中药干预乳腺癌血管生成双途径研究进展

摘要：肿瘤新生血管和血管生成拟态是两条重要的血管生成途径，在乳腺癌的发生、发展和转移过程中起着重要的作用。中药在乳腺癌防治中疗效确切，近年来，对肿瘤血管生成抑制方面的研究也逐渐深入。本文对中药干预乳腺癌血管生成双途径及其作用机制的研究进展作一综述，为临床用药和新药的研发提供参考。

关键词：乳腺癌；肿瘤新生血管；血管生成拟态；中药；综述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.02.033

中图分类号：R285；R273.79 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2017）02-0120-07

近年来，随着肿瘤血管理论的不断完善，肿瘤血管生成与乳腺癌发病及治疗的关系逐渐成为研究热点。肿瘤必须通过新生血管提供氧气、养料，并及时清除代谢产物才能持续性生长和发展。因此，通过抑制肿瘤新生血管的形成，减少肿瘤血液、氧气和其他营养物质的供应，可达到抑制肿瘤生长的目的。1999年，Maniotis A J等[1]在做人眼葡萄膜黑色素瘤微循环研究时首次发现一种不同于肿瘤新生血管的全新肿瘤供血方式――血管生成拟态（vasculogenic mimicry，VM），与肿瘤的生长、转移和预后密切相关。在乳腺癌血管生成过程中，肿瘤新生血管和血管生成拟态是2条主要途径，涉及多个相关因子，与乳腺癌的发生发展密切相关。随着中药研究的日益深入，从血管生成角度研究中药作用及机制的文献逐渐增多。兹就中

通讯作者：连增林，E-mail：

药干预乳腺癌血管生成的双途径作用及其机制进行综述，为抗肿瘤药物研究提供参考。

1 中药干预肿瘤新生血管

肿瘤新生血管是由Folkman J [2]首次提出的经典肿瘤血管生成方式，与肿瘤的生长、发展、浸润和转移密切相关。肿瘤新生血管形成，主要受促血管生成因子和血管生成抑制因子的双重调节，两者的平衡最终决定肿瘤新生血管形成方向，当肿瘤组织释放的促血管生成因子的作用超过血管生成抑制因子的作用时，肿瘤向血管生成的方向进行。血管内皮生长因子（VEGF）信号通路和血管生成素（Ang）/受体-2（Tie2）信号通路是参与肿瘤新生血管形成的2条主要途径，常常作为抗肿瘤中药的作用靶点，见表1。

1.1 干预血管内皮生长因子信号通路

VEGF是VEGF信号通路中的重要成员，是肿瘤血管生成过程中作用最强、特异性最高的促血管生成因子。VEGF又名血管渗透因子，能特异性作用于血管内皮，是重要的血管生成正性调节因子，是目前抗癌治疗的作用靶点之一。VEGF家族成员包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盘生长因子（PLGF），主要由肿瘤细胞和巨噬细胞分泌，其中VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D在乳腺癌发生、发展和转移中的相关研究报道较多。VEGF受体（VEGFR）包括VEGFR-1（flt-1）、VEGFR-2（flk-1/KDR）、VEGFR-3（flt-4）、神经纤维因子（NRP）-1和NRP-2。在新生血管形成位点，VEGF与其受体均过量表达，VEGF通过与血管内皮细胞相应受体结合，刺激血管内皮细胞的有丝分裂和迁移以及血管的形成，并增强血管通透性，从而为肿瘤细胞提供充足的营养及侵袭转移基质。

在肿瘤微环境中，缺氧、VEGF等血管生成因子可诱导内皮细胞氨肽酶N（APN）mRNA的表达。曹文庆等[3]比较了乳腺癌组织VEGF与APN表达的相关性，及二者在肿瘤血管发生过程中的相互关系，结果表明VEGF促进血管内皮的增殖，而APN影响血管内皮形态的发生，二者在新生血管生成上可能存在一定的协同作用。在乳腺癌组织中，VEGF表达与瘦素的表达密切相关，二者可能在介导乳腺癌的发生、发展过程中起重要作用。许进等[4]通过免疫组织化学染色法（S-P法）检测VEGF在乳腺癌组织中的表达，发现VEGF表达强度与微血管计数（MVC）呈显著正相关。表明VEGF在乳腺癌血管新生过程中起关键作用。另外，VEGF-A在乳腺癌血管生成中起重要的促进作用，VEGF-C与乳腺癌淋巴结转移密切相关。因此，若同时阻断VEGF-A和VEGF-C表达，可有效抑制肿瘤血管和淋巴管的新生，从而抑制肿瘤增殖和转移。

VEGF信号通路涉及的因子均可能成为抗肿瘤血管生成药物的作用靶点。目前，作用于VEGF途径的药物可以分为2类：①以VEGF为作用靶点；②以VEGF信号通路涉及的相关因子为作用靶点。

1.1.1 以血管内皮生长因子为靶点

1.1.1.1 血管内皮生长因子-A 研究表明，缺氧诱导因子（HIF）-1在多种实体肿瘤中均检测到高表达，且HIF-1α表达和VEGF呈正相关[5]。HIF-1α可通过上调VEGF表达，促进肿瘤血管的生成，参与肿瘤细胞浸润和转移过程。杨莹等[6]观察狼毒大戟根部提取物12-去氧佛波醇-13-棕榈酸酯（DP）对乳腺癌MCF-7细胞VEGF表达的影响，发现DP可能是通过Von Hippel-Lindau蛋白（VHL）/HIF-1α信号通路下调MCF-7细胞的VEGF表达。杨海燕等[7]通过比较将行术前化疗的乳腺癌患者服用桃红四物汤（桃仁、红花、熟地黄、当归、白芍、川芎）治疗前后差异，表明桃红四物汤能抑制乳腺癌患者肿瘤血管生成，其作用机制可能与抑制VEGF-A及微血管密度（MVD）表达有关。戚玮琳等[8]研究发现，红景天可通过下调VEGF和上调达菲抗原趋化因子受体（DARC）的表达，以抑制裸鼠乳腺癌移植瘤内VEGF表达，继而抑制肿瘤血管新生。胡文雷等[9]通过研究自拟疏肝养血汤（柴胡、川芎、当归、赤芍、丹参、熟地黄、黄芪、薏苡仁、陈皮、黄芩、蜂房）对乳腺癌患者肿瘤组织VEGF及其受体的影响，发现其可减少乳腺癌患者的淋巴管密度（LVD）和MVD水平，降低VEGF-A及其受体flk-l、VEGF-C及其受体flt-4的阳性率，分析其中部分原因可能是由方中川芎所致。川芎具有活血功效，可使气血运行通畅，改善肿瘤组织血液流变学，消除微循环障碍，使化疗药物更易进入肿瘤细胞，进而提高乳腺癌的治疗效果。张京等[10]探讨灵芝孢子油及灵芝提取物孢子油θ嗽锤叨裥匀橄侔┫赴MDA-MB-231血管生成调节因子的作用，发现高浓度灵芝孢子油和灵芝提取物孢子油均能在转录水平明显降低表皮生长因子受体（EGFR）蛋白和VEGF-A表达，增强血小板反应素-1（TSP-1）表达。表明这2种中药提取成分可通过抑制肿瘤血管生成因子表达和促进血管生成抑制因子表达而实现对肿瘤血管生成的抑制。另外，去甲斑蝥素、三黄抗氧化方、川芎嗪和莪术油也可通过作用于VEGFR-A达到发挥药效的目的，见表1。

1.1.1.2 血管内皮生长因子-C 相关乳腺癌组织中存在淋巴管新生，VEGF-C/VEGFR-3可诱导淋巴管生成并增加淋巴转移。楚爱景等[11]研究表明，桃红四物汤能抑制乳腺癌患者肿瘤淋巴管生成，抑制VEGF-C及LVD表达。何静等[12]探讨了姜黄素对乳腺癌MCF-7细胞增殖、侵袭性及VEGF-C表达的影响，表明姜黄素在下调MCF-7细胞VEGF-C表达同时，侵袭性也被抑制，并呈剂量依赖性。说明姜黄素降低MCF-7细胞的侵袭性，可能是通过抑制VEGF-C而实现。此外，姜黄素还可通过抑制基质金属蛋白酶（MMP）-2、MMP-9、VEGF等以降低[瘤侵袭和转移。金培勇等[13]发现疏肝健脾方联合环磷酰胺化疗可降低乳腺癌组织中VEGF-C表达，抑制乳腺癌的淋巴转移，其疗效明显高于单纯环磷酰胺化疗。提示在乳腺癌治疗方面，中药可与化疗药物联合使用发挥协同作用，通过干预乳腺癌组织VEGF-C的表达，阻断淋巴管的生成，进而抑制乳腺癌的淋巴转移。此外，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）受低氧刺激，能上调HIF，而TAMs还可分泌VEGF。

在乳腺癌中，HIF-2α诱导血管生成的作用机制可能是因肿瘤缺氧状态促进了TAMs浸润，导致HIF-2α过度表达，同时增强其下游靶基因VEGF表达，从而导致一系列信号转导通路被激活，最终导致新生血管生成。HIF-2α、TAMs、VEGF-C三者与乳腺癌缺氧与其常见的淋巴道转移相关，联合三者的检测可对乳腺癌的临床诊治提供一定的帮助。然而，迄今为止对抗缺氧中药在肿瘤方面的专门研究报道罕见。国内早在20世纪80年代已有抗缺氧中药在疾病防治方面的应用，如人参、红景天、黄芪、当归、丹参等中药[14-15]。经查阅文献发现，早期研究的抗缺氧中药在现代抗肿瘤新生血管的临床中药方剂中常被使用，并有较好的治疗效果[16-17]。可见，中药对抗肿瘤新生血管有一定的作用。

1.1.1.3 血管内皮生长因子-D 除VEGF-C外，VEGF-D也可通过与其他因子相互作用诱导乳腺癌淋巴管生成。赵云霞等[18]发现乳腺癌组织中VEGF-D高表达，可上调VEGFR-3表达，并使VEGFR-3活化，通过活化的VEGFR-3介导的信号转导通路而促使新的淋巴管生成，导致乳腺癌的浸润和转移。赵迎春等[19]发现VEGF-C和VEGF-D在乳腺癌中的表达率明显升高，且二者表达水平与乳腺癌淋巴结转移能力和预后密切相关。研究表明，复方中药乳康饮可通过干预VEGF-C及VEGFR-3表达，影响淋巴管生成，抑制乳腺癌淋巴转移，其机制可能是乳康饮通过抑制乳腺癌组织VEGF-C/D mRNA、VEGFR-3 mRNA表达，阻断VEGF-C、VEGF-D/VEGFR-3信号通路传导，进而减少乳腺癌的淋巴管生成，最终控制淋巴转移[20-21]。因此，VEGF-C、VEGF-D/VEGFR-3是乳腺癌淋巴管生成的重要诱导因子，与肿瘤侵袭和转移密切相关，但VEGF-C、VEGF-D二者之间相互作用及在淋巴结转移中具体作用机制尚未明确，以VEGF-D为作用靶点的中药还有待探究。

1.1.2 以血管内皮生长因子信号通路涉及的相关因子为靶点 磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）和丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶（Akt）均为VEGF信号通路中信号转导分子，二者可介导多条信号通路，是多条信号通路的关键交叉因子。VEGF-C/D与VEGFR结合激活PI3K，使PI3K生成3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇（PIP3）。在细胞膜，PIP3可与Akt结合，并在磷脂酰肌醇依赖性蛋白激酶-1（PDK1）和雷帕霉素靶蛋白-2（mTOR2）作用下激活Akt，活化的Akt转移到细胞质或细胞核，作用于下游分子，从而调节细胞增殖、代谢、生存和凋亡。PI3K/Akt/mTOR信号通路为细胞信号传导的经典通路，蛇床子素可通过对PI3K/Akt/mTOR信号通路的阻抑而有效抑制乳腺癌细胞的增殖，并诱导其发生凋亡，在乳腺癌靶向治疗中具有重要作用[22]。乳移平全方由山慈菇、蜂房、莪术、薏苡仁、八月札5味药组成，临床报道有较好疗效。刘玲琳等[23]研究发现乳移平配伍桔梗表现出较好的临床疗效。中医分析认为桔梗主要发挥以下2个作用：①引药上行，载药直达病所，发挥引经药的作用；②直接抗癌化痰、散结解毒，与乳移平配伍相须为用，可提高全方散结解毒的功效，从而直接抑制乳腺癌肺高转移细胞的增殖能力和趋化活性。而从分子水平解释，乳移平配伍桔梗的分子机制可能是通过下调CXCL12/CXCR4（趋化因子基质细胞衍生因子-1/CXC趋化因子受体4）生物学轴及其介导的PI3K信号转导通路进行抑制细胞株的增殖能力和趋化活性[24]。吴金娜等[25]研究了桔梗配伍不同中药（莪术、麦冬、蛇床子）对乳腺癌肺转移的影响，发现桔梗配伍效果最明显，可显著降低乳腺癌原位瘤及肺转移灶中转化生长因子（TGF）-β1和Smd7蛋白表达。

总之，中药在发挥治疗作用的过程中可涉及多条信号转导通路，并通过多条信号通路相互作用达到对疾病综合治疗的目的。中药的合理配伍可实现肿瘤治疗效益最大化，使中药对肿瘤的防治达到预期值。

1.2 干预血管生成素/受体-2信号通路

Ang是唯一含有受体激动剂和受体抑制剂的血管生长因子家族。Ang家族包括Ang-1、Ang-2、Ang-3和Ang-4，均作用于受体Tie2，参与肿瘤新生血管的形成，影响肿瘤的生长、侵袭和转移。目前，Ang-1、Ang-2/Tie2在乳腺癌方面的研究报道相对较多，Ang-3/Tie2次之，而Ang-4/Tie2则未见报道。

Ang-1高表达对乳腺癌新生血管的形成有抑制作用，乳腺癌的肿瘤边缘血管出现被间充质细胞和周细胞包围、血管扩张及出芽受限等现象。Ang-1、Ang-2和受体Tie-2在乳腺癌新生血管及腋窝淋巴结转移过程中发挥了不同作用，Ang-1低表达和Ang-2、Tie-2高表达可促进乳腺癌新生血管的形成与肿瘤发生发展。另外，Ang-2、Tie-2表达与MVD均呈正相关，且Ang-2、Tie-2阳性表达率的关系为：乳腺癌组织>乳腺纤维腺瘤和癌旁正常组织，Ⅲ期乳腺癌>Ⅰ～Ⅱ期乳腺癌，有腋窝淋巴结转移组>无淋巴结转移组。因此，Ang-2和Tie-2在乳腺癌血管生成和转移中可能起重要作用。而Ang-3过表达可通过抑制肿瘤血管新生，促进肿瘤细胞凋亡，进而抑制乳腺癌细胞TA3和肺癌细胞的转移。此外，Ang-3还可抑制血管内皮细胞增殖和存活，并可通过阻断Ang-1和VEGF诱导激活的细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）和Akt信号通路，抑制肿瘤的血管生成和转移。总之，Ang-1高表达对乳腺癌血管新生有抑制作用，Ang-1低表达对乳腺癌血管新生有促进作用，Ang-2/Tie-2高表达对乳腺癌血管新生有抑制作用，Ang-3过表达可抑制肿瘤血管生成。

孙喜波等[26]将BALB/c裸鼠乳腺原位种植人乳腺癌细胞株MDA-MB-435S，建立乳腺癌移植瘤自发性转移模型，同时给予复方中药乳康饮（青皮、柴胡、莪术、薏苡仁、茯苓、黄芪），探究乳康饮对乳腺癌组织及淋巴结转移的抑制作用，并通过免疫组化、PCR技术检测各组裸鼠移植瘤组织Ang-2蛋白表达，分析各组差异。结果表明，乳康饮可能通过干预Ang-2蛋白和基因表达，干扰Ang-2/Tie2信号通路，抑制肿瘤组织的淋巴管生成，从而达到抑制乳腺癌淋巴转移的目的。

nm-23可对乳腺癌淋巴结转移起抑制作用，其高表达能抑制肿瘤转移。金培勇等[27]发现疏肝健脾方能通过降低乳腺癌组织Ang-2蛋白表达，提高nm-23蛋白表达，影响乳腺组织的淋巴管生成，抑制乳腺癌的淋巴转移。

VEGF信号通路和Ang/Tie2信号通路在乳腺癌肿瘤新生血管形成过程中具有重要作用，可通过二者交叉信号分子进行相互作用，进而激活其他的相互信号转导通路发挥协同作用。中药可进行多靶点调控，通过作用于多条信号通路对机体进行调控，从而达到对疾病治愈的目的。

2 中药干预血管生成拟态

VM不同于Folkman的经典肿瘤血管生成方式，是肿瘤获得血供的另外一种独立途径。VM是一种不依赖于血管内皮细胞的全新肿瘤血管模式，其特点是由肿瘤细胞通过自身变形和基质重塑生成血管样通道，血管通道内壁无内皮细胞参与，管道外基底膜过碘酸雪夫染色（PAS染色）呈阳性，因此使肿瘤细胞更易脱落进入血液循环，导致肿瘤细胞的远处转移。VM主要存在于高侵袭性和双向分化的恶性肿瘤中，罕见于低侵袭性及良性肿瘤中，且具有VM恶性肿瘤中心很少发生坏死现象。VM分为管道型VM和图案样基质型VM两种类型，管道型VM在形态上容易与内皮细胞衬覆的血管相混淆，但管道型VM缺乏特异性的肿瘤血管内皮标记物，如CD31、CD34及KDR等；图案样基质型VM形态与内皮血管差异很大，不易被混淆，由富含基质蛋白（如层粘连蛋白、纤维蛋白及Ⅳ、Ⅵ型胶原）的细胞外基质鞘构成，是一个中空、能够运输液体的网络状结构，其与内皮细胞衬覆的血管相连，形成一个传输液体的网络。

肿瘤生长迅速，现有血管难以满足肿瘤对氧气和营养的需求，缺氧诱导VEGF的表达增加，进而刺激肿瘤血管新生。虽然肿瘤细胞和内皮细胞（EC）均可表达VEGF，但EC自分泌的VEGF对血管生成无影响，其主要用于维持EC自身的稳定；相反，肿瘤组织产生的VEGF在肿瘤血管生成过程中起关键作用。

研究表明，HIF-2α促进肿瘤细胞的侵袭和转移可能与MMP-2表达上调有关[28]。宋海林等[29]通过Western blotting法检测VM相关蛋白血管内皮钙黏蛋白（VE-cadherin）和MMP-2等表达，探讨三氧化二砷对肝癌HepG2细胞VM形成的影响，发现三氧化二砷可抑制HepG2细胞形成VM。其机制可能是通过抑制VM通路相关蛋白VE-cadherin和MMP-2表达而实现。傅士龙等[30]发现毛茛总苷可通过抑制VM相关基因VE-cadherin抑制VM形成。谢群等[31]探讨蛇毒半胱氨酸蛋白酶抑制剂（sv-cystatin）重组蛋白对小鼠黑色素瘤VM形成的影响及相关机制，发现sv-cystatin重组蛋白能通过下调MMP-2、MMP-9表达而抑制VM形成。由此推测，HIF-2α可能通过调节VE-cadherin转录，继而通过一系列的通路调节与MMP-2有关的信号转导通路，最K导致VM形成。高丽等[32]研究表明，丹参酮ⅡA对乳腺癌细胞株MDA-MB-231 VM形成的抑制作用，可能是通过抑制VEGF信号通路而实现。此外，葡萄籽原花青素、人参皂苷Rg3、天花粉蛋白等中药均是通过作用于VM发挥作用，见表1。

VM与肿瘤新生血管有一定的相关性，其作用靶点与信号转导通路有交叉之处。如三氧化二砷可抑制VM形成，并可通过抑制肿瘤新生血管生成和细胞增殖、诱导肿瘤细胞分化和凋亡、下调端粒酶活性等，以抑制肿瘤细胞的生长[33-34]。

3 展望

综上，中药可通过抑制VM和肿瘤新生血管2条途径来发挥对肿瘤发生、发展和转移的抑制作用，进而提高抗肿瘤的疗效。目前，尽管对抗肿瘤药物作用靶点的研究已定位于肿瘤新生血管，但临床效果并不理想，通常在治疗后期产生耐药性。随着肿瘤血管生成双途径理论的完善，提示乳腺癌的转移可能不只是通过新生血管单一途径完成，也可通过VM实现远处转移，所以，仅阻止血管内皮来源的新生血管进行乳腺癌的治疗，常达不到理想效果。如果同时阻断VM途径，干预乳腺癌血管生成双途径，则可能取得更好的治疗作用。

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（收稿日期：2015-09-07）

（修回日期：2015-11-23；编辑：向宇雁）