口腔肿瘤患者精神心理因素评估及相关物质基础的初步研究

[摘要] 目的 认识口腔肿瘤患者及配偶的精神心理因素变化规律，探索其相关物质基础。方法 选取2011年12月—2012年8月间四川大学华西口腔医院确诊的口腔恶性肿瘤患者40例、良性肿瘤患者35例、恶性肿瘤配偶18例，应用症状自评量表（SCL90）按照5级评分标准，测评每位受试者精神心理状况。于入院次日上午9点抽取受试者的全血，分离提取血清，采用高效液相色谱-质谱分析血清中儿茶酚胺以及糖皮质激素含量。结果 恶性肿瘤组强迫症状、抑郁与其他因子分均高于良性肿瘤组，差异有统计学意义（P

[关键词] 症状自评量表； 口腔肿瘤； 高效液相色谱-质谱

[中图分类号] R 395 [文献标志码] A [doi] 10.7518/hxkq.2014.01.011

Preliminary study of assessment of mental health level among oral tumor patients and difference of relevant material basis Li Bo1， Li Li2， Duan Zexi1， Huang Yibing1， Pan Weiyi1， Guo Daimo1， Zou Xiaoli3， Zhu Cairong4， Xie Huixu1. （1. State Key Laboratory of Oral Diseases， Dept. of Head and Neck Tumor Surgery， West China Hospital of Somatology， Sichuan University， Chengdu 610041， China； 2. Dept. of Medical Record Management， West China Second University Hospital， Si-chuan University， Chengdu 610041， China； 3. Dept. of Sanitary Technology， West China School of Public Health， Sichuan University， Chengdu 610041， China； 4. Dept. of Health Statistics， West China School of Public Health， Sichuan University， Chengdu 610041， China）

[Abstract] Objective To investigate the difference in mental health status of oral tumor patients and their spouses， and explore the differences on the basis of relevant materials. Methods Forty patients with oral cancer， eighteen spouses， and thirty-five patients with oral benign tumor were diagnosed in the West China Hospital of Stomatology between December 2011 and August 2012 and assessed with symptom checklist-90 （SCL90） （the 5-grade scoring）. Participants were assessed independently according to their conditions. Blood samples were obtained from the participants by syringe on the second admission day. A method was developed to determine the concentrations of catecholamine and glucocorticoid in the serum using high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry（HPLC-MS/MS）. Results The scores for compel， depression and rests in the cancer group and benign tumor group were statistically significant （P

[Key words] symptom checklist-90； oral tumor； high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry

随着生物—心理—社会医学模式的提出和认识的深入，精神心理因素作为重要的促癌因素逐渐被人们所重视。国内外许多报道表明：精神心理因素与恶性肿瘤的发生发展及预后密切相关[1]。个体面临或察觉（认知、评价）到环境变化（应激原）对机体有威胁或挑战时作出的适应和应对称为应激[2]。应激过程是一种强烈的能量代谢过程，可促使神经内分泌系统释放如儿茶酚胺、可的松等多种应激激素，以适应急剧变化的环境刺激。应激过强或持续时间过长，可导致能量过度消耗和激素分泌紊乱，从而导致包括恶性肿瘤在内的身心疾病的发生[3-5]。目前，口腔肿瘤患者的精神心理因素状况，以及血清中神经内分泌物质变化规律国内外鲜见报道[6]，为了解和认识口腔肿瘤患者精神心理因素存在状况及其影响疾病发生发展的物质基础，笔者研究了精神心理因素变化与患者血清及肿瘤组织中儿茶酚胺和类固醇激素类物质水平之间的关系。

1 材料和方法

1.1 对象

随机选取2011年12月—2012年8月间四川大学华西口腔医院头颈肿瘤外科收治的口腔肿瘤住院患者80例。其中恶性肿瘤40例，良性肿瘤40例（5例术后病理证实为恶性者被排除），同时纳入恶性肿瘤配偶18例。纳入标准：能进行有效地访谈；年龄为18～80岁；患者知情同意，并自愿参加；不存在幻觉、妄想等精神病性症状，不符合双相障碍、躯体疾病引起的情绪障碍、认知障碍和精神发育迟滞等诊断；恶性肿瘤患者入院前均经病理学确诊，良性肿瘤患者需经术后病理证实。

1.2 工具

所有受试者均进行问卷调查。一般状况调查问卷内容包括：年龄、性别、民族、职业、家庭生活模式（单身、夫妻双人、三口之家及三代同堂）、接受教育程度，既往病史包括是否合并高血压病、糖尿病及脑梗塞等。

症状自评量表（symptom checklist-90，SCL90）是国内外广为采纳的评定量表[7]，有较好的信度与效度，根据原编制者检验，效度为0.77～0.99，其评定结果真实可靠，并有中国正常人SCL90常模提供正常参考数据[8]。患者在同一条件下一次独立完成SCL90，当场交卷。SCL90量表共列出90个症状，量表采用等级评分制，1～5分分别表示从来没有、轻度、中度、偏重和重度。无任何症状者总分为90分。90个项目划分为10大类，由躯体化、强迫症状、人际关系敏感、抑郁、焦虑、敌意、恐怖、偏执、精神病性及其他等，一共10个因子构成，总分反映病情严重程度，分值越高，症状越严重，其反映病情演变，因子分反映有关症状群的特点及治疗后变化。

1.3 色谱和质谱条件

采用高效液相色谱-质谱（high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry，HPLC-MS/MS）分析血清中儿茶酚胺以及糖皮质激素含量。抽取受试者入院次日上午9点的全血，离心分离血细胞以及血清。小心吸取上清作为样品。样品采集后，即放于-80 ℃保存。样品处理前，在血清样品中加入固体的抗坏血酸作为稳定剂，取血清样品0.1 mL，以0.1 mL乙腈沉淀蛋白并提取，充分混匀，漩涡振荡

5 min，15 000 g 离心5 min，取上清液进样分析。使用Ultimate3000 HPLC system（Dionex），色谱柱为HaloTM C18 柱（2.1 mm×100 mm，2.7 μm），柱温25 ℃，流动相为水-甲醇溶液，甲醇-0.1%甲酸=90︰10，等度洗脱，流速100 μL·min-1，进样体积10 μL。

使用3200Q TRAP tandem mass spectrometer（Ap-plied Biosystems）质谱仪，离子化模式为大气压电喷雾离子源（electrospray ionization，ESI），正离子模式；电晕电流11 A；萃取电压2.0 V；离子源温度550 ℃；脱溶剂温度600 ℃；光电倍增管电压650 V；脱溶剂气流量600 L·h-1；锥孔气流量60 L·h-1。使用多反应监测（multiple reaction monitoring，MRM）方式检测，定量离子对m/z扫描范围是50～500。数据采集及处理使用MassLynx和QuanLynx软件。所选择用于分析的母离子和子离子见表1。

1.4 统计学分析

采用SPSS 19.0统计软件包对数据进行分析，对压力总分进行描述性分析、t检验、方差分析，计数资料统计推断使用卡方检验，比较两组资料的率。计量资料用均数±标准差表示，两组资料均数比较用t检验；不满足t检验条件的，采用秩和检验进行分析。所有病例资料均按照项目进行赋值，使用Epi-data 3.1软件双人录入，P

2 结果

2.1 一般资料

纳入患者：恶性肿瘤40例，年龄27～78岁，平均年龄（50.70±12.39）岁，男女比例7︰3；良性肿瘤40例（其中5例术后病理证实为恶性者排除），年龄18～74岁，平均年龄（46.37±14.57）岁，男女比例3︰2。同时纳入恶性肿瘤配偶18例，年龄37～76岁，平均年龄（56.30±11.73）岁，男女比例5︰4。恶性肿瘤组与良性肿瘤组和恶性肿瘤配偶组之间基线特征差异无统计学意义；受试者婚姻状态、教育背景、到达医院的距离、到达医院花费时间等差异无统计学意义，可认为恶性肿瘤组与良性肿瘤组和恶性肿瘤配偶组具有可比性（表2、3）。

2.2 症状自评量表分析

由表2、3可见，恶性肿瘤组SCL90总分与良性肿瘤组和恶性肿瘤配偶组之间差异均无统计学意义（P=0.084，P=0.218）。恶性肿瘤组强迫症状、抑郁与其他因子分均高于口腔良性肿瘤组，差异有统计学意义（P

2.3 质谱检测结果分析

标品分析的色谱质谱图像见图1、2。血清肾上腺素、去甲肾上腺素、氢化可的松与可的松的质谱检测结果表明：恶性肿瘤组与良性肿瘤组、恶性肿瘤配偶组间差异均有统计学意义（P

3 讨论

应激反应的一个重要组成部分，涉及激活交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS）和产生介质，如儿茶酚胺去甲肾上腺素和肾上腺素，SNS和肾上腺髓质都能同时产生[9]。动物研究[10]已表明：慢性压力可以增加肿瘤中、肿瘤转移部位（如脾和大网膜等）以及器官（如卵巢）中的去甲肾上腺素含量。β-肾上腺素受体的信号能加快恶性癌症的发展过程，加快新生血管形成，侵袭和转移等[10-11]。在卵巢肿瘤临床研究中，不良的社会支持和抑郁症卵巢癌患者肿瘤组织去甲肾上腺素水平显著增高[12]，肿瘤组织与血清中去甲肾上腺素含量的相对值，与肿瘤的分期分级高度相关[13]。

研究[14]发现：抑郁可能通过影响患者的免疫功能从而影响恶性肿瘤的发生、发展及转归。抑郁症患者下丘脑、垂体、肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）轴活动亢进，由于慢性应激时应激相关神经介质的释放失控，大脑、垂体肾上腺、交感神经末梢和肿瘤细胞释放的多种神经内分泌介质和细胞因子，导致其在血液和组织中的水平长期异常升高。这些物质可通过结合位于癌细胞上的相应受体直接调节肿瘤的生长、侵袭和转移[15]。糖皮质激素是由肾上腺皮质分泌的类固醇激素，主要内源性糖皮质激素为氢化可的松和可的松，糖皮质激素的分泌主要受腺垂体促肾上腺皮质激素的调控。正常的生理节律对宿主免疫系统抵抗肿瘤起着重要作用，儿茶酚胺与糖皮质激素类物质在血清中含量非常低[16]，应激导致的生理节律紊乱在肿瘤发生发展中打乱相关的神经内分泌和免疫系统的平衡，动物模型及临床研究[17]显示皮质醇等激素出现异常昼夜节律模式。在慢性心理应激过程中，免疫细胞表达肾上腺素能受体（adrenergic receptors，ARs）和糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR），ARs能激活环磷腺苷反应元件结合蛋白，进一步诱导多种细胞因子基因表达；活化的GR转移至细胞核能干扰多种转录因子的功能，并影响免疫细胞的基因表达[18]。

口腔恶性肿瘤患者SCL90评定总分、阳性项目数和阳性项目均分均高于全国常模，躯体化、抑郁、焦虑、恐怖因子分均高于全国常模，差异有显著性意义。口腔肿瘤的确诊对患者是一个非常大的精神刺激，在等待入院和（或）住院治疗过程中，患者必然会产生不同程度的负性情绪，而情绪忧伤、精神压抑以及严重的心理应激等将抑制自身的免疫系统。这些不良心理问题的出现影响正常功能，使病情进一步恶化，甚至还将严重影响治疗的效果，不利于改善癌症患者的预后。

通过应用SCL90对口腔恶性肿瘤患者进行测试，显示口腔恶性肿瘤患者的总体精神状况和躯体化、抑郁、焦虑、恐怖等方面与正常人比较均有显著差异，说明口腔恶性肿瘤患者存在许多心理症状，心身健康状态较差。而恶性肿瘤组与良性肿瘤组、恶性肿瘤配偶组SCL90总分之间差异无统计学意义。在中国文化中，肿瘤类疾病无论良恶性对患者自身心理压力几乎都是相同的，就诊患者多数对自身疾病都没有正确的认识；而以家庭为单位，家庭成员对疾病的认识也不完全，甚至在临床上出现家属应激状态超过患者本人。

在血清中肾上腺素、去甲肾上腺素、氢化可的松和可的松的质谱检测中，恶性肿瘤组与良性肿瘤组和恶性肿瘤配偶组相比较，差异均有统计学意义。在同样的精神刺激量下，恶性患者血清中肾上腺素、去甲肾上腺素含量升高明显，说明恶性肿瘤的发生过程中精神因素发生有其物质基础。国外的多项研究都发现血清中激素水平的上升在恶性肿瘤的发生发展过程中起了重要作用，可能激活多种原癌基因，促进相关基因的表达[10，12]。这进一步提示精神因素不是单独作用于患者，其必然有深层次的物质基础导致了恶性肿瘤的发生发展，值得进一步研究。

随着社会的发展，生活的节奏越来越快，社会的竞争越来越激烈，人们正在遭遇一个生理疾病和心理疾病的高发期。基于以上，笔者期望能深入研究精神因素在口腔癌恶性肿瘤发生发展中的作用，明确其机制，为建立客观、准确的分子诊断和预测技术奠定理论基础。

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