临床药师参与治疗1例马尔尼菲青霉菌肺部感染

摘 要 1例63岁中老年男性因“咳嗽、发热伴淋巴结肿大1月余”入院，根据淋巴结穿刺的病理结果确诊为马尔尼菲青霉菌肺部感染。患者病情严重，感染累及心脏，全身炎症反应强烈。确诊后立即给予伊曲康唑注射液抗真菌治疗，但在治疗的第19天，医生将伊曲康唑注射液改为伊曲康唑胶囊序贯治疗，临床药师考虑到患者此时的病情尚不稳定且伊曲康唑口服胶囊的生物利用度低，其血药浓度达不到有效抗菌浓度，建议继续使用伊曲康唑注射液控制病情，待患者病情稳定后可考虑给予生物利用度较高的伊曲康唑口服溶液序贯治疗。临床医生采纳临床药师的意见，继续给予伊曲康唑注射液治疗，1周后患者病情相对稳定，予以出院。3周后患者门诊随访，病情进一步好转，且无药物不良反应发生。

关键词 马尔尼菲青霉菌 伊曲康唑 临床药师

中图分类号：R519 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2016）13-0071-02

Treatment of pulmonary infection with Penicillium marneffei involved by clinical pharmacist： 1 case report

GU Yongli1*， YE Xiaofen2**， JIN Meiling3， CAI Yingyun4， LV Qianzhou2（1. The Ministry of Health Clinical Pharmacists Training Base， Zhongshan Hospital， Fudan University； 2. Pharmaceutical Preparation Section， Zhongshan Hospital， Fudan University； 3. Department of Respiratory Medicine， Zhongshan Hospital， Fudan University； 4. Senile Disease Section， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT A 63-year-old man was hospitalized due to cough， fever and swollen lymph nodes for more than a month. According to the results of pathological lymph node biopsy， lung infection with Penicillium marneffei was clearly diagnosed. The pathogenic condition was serious with strong systemic inflammatory response and the infection was involved in his heart. Antifungal therapy with itraconazole injection was immediately administered. However， in the 19th day of treatment， the clinician replaced itraconazole injection with itraconazole capsules for sequential treatment. Considering the patient’s condition and the low bioavailability of itraconazole oral capsule， clinical pharmacist suggested that the patient should continue itraconazole intravenous injection to control the disease and switch to itraconazole oral solution for sequential treatment after the patient condition was stable. The clinician adopted this suggestion and continued itraconazole intravenous injection. A week later， the patient’s condition was relatively stable and discharged. Three weeks later， the patient followed up in the outpatient and his condition was further improved without adverse drug reactions.

KEY WORDS Penicillium marneffei； itraconazole； clinical pharmacist

马尔尼菲青霉菌（PM）是一种侵犯全身多器官的条件致病性真菌，马尔尼菲青霉病（PSM）是由PM感染引起的一种罕见的致死性真菌病。PSM多继发于艾滋病、血液恶性肿瘤、糖尿病、结核病、系统性红斑狼疮、器官移植受者或有糖皮质激素、细胞毒性药物用药史的患者，为艾滋病患者重要的死因之一[1]。本文就1例免疫功能正常者马尔尼菲青霉菌肺部感染的抗真菌治疗进行讨论。

1 病史摘要

患者，男性，63岁。身高172 cm，体重76 kg。因“咳嗽、发热伴淋巴结肿大1月余”入院。 患者1月余前无明显诱因反复出现发热，体温波动在38～38.5 ℃，发热前无明显畏寒、寒战。伴咳嗽、咳白色泡沫痰，量较多。夜间盗汗，两侧颈部淋巴结肿大伴触痛，无咯血、胸痛、气急等不适。当地医院给予静脉滴注头孢类等药物治疗1个月，效果不佳。患者有糖尿病史10余年，目前用精蛋白锌重组人胰岛素混合注射液（优泌林30 R：早14 U/晚12 U，皮下注射），阿卡波糖（50 mg，tid，口服）降糖治疗，血糖控制不佳，波动较大。无其他基础疾病及食物药物过敏史。自起病以来患者神清，精神尚可，食纳、睡眠欠佳，二便如常，体重减轻5 kg。遂至我院门诊就诊。查体： T：36.8 ℃，P：102次/min，R：20次/min，BP：122/73 mmHg。右锁骨上可扪及2 cm×2 cm肿块，质韧，较固定。胸廓无畸形，双肺叩诊清音，听诊呼吸音清。查血常规：WBC：8.3×109/L，N%：71.5%；C反应蛋白（CRP）130.2 mg/L，红细胞沉降率（ESR）72 mm/H。以“淋巴结肿大待查”收入病房。

入院后行辅助检查。痰培养：马尔尼菲青霉菌（+）；淋巴结穿刺病理示：穿刺组织内见较多组织细胞及中性粒细胞，组织细胞内见较多PAS染色阳性空泡样物，考虑真菌感染，倾向马尔尼菲青霉菌感染；胸部X线：两肺渗出伴两侧少量胸腔积液，心影增大；心脏彩超：心包腔内中等量至大量积液。

患者明确诊断为马尔尼菲青霉病菌病。确诊后即给予静脉伊曲康唑注射液抗真菌治疗，给药方法为：前48 h给予负荷剂量，200 mg，ivgtt，q12 h；随后给予200 mg，ivgtt，qd维持治疗。因患者病情严重，已累及心脏，并出现喘息，心率加快，血压升高等情况，考虑全身炎症反应严重，并存在心衰，故予以呋塞米（20 mg，iv）利尿、去乙酰毛花苷（0.4 mg，iv）减慢心率，硝酸甘油（10 mg，ivgtt）增加心肌氧供，那屈肝素钙（4 100 IU，sc）抗凝等对症治疗，同时给予甲泼尼龙（40 mg，iv）抗炎治疗。经上述治疗后，患者炎症指标（WBC、N%、CRP、ESR、PCT）逐渐下降，心功能（pro-BNP）及肝功能（ALT）亦逐渐改善。但在抗真菌治疗的第19天，医生将静脉伊曲康唑改为伊曲康唑胶囊200 mg，po，bid，随后患者炎症指标（ESR、CRP）及心功能指标（BNP）均有所回升，考虑可能为伊曲康唑口服胶囊生物利用度低，在体内不能达到有效的血药浓度所致。

患者入院后主要的实验室检查指标变化见表1。

2 药师分析与建议

患者入院时伴有贫血、发热、多发淋巴结肿大、心衰等全身症状，属于重度马尔尼菲青霉菌感染，第44版热病[2]及《肺真菌病诊断和治疗专家共识》[3]指出，对于中重度感染的患者，推荐静脉给予两性霉素B 0.5～1.0 mg/（kg・d） 2周后，接着口服伊曲康唑400 mg/d×10周，然后200 mg/d巩固治疗防止复发。虽然两性霉素B为治疗马尔尼菲青霉菌感染的首选药物，但该药不良反应多，耐受性差，考虑到患者目前的全身状况差，无法耐受其不良反应。同时，两性霉素B只有静脉制剂，必须在医院密切监护下静脉滴注，使用不便。而且其脂质体的价格很高，医保不能支付，患者需要使用的疗程较长，而该患者的经济状况相对较差。此时医生选用不良反应相对较少，抗真菌效果尚可，且价格较低的伊曲康唑是合理的 [4-5]。

在静脉使用伊曲康唑抗真菌治疗的第19天，医生将其改为口服胶囊，200 mg，po，bid。临床药师认为此治疗药物调整欠合理，分析如下：虽然在抗真菌治疗的第19天，患者咳嗽、发热等症状及炎症指标（WBC、N%、CRP、ESR）已有所好转，但仍存在贫血（Hb 104 g/L）、低蛋白（ALB 31 g/L）、多处淋巴结肿大和心功能不全（pro-BNP 292.7 pg/ml及心包积液）。可见，患者病情并未稳定，将伊曲康唑静脉注射液改为伊曲康唑胶囊可能因血药浓度不足而影响疗效。随后的实验室检查指标亦证实了患者的病情有所反复（ESR、CRP、pro-BNP均回升，表1）。临床药师及时向医生反馈，提供伊曲康唑口服制剂的药动学信息，认为此时换用伊曲康唑口服胶囊血药浓度达不到有效抗菌浓度。临床药师和医生共同讨论后确定患者继续使用伊曲康唑注射液200 mg，ivgtt，qd控制病情，待患者病情稳定后可考虑给予伊曲康唑口服序贯治疗。口服制剂的选择上建议选择伊曲康唑口服溶液（20 ml，po，bid）[6]，而不推荐使用口服胶囊。伊曲康唑为弱碱性（pKa值为3.7），难溶于水，在胃肠道中的溶解速率小，故其口服胶囊生物利用度低，仅为55%。而伊曲康唑口服溶液中伊曲康唑盐通过与羟丙基-β-环糊精的非共价结合增加了水溶性[7]，其生物利用度和稳态血药浓度分别比口服胶囊高30%～37%和23%～31%[8]。且有研究显示，伊曲康唑注射液满疗程后使用伊曲康唑口服液序贯治疗可获得良好效果[9]。

3 随访与结果

讨论之后，医生给予停用伊曲康唑口服胶囊，重新使用伊曲康唑注射液静脉滴注，一周后患者相对病情稳定（ESR、CRP、肝肾功能亦正常），予以出院。出院后，至当地医院继续伊曲康唑注射液（200 mg，ivgtt，qd）治疗3周。门诊随访肝肾功能均正常，血红蛋白、白蛋白、血电解质亦恢复正常，心包积液明显减少，淋巴结亦明显缩小，用药过程中无明显的不良反应发生。综合评估后，认为可以口服序贯治疗。考虑到患者病情较重，伊曲康唑口服制剂生物利用度相对较低，医生选择伏立康唑口服片剂治疗。

4 结语

在对本例患者的药物治疗过程中，临床药师充分发挥了其药学专业特长，根据药物的药代动力学特点，并结合患者的病情，在医生更改治疗方案时能及时发现问题，并向医生反馈，避免了患者因剂型选择不当而影响治疗效果。从本例中，我们认识到临床药师应全方位的关注患者用药，不能仅局限于药物的药理作用、不良反应、相互作用，药物的剂型及药代动力学特点也不容忽视，最大的发挥临床药师的自身价值，最好地服务患者。

参考文献

[1] 叶枫， 罗群， 周滢， 等. 非HIV感染的马尔尼菲青霉病2例报道并文献复习[J]. 中国真菌学杂志， 2013， 8（6）： 342-347.

[2] Sanford JP. 热病： 桑福德抗微生物治疗指[M]. 范洪伟， 吕玮， 王焕玲， 译. 44版， 北京： 中国协和医科大学出版社， 2014： 123.

[3] 中华医学会呼吸病学分会感染学组. 肺真菌病诊断和治疗专家共识[J]. 中华结核和呼吸杂志， 2007， 30（11）： 821-834.

[4] 陈蕊. 4种抗真菌药物对马尔尼菲青霉感染体外药敏试验与临床疗效[J]. 河南医学研究， 2013， 22（4）： 538-539.

[5] Larsson M， Nguyen LH， Wertheim HF， et al. Clinical characteristics and outcome of Penicillium marneffei infection among HIV-infected patients in northern Vietnam[J/OL]. AIDS Res Ther， 2012， 9（1）： 24. doi： 10. 1186/1742-6405-9-24.

[6] 国家药典委员会. 化学药和生物制品卷-中华人民共和国药典临床药须知-2010年版[M]. 北京： 中国医药科技出版社， 2011： 809.

[7] 王懿睿， 杜光. 伊曲康唑制剂的研究进展[J]. 医药导报， 2008， 27（7）： 815-817.

[8] Prentice AG， Glasmacher A. Making sense of itraconazole pharmacokinetics[J]. J Antimicrob Chemother， 2005， 56（Suppl 1）： i17-i22.

[9] 黄磊， 蔡文训， 张卫星， 等. 伊曲康唑注射液和口服液对ICU深部真菌感染的序贯治疗[J]. 广东医学， 2007， 28（4）： 645-647.