中药蟾酥的研究进展

摘 要 蟾酥是我国重要的传统药材，临床应用广泛且疗效显著，尤其在麻醉止痛、强心、抗肿瘤方面疗效极佳。近年来，随着我国对中西医结合临床和基础研究的重视和加强，应用现代先进科学技术对蟾酥及其活性成分、制剂类型、药理作用、临床应用和不良反应等进行了广泛研究，取得了较大进展，本文对此作一概述。

关键词 蟾酥 蟾毒灵 活性成分 药理作用 临床应用

中图分类号：R979.1/R273 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2015）10-0003-04

The research progress of traditional Chinese medicine of Venenum Bufonis

YIN Peihao

（Putuo Hospital， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200062， China）

ABSTRACT The Venenum Bufonis， an important Chinese traditional natural medicine， has been widely used in clinical treatment with significant effects， especially in the aspects ofanalgesic， cardiac and antitumor therapy. In recent years， the Chinese investigators have attached great importance to the clinical and basic research of integrated traditional Chinese and Western medicine. The great progress has been achieved in the reserch of Venenum Bufonis using modern advanced science and technology with respects to its active ingredient， preparation， pharmacological action， clinical application and adverse reaction. This paper reviewes the progress of the Venenum Bufonis.

KEY WORDS Venenum Bufonis； bufalin； active constituent； pharmacological； clinical application

蟾酥（Venenum Bufonis）由蟾蜍科（Bufonidae）动物中华大蟾蜍（Bufo Bufo Gargarizans Cantor）或黑眶蟾蜍（Bufo Melanostictus Schneider）耳后腺和背部皮肤腺分泌的白色浆液加工而成[1]，是我国传统的名贵药材之一。唐代甄权的《药性论》对蟾酥的描述为：其味辛、性温、有毒，具有开窍、解毒、消肿、止痛、消疳等功效，常用于疔疮、痈疽、发背、瘰疬、咽喉肿痛、各种牙痛、小儿疳积等疾病。自20世纪60年代以来，通过引入现代医学技术改变剂型、联合用药等，使蟾酥突破传统用法，在临床上被广泛用于治疗多种恶性肿瘤、慢性乙型肝炎、急慢性呼吸道感染、心脏病、恶性血液病、顽固性皮肤病等，甚至用于局部麻醉[1-3]。近十余年来，对于蟾酥有效成分（如蟾毒灵、蟾毒它灵等）的研究不断深入，充分显示了单体成分抗肿瘤及防治心血管疾病的药理活性，为进一步开发、应用蟾酥提供了理论依据和技术支持。

蟾酥的药理作用

近年来，应用现代药物化学技术对蟾酥活性成分的提纯和分析研究开展较为深入，已获得的蟾酥活性成分主要包括：蟾蜍内酯类、蟾毒色胺类、甾醇及其他类化合物[2]。①蟾蜍内酯类：此类化合物为强心甾体类化合物，如华蟾毒精、脂蟾毒配基和蟾毒灵、蟾毒它灵等，所含蟾蜍内酯量最高，约占其干重的10%，也是目前研究最多的蟾酥单体活性成分[3-4]，其作用机制及剂型的研究为这些活性成分的临床应用提供了更多的证据和参数。②蟾毒色胺类：此类化合物含有吲哚环，是具有一定生物活性的水溶性吲哚生物碱，包括5-羟色胺、N-甲基-5-羟色胺、蟾毒色胺等。③甾醇类：包含胆甾醇、7α-羟基胆甾醇、β-谷甾醇、7β-羟基胆甾醇、菜油甾醇及麦角甾醇等。④其他类：包含氨基酸、有机酸、肾上腺素、吗啡、多肽及多糖等。

蟾酥的临床应用

蟾酥药理活性强，具有极强的镇痛、强心、抗感染、抗肿瘤等作用[5-6]，在临床应用广泛，可用于治疗各种疼痛、心脏疾病、感染性疾病、恶性肿瘤等。

镇痛作用

牙痛镇痛

蟾酥封药1 h即可造成牙髓神经超微结构改变，其神经毒性作用的早期表现是牙髓神经快速麻醉[7]。蟾酥80%的乙醇提取物具有表面麻醉作用，主要通过选择性作用于感觉神经末梢而产生局部麻醉作用。

癌性疼痛镇痛

临床应用蟾酥治疗癌性疼痛疗效较显著[8]，如复方制剂蟾酥膏对肺、肝、胃等多种癌性疼痛患者的止痛作用强于WHO三阶梯药物。

人工流产镇痛

蟾酥对于人工流产镇痛具有以下特点：①较强的镇痛效果；②降低宫颈口紧张度，便于扩宫及吸刮头的顺利出入；③降低刺激敏感度；④加快子宫平滑肌的收缩频率，子宫复原快，减少术中出血；⑤具有抗炎作用，也可预防术后感染[9]。

强心作用

《本草纲目》中记载“蟾酥治腰肾冷”并助阳气。蟾酥具有洋地黄样的强心作用，其优点是无积累、作用快，利尿作用比洋地黄显著，对心肌具有双重正性变力效应。

抗心肌缺血作用

蟾酥可使血清产生地高辛样免疫反应，从而发挥抗心肌缺血的作用。此外，蟾酥可延长纤维蛋白原的凝集时间，其作用与尿激酶的抗凝作用类似，可活化纤维蛋白溶酶，从而使冠状动脉灌流量增加、改善微循环、增加心肌血流量和心肌氧供，对缺血性心脏病有一定疗效，如冠状动脉血管狭窄（血栓形成）引起的心肌梗死等。

升压作用

蟾酥间接作用于血管和直接作用于心肌均具升压作用，与肾上腺素相似，这一作用可被α-受体阻断剂阻断。

对中枢神经系统的兴奋作用

蟾酥的活性成分脂蟾毒配基、蟾毒灵及华蟾毒精等都具有显著的呼吸兴奋和升压等中枢兴奋作用。脂蟾毒配基在临床上已作为呼吸兴奋剂使用，能直接兴奋患者呼吸中枢和血管运动中枢，还有强心和升压作用，其作用迅速且持久，临床上常用于治疗中毒、溺水、昏迷引起的休克、呼吸衰竭、呼吸困难及气逆等。

抗感染、抗炎作用方面

蟾酥注射液能阻止金黄色葡球菌、甲型溶血型链球菌感染的扩散，使周围红肿消退。用滤纸片抑菌法显示，蟾蜍总甙对变形杆菌、四联球菌、铜绿假单胞菌、卡他球菌等均有抑制作用，且蟾酥水溶性成分对人肺结核、淋巴结核、副睾结核等病的疗效较好。蟾酥制剂可通过抑制毛细血管通透性而减少炎性渗出；能激活游走巨噬细胞，提高其吞噬能力，直接杀死细菌或抑制细菌生长。

抗肿瘤作用

蟾酥对多种肿瘤均有显著疗效，现代药理研究表明蟾酥中的多种活性成分具有高效、多靶点的抗肿瘤作用[10-11]。①抑制肿瘤细胞生长：从蟾酥中分离出的抗癌有效单体，如蟾毒灵、华蟾毒精和脂蟾毒配基等对肿瘤细胞具有抑制作用或直接杀伤作用。②诱导肿瘤细胞凋亡：蟾酥及其有效成分作用于细胞后，可转化为细胞凋亡信号，并可通过细胞内和细胞外信号转导途径，导致细胞凋亡。③诱导恶性肿瘤细胞分化：蟾酥及其有效成分主要通过降低拓扑异构酶Ⅱ、蛋白激酶A和蛋白激酶C活性，抑制酪蛋白激酶-2活力等诱导肿瘤细胞分化；也可通过抑制细胞膜上Na+-K+-ATP酶诱导肿瘤细胞分化；可通过增加抑癌基因的表达抑制细胞增殖，促进细胞分化。④抑制肿瘤细胞迁移、新血管增生和内皮细胞增殖等。

其他作用

①对免疫系统的影响：蟾酥能不同程度的防止化疗和放疗引起的白细胞数量下降；华蟾毒精对非特异性免疫和特异性细胞免疫反应有促进作用，可使免疫效应淋巴细胞活化并增加，从而发挥免疫增强作用。②抗休克作用：蟾酥和山莨菪碱都有一定程度的抗休克作用，两者合用能较好地抑制弥散性血管内凝血、改善血液流变性、减少纤维连接素消耗和红细胞膜功能。蟾酥能明显影响内毒素休克犬的血浆纤维素与总补体含量；蟾酥提取物还可减少内毒素休克犬补体的消耗，这也有利于抗休克治疗。③对平滑肌的作用：蟾酥能兴奋肠道平滑肌，使其收缩振幅增大，频率加快；蟾酥水提液对支气管平滑肌具有收缩作用；蟾酥特尼定可引起离体大鼠及豚鼠子宫收缩。④防辐射作用：蟾毒水溶性吲哚碱基能保护豚鼠在局部照射下引起的脱毛。⑤镇咳祛痰作用：蟾酥水提液对二氧化硫所致小白鼠的咳嗽具有镇咳作用；蟾蜍色胺对5-羟色胺喷雾引起的气管痉挛有明显的保护作用。⑥对血小板聚集功能的影响：蟾酥能抑制血小板聚集程度与速度；能减轻弥漫性血管内凝血。⑦对胆固醇脂的合成作用：蟾酥的主要成分蟾毒灵可有效抑制巨噬细胞中胆固醇脂的合成及脂滴聚集，在这一过程中，蟾毒灵促进有益胆固醇在溶酶体内聚集，抑制游离胆固醇的进一步代谢。

蟾酥制剂

蟾酥的单味制剂研究主要包括华蟾素注射液、蟾酥注射液、华蟾素片和华蟾素胶囊等，临床证实均具有抗肿瘤、抗病毒、强效止痛等作用，主要用于治疗中晚期肿瘤、慢性乙型肝炎、癌性疼痛等；复方制剂主要包括麝香保心丸、六神丸等成药，以及外用膏药和自拟汤剂等。蟾酥药理作用很强，但同时毒性也很大，鉴于此，诸多研究者进行了蟾酥新剂型或使用方法的相关研究，尤其是近年蟾酥巴布膏剂、蟾酥内酯凝胶剂、蟾酥脂质微球注射液、蟾酥自微乳胶囊、蟾酥β环糊精包合物、华蟾毒精气雾剂、蟾毒灵纳米粒等[12-15]的开发应用，在降低蟾酥毒性、减少舌麻和苦涩等刺激性以及增加药物稳定性和溶出速率等方面都已取得较大进展。

蟾酥制剂及含蟾酥复方在临床上主要用于多种恶性肿瘤、慢性乙型肝炎、急慢性呼吸道感染、心脏病、恶性血液病、顽固性呃逆、肉芽肿性唇炎和顽固性皮肤病，还可用于局部麻醉、表面麻醉等[16]。同时，蟾蜍的鲜品或制成品对哮喘病、小儿疳证、硬皮病等疑难杂症亦有较好的治疗效果。

蟾酥作为一种细胞毒性药物，在中医临床的“以毒攻毒法”中经常被用于治疗肿瘤，如明代陈实功的“蟾酥丸”方剂为当今临床医家常用之方；含蟾酥的中成药如六神丸、梅花点舌丸等亦可治疗肿瘤；蟾酥注射液、华蟾素注射液是临床应用较广的抗肿瘤中药制剂，具有抗肿瘤、增强机体免疫力等作用，作为肿瘤治疗的辅助用药用于原发性肝癌、肺癌、食管癌和胃癌等的治疗。目前最常用的蟾酥单味制剂或含蟾酥的中成药有：①华蟾素，又名中华蟾毒素，为蟾蜍科动物中华大蟾蜍或黑眶蟾蜍等的干蟾皮提取物。干蟾皮味苦性凉，有毒，具有清热、解毒、利水、消肿、化瘀、溃坚、止痛等作用，可用于邪毒内结所致的中、晚期肿瘤、慢性乙型肝炎，对胃癌、肠癌、食管癌、胰腺癌和急性白血病均有非常好的疗效，现已广泛应用于临床[17]。②六神丸由牛黄、雄黄、珍珠粉、麝香、冰片、蟾酥6味药组成，乃姑苏雷氏秘方，已有百年历史。现代医学证明，六神丸具有强心、抗炎、抗病毒、增强免疫、抗癌等作用，主治热毒蕴结所引起的烂喉丹痧，咽喉肿痛，喉风喉痈，单双乳蛾，小儿热疖，痈疡疔疮，乳痈发背，无名肿毒[18]等。③麝香保心丸由经优化筛选的苏合香丸、人参苏和丸、苏冰滴丸、冠心苏合丸的处方研制开发而成，包括君药（麝香）、臣药（人参提取物、苏合香）、佐药（牛黄、蟾酥、肉桂）、使药（冰片），具有苏香温通、益气通心之功效。麝香保心丸可以保护整体血管，稳定斑块，促进血管新生，对冠心病、心绞痛患者具有较好的治疗作用[19]，能促进神经系统功能的恢复，对脑梗死急性发作期患者也有益。

蟾酥的不良反应

蟾酥虽然疗效确切，但其毒性和不良反应也必须重视，常见的不良反应有：①蟾酥为一种动物蛋白，具有较强的致敏性，对过敏性体质者能导致免疫反应、诱发血小板破坏和过敏性皮炎等变态反应；②蟾酥由多种复杂的有机物组成，主要含强心苷、蟾蜍二烯内酯类化合物、儿茶酚胺类等物质，对心血管系统有直接毒性，表现为胸部不适、烦躁不安、心律不齐并伴有抽搐等症状；③蟾蜍二烯内酯类化合物对胃肠道有强烈刺激作用，容易出现严重呕吐、腹泻、脱水、酸中毒等。临床曾有使用蟾酥导致严重不良反应甚至致死的个案报道[6]，因此在使用蟾酥制剂的过程中，要加强不良反应检测，尤其小儿用药时更应注意观察[20]。

虽然，蟾酥制剂存在成分复杂、难以分离提取、难以获得药代动力学参数等问题，但作为天然中药，其优良特性亦较多，如抗肿瘤与免疫调节的双重作用等，决定了蟾酥制剂开发大有作为。蟾酥制剂在稳定药效、提高生物利用度、提高患者依从性方面已有长足的进展，其单体的抗肿瘤基础研究在肿瘤的靶向性治疗、降低不良反应、延长疗效等方面表现出极大的潜力[21-22]。

笔者带领的团队致力于蟾酥有效单体―蟾毒灵的抗肿瘤基础研究，发现蟾毒灵可以通过调控结肠癌miRNA-497水平抑制肿瘤细胞增殖、侵袭和转移[11]，揭示了其对miRNA表达谱变化相关靶基因靶向治疗的潜在疗效。为进一步提高蟾毒灵的抗肿瘤疗效和减少不良反应，笔者团队采用高分子有机材料作为载体，进行纳米粒表面修饰，构建纳米递送系统，将蟾毒灵制备成多级靶向纳米制剂[3，15]，结果显示蟾毒灵纳米粒具有高效的靶向性、良好的缓释性和对肿瘤动物模型较强的抗肿瘤作用，提示蟾毒灵具有较好的临床开发和应用前景。

蟾酥的化学成分复杂、药理作用多样，如何从多层次、多学科对其作用机制进行系统的研究，进一步拓展蟾酥在临床中的应用，尚有待中医药科研工作者的不断努力。我们相信，蟾酥作为中国传统的天然药物，其开发利用将会具有更广阔的前景。

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（收稿日期：2015-04-12）