者，停药后随访6个月、12个月、24 个月时缓解率分别为90%、87.5%和85%；维持治疗阶段TSH在正常水平者停药24个月时缓解率也高于50%。施秉银教授等进行的研究发现，规律和个体化的ATD治疗，对甲状腺轻中度肿大患者及TRAb阴性者可获得88.7%的缓解率。同时，研究组还发现，复发史、治疗后甲状腺未明显缩小、停药前TSAb阳性和TSH仍被抑制是Graves病药物治疗后复发的危险因素。由此可见，抗甲状腺药物有选择地使用，缓解率可达50％～80％，并可避免终身甲状腺功能减退症和使用左旋甲状腺素。

这些循证医学证据表明，如果不加选择地全部或大部分患者采用131I治疗，其中一部分通过药物治疗能够达到最佳治疗效果的患者将有可能成为需要终身服药治疗的甲状腺功能减退患者，得不偿失。但对于老年患者、甲状腺肿大明显、对抗甲状腺药物过敏、术后复发、需要迅速永久控制甲功者都可首选放射性碘治疗；对年轻人和儿童患者，甲状腺明显肿大、甲状腺功能亢进症合并可疑癌性结节者可采取手术治疗。

药物不良反应一直以来也是临床医生最为关注的问题，成人发生率很低，大部分可以预防和治疗。

其中最严重的粒细胞缺乏发生率较低，约为0.4%，并通常在最初治疗前几个月出现。对于粒细胞缺乏，目前的临床手段是完全可以预测和预防的，即使已经发生也可应用粒细胞集落刺激因子 (G -CSF)给予特异性治疗。

毒性肝损害虽然非常严重甚至致命，但严重的肝脏并发症发生率一般很低，丙硫氧嘧啶主要引起肝细胞坏死，甲巯咪唑主要引起胆汁瘀积，一旦发生即刻停用所使用的药物，采用131I治疗。目前不建议常规监测肝功能，只有可疑病例应动态监测肝功变化。

甲巯咪唑与丙硫氧嘧啶的比较

常用的甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶二者相较，前者效能是后者的10倍，而且维持时间较长。最近美国有学者指出，甲巯咪唑可能是最少引起毒性反应的药物，目前建议在妊娠前3个月使用丙硫氧嘧啶然后改为甲巯咪唑。近期美国食品药品管理局（FDA）组织相关人员对抗甲状腺药物的评估也得出类似结论，不建议将丙硫氧嘧啶作为常规一线药物使用。美国内分泌学会及其他顾问组建议临床医生应优先使用甲巯咪唑，除非没有该药物、药物过敏或伴妊娠时可用丙硫氧嘧啶。

因此，对大部分甲状腺轻、中度肿大，有条件定期随访，特别是大多数新诊断者，应优先选择抗甲状腺药物。其中甲巯咪唑优于丙硫氧嘧啶，丙硫氧嘧啶可用于甲状腺功能亢进症极严重者和妊娠期甲状腺功能亢进症患者。对于治疗时间应根据患者实际情况来制定，以前所推荐的疗程6～24个月的描述应该废止，大多数患者需要≥2年的治疗时间。当最小维持剂量下甲状腺功能正常＞6个月，可考虑停药。

激素对改善甲状腺功能亢进症预后的影响

Graves病是一种自身免疫性疾病，那么应用激素和免疫抑制剂效果如何？纵观过去近50年的临床观察及相关研究，激素的应用并不会给Graves甲状腺功能亢进症抗甲状腺药物治疗的总体预后带来益处。

Graves眼病患者，给予肾上腺素皮质激素如甲基强的松龙静脉输注，具体0.5~1.0 g隔日输注共3次，2周后重复，共进行3~4个周期，如果效果不好则减半后再用4个周期。这种方法较口服给予激素更为有效，不良反应较小，患者耐受良好，但在治疗过程中要预防重症肝损害。浸润性突眼还可给予球后外放射，与糖皮质激素联合使用可增加疗效。对于严重突眼、可能导致失明的患者可进行眼眶减压手术。

加用激素对Graves眼病有效，但对甲状腺功能亢进症总体预后无明显益处，这种治疗上的差异可能是因为应用激素联合免疫抑制剂是针对抗体介导的非特异性炎症，而不是针对病因。

小贴士：甲亢的鉴别诊断

①单纯性甲状腺肿：除甲状腺肿大外，并无甲亢的典型症状。虽然有时131I摄取率增高，T3抑制试验大多显示可抑制性。血清T3、rT3均正常。②神经官能症。③自主性高功能性甲状腺结节，扫描时放射性集中于结节处：经TSH刺激后重复扫描，可见结节放射性增高。④其他：结核病和风湿病常有低热、多汗心动过速等，以腹泻为主要表现者常易被误诊为慢性结肠炎。老年甲亢的表现多不典型，常有淡漠、厌食、明显消瘦，容易被误诊为癌症。单侧浸润性突眼症需与眶内和颅低肿瘤鉴别。甲亢伴有肌病者，需与家族性周期麻痹和重症肌无力鉴别。